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众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。 其中，铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。本篇我们将汇总近年来关于铁死亡的最新进展，以供大家参考：
【1】Science重磅发现：除了铁死亡，还有铜死亡！
2022-03-19报道，哈佛-MIT博德研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins 的研究论文。 该研究在人类细胞中证实，铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式，当阻断已知的细胞死亡方式时，铜离子仍然可以诱导细胞死亡，研究团队将这种细胞死亡方式命名为——Cuprotosis（铜死亡）。
研究团队进一步揭示了铜死亡的机制，这种铜依赖性细胞死亡是通过铜离子与线粒体呼吸中的三羧酸循环（TCA）中的脂酰化成分直接结合而发生的，导致脂酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白下调，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。 更重要的是，该研究还进一步确定了哪些细胞更容易受到铜死亡的影响，这些发现有助于人们研究铜失调疾病（例如威尔逊病，一种先天性酮代谢障碍遗传病），还能为癌症开发新的治疗方法。
【2】Molecular Cancer Therapeutics：新型铁死亡诱导剂，诱导胰腺癌细胞铁死亡，抑制癌症转移
2022-03-15报道，罗斯威尔帕克癌症研究所王新江、西安交大二附院李俊辉等人在 Molecular Cancer Therapeutics 期刊发表了题为：Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 的研究论文。 该研究发现，小分子MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中诱导铁死亡，从而抑制肿瘤生长并防止其转移。这表明MMRi62是一种铁死亡诱导剂，为开发治疗胰腺癌的新候选药物铺平了道路。
【3】重磅综述！铁死亡在帕金森病中的作用
2022-03-26报道，近日，中国医科大学的研究者们在Trends in Molecular Medicine杂志上发表了题为“Ferroptosis in Parkinson’s disease:glia–neuron crosstalk”的综述性文章，本综述研究了不同类型的胶质细胞在调节神经元铁性死亡中的可能作用。最后，研究者回顾了目前针对铁稳态的帕金森病临床试验。尽管临床试验已经在评估帕金森病的铁死亡调节，但关于金属离子在帕金森氏病发病机制中的代谢和调节仍不清楚。
【4】Science Advances：纳米催化非铁基类铁死亡治疗研究获进展
2021-12-02报道，近日，中国科学院院士、中科院上海硅酸盐研究所研究员施剑林带领的科研团队，提出了一种非铁基类铁死亡策略，所构建的非铁基二维纳米生物材料通过增加ROS、消耗GSH（谷胱甘肽）和调控GPX4活性来触发类铁死亡的细胞死亡过程。该工作为铁依赖铁死亡策略提供了一种有效的替代，将铁死亡概念的适用性推广至非铁基金属诱导的类铁死亡过程。相关研究成果以A nonferrous ferroptosis-like strategy for antioxidant inhibition–synergized nanocatalytic tumor therapeutics为题，发表在Science Advances上，并申请国家发明专利一项。
【5】癌症治疗中的铁死亡:逆转耐药的新途径
2022-02-24报道，近日，江苏省医院和南京医科大学第一附属医院的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Ferroptosis in cancer therapy: a novel approach to reversing drug resistance”的综述性文章，在此，研究者对铁死亡的机制以及调节铁死亡在逆转肿瘤对化疗、靶向治疗和免疫治疗等常用治疗方法的耐药性方面的治疗作用进行了详细的描述。研究者讨论了调节铁死亡作为逆转肿瘤耐药的治疗策略的前景和挑战。
【6】新见解！铁死亡在肝病中的多方面作用
2022-02-17报道，近日，浙江大学医学院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“The multifaceted role of ferroptosis in liver disease”的综述性文章。在此，研究者们综述了肝脏在处理营养物质中的生理作用，以及目前对铁代谢，铁死亡的特点，以及调节铁死亡机制的理解。此外，研究者们还总结了铁死亡在肝病发病机制中的作用，包括肝损伤、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。最后，研究者还讨论了靶向铁死亡治疗肝病的潜力。
【7】Nature子刊: 免疫细胞寿命与铁死亡的研究
2022-02-09报道，南方医科大学研究者在Nature Immunology杂志上发表了题为“The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+ T cells by preventing ferroptosis”的文章。本研究使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)急性感染的小鼠模型，证明了mTORC2信号通路通过防止铁死亡诱导的细胞死亡，在病毒特异性记忆CD4+ T细胞的长期维持中发挥了关键作用。
