血管形态改变是肿瘤生长过程中的必须环节，但是现有的研究缺少对血管形态的无创性手段。同时，血管形态的改变与临床治疗预后之间的关系尚不明确。本研究中北卡罗莱纳大学计算机辅助医学中心的Elizabeth Bullitt团队利用MRA技术对乳腺癌转移脑肿瘤中血管形态的变化进行了研究，并进一步探索了血管形态改变其与临床治疗预后的关系。研究成果发表在Radiology上。
研究目的：1.确定MRA是否可以用来量化乳腺癌脑转移治疗期间的颅内血管形态变化； 2.比较血管卷曲度与传统方法在肿瘤治疗预后之间的差异。
材料与方法：选取22例年龄在31-61岁之间的女性，对其在开始拉帕替尼乳腺癌的脑转移治疗前和治疗后2个月进行影像学数据的收集。使用计算机代码从MRA图片中提取血管。并对血管数目、半径和曲折度的变化等血管形态相关参数进行建模和计算。随后，用相同的计算方法获得34名健康对照受试者（19名女性，15名男性；年龄范围19-72岁）的血管形态相关参数，并将其作为后续数值标准化的常模。然后对基于血管形态参数、肿瘤体积和临床指标的治疗预后情况进行比较。
研究结果：与健康对照组相比，所有患者均显示出血管卷曲度的异常改变。随后，我们对所有患者进行拉帕替尼乳腺癌的脑转移的治疗。其中，（86％）患者在治疗后2个月未出现血管卷曲度的明显改善，但在治疗后4个月出现肿瘤的明显生长（基于肿瘤体积和临床指标的判断）。另外3例（14％）患者在治疗后2个月显示出血管卷曲度一定程度的改善。血管卷曲度的改善在血管层面上主要表现为小异常血管脱落而大血管伸直。在进一步的随访中显示，其中的两名患者在6个月后均有明显的好转。这提示血管卷曲度能够比传统方法提前1-2个月对可能发生的失败治疗的结果进行有效预测。
结论：本研究结果证实了脑转移瘤的治疗过程中使用MRA对血管形态变化进行定量化分析的可行性。同时，血管卷曲度的能够更早地对肿瘤治疗进行预后。
研究背景：当肿瘤组织生长超过1-2立方毫米时，就会涉及到血管新生，即：从已有的血管中生长出新的血管。但是已有的研究中，尚缺乏关于血管新生研究的非侵入性的手段。另一方面，已有的研究表明，动物模型在注入癌细胞24小时内，血管卷曲度呈现出显著的改变，且这种异常的血管卷曲度与肿瘤的恶性程度和肿瘤组织的范围均存在一定的关系。这可能是由肿瘤区域血管壁的改变引起的。同时，基于动物模型的研究显示，血管卷曲度的异常是基于抗血管生成的肿瘤治疗方式的重要潜在机制。本研究旨在通过前瞻性的研究来确定MRA在乳腺转移脑肿瘤治疗中对于血管形态变化的敏感性。同时将其与传统的预后方式进行对比，探索其在肿瘤治疗预后中的意义。
研究人群：研究人群总共分为两组，A组为乳腺转移脑肿瘤组；B组为健康对照组。
A组被试是来自参加拉帕替尼多中心II期临床试验的22名女性（21-61岁，平均年龄为52岁）。这些女性在本研究过程中将接受可转移至大脑的HER2阳性乳腺癌的治疗。该药物（拉帕替尼）研究的入选条件包括HER2阳性乳腺癌、新发或进行性脑转移、以及至少一个直径大于1 cm的肿瘤病变。我们对A组被试在药物治疗前和药物治疗2个月后进行了影像学数据的收集。
B组被试是来自MRA数据库中的健康人群（19-72岁，平均年龄38岁；女性19岁，男性15岁）的34名健康被试。被试无高血压、糖尿病、癌症、神经系统疾病或精神病史。B组的影像学数据主要用于获取人群的常模，对A组被试的数据进行标准化。但是其人口学数据与A组群体存在不匹配现象。
研究过程中收集的影像学数据包括拉帕替尼治疗前和拉帕替尼治疗后2个月的T1和T2加权像的MRA图像、T1加权的增强图像。
血管参数计算：
本研究使用自编的代码对血管参数进行计算。计算步骤如下：
1.对全脑的血管进行分割；
2.将分割得到的血管连接形成血管树，每个血管在数学上都使用4维的矩阵对其进行表示。矩阵的前三维表示血管在大脑中的位置，最后一维表示血管的半径。本研究中血管参数的计算包括：血管数量、平均半径、血管平均卷曲度等。这些参数的计算使用角度总和度量（the sum of angles metric,SOAM）、感染计数指标（the inflection count metric，ICM)、和恶性概率（malignancy probability，MP)等方法进行计算。
肿瘤参数的计算：
在基础临床试验中使用一维RECIST测量存在一个问题，即：肿瘤大小的顺序估计可能会因成像截面角度的变化而出现差异。因此，本研究通过使用程序定义肿瘤并用多边形绘制，挑选本研究中的测量的肿瘤。肿瘤体积的计算方法是依据上一步挑选标记的肿瘤的体素数量乘以体素的大小，并以立方厘米作为单位。我们将相对于治疗前水平至少20％的体积增加或减少定义为肿瘤体积具有意义的增加或减少，即肿瘤恶性程度的增加或降低。
统计分析：
