tau蛋白相关研究最新进展（2022年6月）

微管相关蛋白Tau(MAPT)基因的突变足以引起家族性额颞叶痴呆(FTD)，并且，Tau还是导致阿尔茨海默病(AD)、皮质基综合征和进行性核上性麻痹(PSP)综合征等其他tau蛋白病神经退行性疾病的主要因素。本期我们汇总了近期关于tau蛋白的最新研究进展，以供大家参考：

[脸红]看着很好吃de蛋白质的糖基化，但是这个真不能吃！

【1】《细胞》揭秘tau蛋白作用机制

2022-02-08报道，近日，美国格拉斯顿学院研究者在cell杂志上发表了题为“Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration”的文章，该研究揭示了Tau在神经元功能和疾病中的作用，并突出了阻断Tau介导的发病机制的潜在治疗靶点。

原文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.041

【2】Cell：揭示tau蛋白在人类神经变性疾病发生过程中所扮演的新角色！

2022-01-29报道，近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration”的研究报告中，来自Buck研究所等机构的科学家们通过研究利用先进的蛋白质组学技术绘制出了tau蛋白的相互组图谱，从而就能揭示tau蛋白在神经变性疾病发生过程中新角色；研究者发现，突变的tau或会影响人类神经元中线粒体的功能，同时他们还揭示了tau如何从神经元中释放以及扩散到大脑中，这一病理性过程或与疾病进展密切相关。

【3】Nature：基于tau蛋白细丝折叠对人类tau蛋白病进行分类

2021年10月5日报道，英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的Michel Goedert团队和Sjors Scheres团队在彼此之间的长期合作中见证了利用低温电镜（cryo-EM）解析出阿尔茨海默病、原发性年龄相关性tau蛋白病（primary age-related tauopathy, PART）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）、皮克病（Pick's disease）和皮质基底节变性（corticobasal degeneration, CBD）等tau蛋白病中的tau蛋白细丝（tau filament）结构。

【4】Nat Commun：蛋白tau和PQBP1相互作用诱导大脑炎症机制

2021-12-20报道，在一项新的研究中，来自日本东京医科牙科大学和富山大学的研究人员对PQBP1在检测与神经退行性疾病相关的功能失调的蛋白方面的作用有了新的认识。他们揭示了细胞内受体PQBP1在应对tau蛋白方面的作用，其中tau蛋白是一种主要存在于神经元中的蛋白，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展中起着关键作用。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation”。

Okazawa说，“我们很高兴地发现，在这种小鼠模型中让小胶质细胞中的PQBP1失活可以减少大脑内注射tau蛋白后的大脑炎症反应。” 这些作者进一步发现，tau蛋白的PQBP1结合区发生的突变减少了注射tau蛋白后的大脑炎症反应。这些发现表明，PQBP1可能是开发治疗tau介导的神经退行性疾病的潜在靶标。

原文：doi:10.1038/s41467-021-26851-2.

【5】Nature子刊：血浆磷酸化tau与其他方法结合可预测阿尔茨海默氏症

2021-07-12报道，瑞典隆德大学Oskar Hansson、Sebastian Palmqvist等研究人员合作在《自然—医学》杂志上在线发表了题为“Prediction of future Alzheimer’s disease dementia using plasma phospho-tau combined with other accessible measures”的文章，发现血浆磷酸化tau与其他方法的结合可预测阿尔茨海默氏症。

研究发现，血浆P-tau217能在BioFINDER中准确预测了AD。此外，研究结果还表明使用脑脊液P-tau、Aβ42/Aβ40和神经丝轻链代替血浆生物标志物并不能显着提高准确性。最后文章还建立了一个交叉验证的模型，将其作为预测个体进展为AD痴呆症风险的在线工具。

【6】靶向PAC1R：精确清除有毒tau蛋白 改善小鼠认知能力

2021-06-04报道，在5月26日发表于Science Translational Medicine上的一项新研究中，哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员发现了一种更为精确地清除有毒tau蛋白的方法。

他们利用垂体腺苷酸环化酶激活肽（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide， PACAP）刺激其1型受体（PAC1R），PAC1R是一种G蛋白偶联受体（GPCR），且大部分PAC1R与“种子”tau蛋白位于突触同侧。 结果表明，PACAP与PAC1R结合后，26S蛋白酶体活性增强，而且有毒tau蛋白的水平发生降低，处在tau蛋白积聚早期的小鼠的认知能力也被改善，重要的是，这种肽对突触的另一侧几乎没有影响。

【7】Nature：揭秘神经变性疾病发生过程中tau蛋白产生的分子机制 或有望帮助开发相应的新型疗法

2021-05-22报道，日前，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“MIR-NATs repress MAPT translation and aid proteostasis in neurodegeneration”的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了参与控制tau蛋白产生的一层遗传物质，tau蛋白是一种在诸如帕金森疾病和阿尔兹海默病等严重神经变性疾病发生过程中扮演关键角色的特殊蛋白。

【8】PNAS：重大进展！蛋白TIA1促进tau相分离，并促进毒性tau低聚物产生

2021-02-27报道，在一项新的研究中，来自美国波士顿大学医学院的研究人员展示了这些tau低聚物是如何形成的，相应地，如何预防它们。相关研究结果于2021年2月22日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“TIA1 potentiates tau phase separation and promotes generation of toxic oligomeric tau”。

论文通讯作者、波士顿大学医学院药理学与实验治疗学教授Benjamin Wolozin博士解释说，“我们发现含有与AD（以及肌萎缩侧索硬化症）有关的RNA结合蛋白TIA1的液滴为形成有毒的tau低聚物提供了基础.”tau低聚物在TIA1液滴内形成液滴，并且有选择性地与TIA1形成液滴；其他RNA结合蛋白不会刺激tau液滴或tau低聚物的形成。“这项研究表明，将tau与TIA1混合后会产生对神经元非常致命的tau低聚物。这些结果回答了tau如何变得有毒性的基本问题。它还提供了一种强大的工具来筛选能够抑制毒性tau低聚物形成的化合物。”