【8】Theranostics ：铁死亡压力可促进巨噬细胞对抗胞内菌
2022-03-02报道，近日，中国科学院生物物理研究所高利增研究员课题组在 Theranostics 期刊上发表了题为：Ferroptotic stress promotes macrophages against intracellular bacteria 的研究论文。 该研究发现，铁死亡压力可促进巨噬细胞对抗胞内菌，铁死亡有可能是宿主应对细菌感染的一种快速防御机制。
【9】铁死亡立功了！患上致命脑肿瘤后，他们竟自行痊愈了
2022-05-09报道，近日，德国海德堡大学、德国癌症研究中心的研究团队在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis 的研究论文。 该研究表明，MYCN 扩增的神经母细胞瘤对半胱氨酸高度依赖，且对铁死亡敏感，阻断半胱氨酸能够促进癌细胞的铁死亡，显著抑制肿瘤生长。 该研究也解释了为什么一部分神经母细胞瘤婴幼儿患者在未经治疗的会自发痊愈——癌细胞快速分裂时耗尽半胱氨酸后触发铁死亡，从而清除了癌细胞。
【10】Cell Death & Differentiation: HUWE1可以同时拮抗异常铁蓄积和铁死亡减轻急性肝损伤
2022-03-26报道，近日，上海交通大学研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Ubiquitin ligase E3 HUWE1/MULE targets transferrin receptor for degradation and suppresses ferroptosis in acute liver injury”的文章。该研究证明了HUWE1是一种潜在的保护因子，可以同时拮抗异常铁蓄积和铁死亡，从而减轻急性肝损伤。这些发现可能为高表达HUWE1等位基因的患者提供临床意义。
【11】重磅研究！铁死亡靶向治疗或可缓解多器官功能障碍综合征
2022-03-20报道，在一项研究中，研究者表明多器官功能障碍的严重程度和死亡的可能性确实与血浆催化铁和脂质过氧化有关。转基因方法强调了铁死亡在铁诱导的多器官功能障碍中的作用。用我们的高可溶性铁抑素类似物阻断脂质过氧化可以在实验非脓毒性多器官功能障碍中保护小鼠免受损伤和死亡，但在脓毒性诱导的多器官功能障碍中却不能。
原文：doi: 10.1038/s41467-022-28718-6.
【12】新洞察！PRMT4促进铁死亡加重阿霉素诱导的心肌病
2022-05-05报道，近日，中山大学第一附属医院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“PRMT4 promotes ferroptosis to aggravate doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibition of the Nrf2/GPX4 pathway”的文章，该研究显示，PRMT4抑制Nrf2/Gpx4信号通路以加速DIC的铁死亡，提示靶向PRMT4可能是一种潜在的预防DIC发展的策略。
【13】Molecular Cancer: CRISPR筛查发现PSTK对化疗所致肝癌铁死亡的保护作用
2022-01-19报道，肝细胞癌(HCC)是最常见的癌症之一，与不良的患者预后有关。到目前为止，治疗耐药性的出现阻碍了用于治疗肝癌患者的靶向治疗的有效性。在这项研究中，作者进行了一系列CRISPR/CAS9筛查，以确定能够改善HCC患者临床反应的与合成致死性相关的基因。
基于CRISPR的功能丧失基因筛查被用来针对肝癌细胞中的18,053个蛋白编码基因，以确定这些细胞中与化疗相关的合成致死基因。通过体外和体内分析，分析其协同作用，并通过RNA-SEQ和代谢组学分析探讨相关机制。通过高通量虚拟筛选筛选识别出的遗传靶点的潜在抑制剂。
原文：doi.org/10.1186/s12943-021-01466-9
【14】新洞察！靶向p53介导的铁死亡或可治疗人类癌症和其他疾病
2022-02-18报道，近日，哥伦比亚大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“p53 in ferroptosis regulation: the new weapon for the old guardian” 的综述性文章，本文综述了铁死亡在p53介导的肿瘤抑制中的作用，重点关注了肿瘤抑制过程中哪些细胞因子对p53依赖的铁死亡起关键作用，以及p53如何调节典型(gpx4依赖)和非典型(gpx4不依赖)铁死亡通路。
原文：oi: 10.1038/s41418-022-00943-y.
【15】Cancer Cell：揭示花生四烯酸和γ干扰素协同诱导肿瘤细胞铁死亡机制
2022-03-08报道，在一项新的研究中，来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现一种细胞因子和一种脂肪酸可以协同发挥作用，触发一种以前由合成分子研究确定的细胞死亡。他们开展细胞培养物体外实验和小鼠体内实验，了解到一种称为γ干扰素的T细胞细胞因子的释放与一种称为花生四烯酸的脂肪酸一起如何通过靶向ACSL4酶而导致一种叫做铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡。相关研究结果近期发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4”。
原文：doi:10.1016/j.ccell.2022.02.003.