我们对健康被试、乳腺转移脑肿瘤患者拉帕替尼治疗前和拉帕替尼治疗后2个月、及肿瘤恶性程度改善的病患的脑影像数据计算得到的血管形态相关参数的值进行了均值和标准差的计算。然后根据离群值的判断依据，得出所有患者血管形态相关的参数均不属于正常人群的范围。
本研究根据已有研究将MP下降20％确定为血管正常化的生物标记。随后，根据药物治疗2个月后，MP的改善情况，将患者分为两组：MP（恶性概率）无改善组（n=19）和MP改善组（n=3）。并对两组患者治疗前后的肿瘤体积和临床指标分别进行比较分析。
为了确定血管卷曲度的正常化是否与具有异常的小血管的脱落、初始曲折血管的矫直或两者均有关，以及变直的血管是否位于肿瘤边界之外，我们使用三维显示对分割的血管和肿瘤进行了检查，并手动寻找了四个可以在不同角度的图像中均具有确定位置、且位于肿瘤区域内的血管。这四个血管包括一对额极动脉、后脑动脉和小脑上动脉。随后，我们对对这四个血管形态相关的参数进行了测量和比较。
研究结果：
与健康被试数据相比，所有患者在药物治疗前均呈现出都有明显的血管卷曲度的异常（表1）。在治疗两个月后，19名患者的MP无改善。对这19名患者治疗前后的肿瘤体积使用RECIST和肿瘤体积进行分析比较，数据分析结果显示，其中9例患者的肿瘤呈现出显著增加。其余10例患者的肿瘤体积无变化或出现减少。但这10例患者在治疗4个月后，肿瘤体积出现增大。这提示基于临床标准的治疗失败的时间窗是治疗后3.9个月；基于肿瘤体积的治疗失败的时间窗是治疗后3.1个月；基于血管形态的治疗失败的时间窗是2.0个月。
表1.健康对照组和乳腺转移脑肿瘤患者的血管形态相关参数
MP(恶性概率)改善
在治疗两个月后，3例患者的MP出现改善（降低>20%）图1、图2和图3分别对这三名患者的肿瘤体积、血管形态进行可视化。
图1.第一例MP改善的被试在治疗期间血管形态的正常化。
（a）中箭头所指为治疗前的肿瘤中心；
（b）中箭头所指为治疗2个月后的肿瘤中心。与图a相比，图b中，肉眼可见的肿瘤体积的减小
（c）从左到左的角度，三维绘制脑血管和分割得到的肿瘤（灰色区域）。蓝色=右颈和右中脑循环，青色=左颈和左中脑循环，金色=后脑循环，红色=前脑循环。
（d）血管三维渲染白色矩形表示以e放大的区域。该区域延伸到肿瘤边缘之外。
（e）治疗前额极动脉的放大区域其中左额极动脉出现明显的卷曲度的（箭头）。其中，右额极动脉平行于左额极动脉并位于其上方，附近出现多个中小血管分支和卷曲度的异常。
（f）从左到右（与c图和e图相同的角度），对治疗后2个月的脑血管进行三维渲染。白色矩形表示以g放大的区域。
（g）治疗后2个月，放大额极动脉区域。与e中治疗前的血管具有相同的放大倍数。其中，肉眼可见到g图中左额极动脉的伸直，右额极动脉的半径减小，中型分支的伸直和小的异常血管消失。
图2.第二例MP改善的被试在治疗期间血管形态的正常化。
（a）T1加权像下增强显示的多发性小脑肿瘤。
（b）分割肿瘤的三维渲染（灰色区域），左小脑上动脉和左后脑动脉。其中肉眼可见，左小脑上动脉卷曲度的异常（箭头），而后脑动脉也出现小程度的卷曲度的异常。
（c）相同于b图的三围渲染，其中肉眼可见的异常的动脉卷曲度的正常化。
图3.第三例MP改善的被试在治疗期间血管形态的标准化。
三维渲染显示了在治疗过程中丢失的小的异常血管。左图显示了治疗前的左中脑循环。但是，在治疗后两个月，异常的小血管分支和卷曲度消失
血管形态的正常化
由MP(恶性概率)改善的三名患者的三维血管显示可见，药物治疗前异常升高的MP在药物治疗后出现降低，提示血管卷曲度异常的正常化。这可能是由于异常卷曲度的小血管的消失和大动脉的明显伸直。
总结：
本研究通过对比基于临床标准、肿瘤体积和血管形态对于拉帕替尼治疗乳腺癌的脑转移失败的时间窗，血管形态能够更早地对治疗结果进行预测。但同时，本研究存在一个问题，即：MP改善的人群和无改善的人群比例不均衡，且MP改善的人较少。当样本量增多或者样本比例发生改变时，本研究的结论可能会发生改变。即便如此，本研究依旧提示MRA在肿瘤预后中的具有潜在的意义和作用。
编者注：
离群值的判断依据：
1. 较为简单而常规的判断方法是：大于或小于正负3*sigma（标准差），即认为单个样本不属于该群体。
2. 根据已知的统计量（均值、方差），也有关于离群值的检验方法，例如：拉依达法、4d法、肖维勒法等。
原文：Blood Vessel Morphologic Changes Depicted with MR Angiography during Treatment of Brain Metastases: A Feasibility Study
doi: https://doi.org/10.1148/radiol.2453061889
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