【16】Cell Death & Differentiation:早老素基因突变通过降低铁死亡促进神经退行性病变
2022-04-29报道，近日，来自墨尔本大学的研究者们在“Cell Death & Differentiation”杂志上发表了题为“Selective ferroptosis vulnerability due to familial Alzheimer’s disease presenilin mutations”的文章，该研究证明早老素基因突变可能通过降低铁死亡来促进神经退行性变，这对疾病修正疗法具有重要意义。
原文：doi.org/10.1038/s41418-022-01003-1
【17】Nature子刊: 靶向LIFR−NF-κB−LCN2轴控制肝肿瘤发生和铁死亡
2022-01-22报道，在这里，通过研究肝细胞特异性和可诱导的Lifr基因敲除小鼠，作者发现LIFR的缺失促进了肝脏肿瘤的发生，并赋予了对药物诱导的铁下垂的抵抗力。
多项研究表明索拉非尼具有铁死亡诱导作用。另一方面，Conrad和他的同事最近报道(基于体外细胞培养实验)，sorafenib在一组癌细胞系中不会引发铁细胞凋亡，尽管SLC7A11大量表达，经典的系统xc抑制剂只能在肿瘤细胞系中诱导铁细胞死亡。
原文：doi: 10.1038/s41467-021-27452-9.
【18】新发现！间充质干细胞通过外泌体稳定SLC7A11保护急性肝损伤中的铁死亡
2022-03-31报道，近日，浙江大学医学院的研究者们在“Cell Death and Disease”杂志上发表了题为“Mesenchymal stem cells protect against ferroptosis via exosome-mediated stabilization of SLC7A11 in acute liver injury”的文章，该研究表明MSC-Exo通过维持SLC7A11的功能对铁死亡具有保护作用，从而为铁死亡所致ALI的治疗提供了一种新的策略。
在这项研究中，研究者阐明了一种新的机制，即铁死亡，一种新发现的调节性细胞死亡形式，参与了CCl4诱导的ALI。随后，基于体内外证据表明，MSCs和MSC衍生的Exosome(MSC-Exo)治疗取得了病理缓解和抑制脂质过氧化的作用，研究者提出了以MSC为基础的治疗CCl_4诱导的ALI的方法。
【19】新见解！TNF抑制剂和铁死亡诱导剂联用或成为类风湿性关节炎治疗的潜在候选药物
2022-02-16报道，近日，第四军医大学西京医院临床免疫科的研究人员们在Nature Communications杂志上发表了题为“TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models”的文章，该研究提示了肿瘤坏死因子(TNF)调节铁死亡抵抗的机制，并暗示了以铁死亡为基础的针对调节失调的成纤维细胞的治疗潜力在广泛的疾病中的作用。
【20】南京中医药大学: 双氢青蒿素通过M6A甲基化诱导肝星状细胞铁死亡来减轻肝纤维化
2022-03-29报道，近日，南京中医药大学的研究者们在Free Radical Biology and Medicine杂志上发表了题为“m6A methylation is required for dihydroartemisinin to alleviate liver fibrosis by inducing ferroptosis in hepatic stellate cells”的文章，该研究为DHA诱导的铁死亡的分子机制提供了新的启示，从而表明m6A修饰依赖的铁死亡是治疗肝纤维化的潜在靶点。
在本研究中，研究者报道了双氢青蒿素(DHA)通过铁死亡途径抑制HSCs的激活。重要的是，DHA治疗增加了HSC的自噬水平。3-MA对自噬的抑制作用可显著消除DHA诱导的HSC铁性下垂。从机制上讲，上调的M6A修饰对于DHA通过减少脂肪质量和肥胖相关基因(FTO)激活自噬是必不可少的。
【21】Nature子刊: 激酶复合体mTORC2通过防止铁死亡促进病毒特异性记忆CD4+ T细胞的寿命
2022-01-26报道，抗原特异性记忆CD4+ T细胞可以持续存在并提供快速和有效的保护，防止微生物再次感染。然而，记忆性CD4+ T细胞池长期维持的机制仍在很大程度上未知。本研究使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)急性感染的小鼠模型，发现丝氨酸/苏氨酸激酶复合物哺乳动物雷帕霉素复合物2靶蛋白(mTORC2)对病毒特异性记忆CD4+ T细胞的长期持续至关重要。
相对于CD8+ T细胞记忆，CD4+ T细胞记忆的分子调控和机制被发现和解剖。在这项研究中，作者揭示了mTORC2激酶介导的信号级联对病毒特异性记忆CD4+ T细胞的寿命至关重要，它通过保护它们免受细胞凋亡(一种非凋亡形式的RCD)。
原文：doi.org/10.1038/s41590-021-01090-1
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