AJP：有和没有内化性精神障碍的受虐女孩情绪回路延迟成熟的差异性

儿童期虐待是发展精神障碍的最有力的危险因素之一，尤其是在女性中。证据表明，早期生活中的逆境可能与情绪处理神经回路的高级成熟有关。然而，虐待是否与早期回路成熟有关，以及成熟模式是否取决于精神障碍的存在尚不清楚。

方法：234名女孩（年龄8-18岁）的多中心样本进行临床评估、虐待史和高分辨率T1加权结构MRI。女孩根据虐待史和内化性精神障碍诊断分为正常组（无虐待/无诊断）、弹性组（虐待/无诊断）和易感组（虐待/当前诊断）。正常大脑发育的机器学习模型被聚合在一个堆栈泛化模型中，该模型通过使用全脑、情绪和语言回路脑区的灰质体积来预测年龄。脑年龄差距估计（BrainAGEs：预测年龄减去真实年龄）作为相对回路成熟度的指标进行计算。

结果：儿童期虐待与特定情绪回路的BrainAGEs减少（延迟成熟）有关。延迟的情绪回路BrainAGEs与过度觉醒症状的增加进一步相关。儿童期的躯体忽视与全脑BrainAGEs增加（高级成熟）有关。在有和没有内化性精神障碍诊断的女孩中，情绪回路老化的神经因素不同，特别是在外侧前额叶、顶叶、岛叶皮质和海马。

结论：女孩虐待与特定情绪回路结构的延迟成熟相关，这是一种潜在的适应性机制。另一方面，躯体忽视与更广泛的大脑高级结构成熟有关。额顶叶皮质和海马对弹性组女孩情绪回路成熟度的不同影响可能是虐待后精神病风险降低的神经发育标志。本文发表在The American Journal of Psychiatry杂志。

儿童时期可能遭受创伤的事件随处可见，三分之二的儿童在16岁之前遭受暴力（身体虐待、性虐待或目睹社区或家庭暴力）。早期接触暴力会显著改变神经生物学、心理和社会发展。这些变化增加了首次发作和共病内化性精神障碍的风险，在青春期女孩中，这种疾病的症状表达有很高的重叠性。然而，在虐待后赋予恢复力和对精神疾病易感性的神经发育机制仍不清楚。最近的模型表明，早期生活中的逆境可能会改变情绪处理回路中的成熟模式，但神经发育成熟度如何影响威胁相关（与剥夺相关）压力和内在化精神障碍风险之间的关系尚不清楚。识别恢复力和易感性的神经成熟标志物可能对虐待青少年的临床监测和治疗具有重要意义。

个体生存和发展（例如，对生长的投资）与生殖成功（例如，对性成熟的投资）之间的进化权衡可能是早期生活逆境后儿童发展的个体差异的基础。生活史理论和差异易感性模型表明，这些权衡可能受到各种发展里程碑对早期经验易感性的制约。压力加速假说通过整合早期生活逆境和儿童神经发育扩展了这些框架。根据这个假设，早期逆境可能促进情绪回路的早期发展，特别是潜在的威胁-安全处理，以满足潜在的危险环境需求。事实上，与压力相关的情绪回路变化通常显示出高度发展的模式。例如，在暴露于母亲剥夺压力的年轻人和居住在社会经济条件较差的社区的年轻人中观察到杏仁核内侧前额叶皮质（mPFC）功能连接的早期发育，并发现其与早期生活逆境的严重性普遍存在纵向关联。然而，对相关文献的更全面的回顾表明，总体结果喜忧参半，同样表明成熟延迟和无显著差异。重要的是，逆境的压力加速模型和情绪相关回路的发展可能取决于所经历的逆境的特征；最近结合逆境维度模型和精神病理学的研究表明了这一点，其中通过端粒缩短、表观遗传年龄和青春期发育测量的高级生物衰老与威胁逆境（例如，虐待）和剥夺的逆境相关。

虐待后情绪回路的成熟与随后的心理疾病的恢复力或易感性之间的关系也不清楚。目前的证据表明，儿童时期情绪回路的快速发展会增加成年期的精神病风险。此外，受虐青少年更早、更严重、合并症更多的，其内化性精神障碍的风险更高。潜在脆弱性模型表明，早期生活逆境后的恢复力和对精神疾病的易感性取决于显著性检测系统、威胁评估和情绪调节系统在适应未来逆境中的神经发育灵活性程度。早期开发显著性检测和威胁评估（如杏仁核、脑岛和mPFC）潜在回路可能被重新校准，以增加对威胁相关刺激的招募，刺激向更成熟的威胁过程表型发展。本文怀疑，对精神病理学的脆弱性可能从根本上取决于后来发展的回路（特别是外侧PFC）如何重新校准反应。与早期发育的结构相反，外侧PFC直到成年早期才开始发育，在整个青春期保持高度可塑性，维持突触形成水平的增加，经历依赖性修剪、髓鞘形成和凋亡。因此，这些系统在早期生活逆境后的发展轨迹可能表现出更大的可变性，从而导致执行控制过程中更大的可变性，而执行控制过程是心理弹性或对精神障碍的易感性的基础。我们认为，外侧PFC成熟过程中的适应性灵活性是早期生活逆境后内化性精神障碍发展的关键预测因子，尽管这可能高度依赖于逆境的时间。

在这项研究中，检验了与全脑和语言相关回路相比，受虐女孩是否在情感相关回路中表现出高级结构成熟。语言相关回路被用作控制电路来评估情绪回路的特异性。对内化障碍的广泛关注是焦虑、抑郁和创伤后应激障碍（PTSD）之间高共病率的结果，如果将其分离，将大大限制与心理病理学相关的样本量和统计能力。最后，本文研究了与易受内化障碍影响的受虐待女孩相比，对内化障碍有抵抗力的受虐待女孩的特定大脑区域对整体回路成熟的贡献是否有所不同。通过在堆栈泛化框架中使用机器学习，实现了一个标准化的发展模型，该模型经过训练，可根据典型发育女孩的区域灰质体积估计值预测年龄。然后，使用规范模型来计算大脑年龄差距估计（BrainAGE；预测年龄减去实际年龄），作为相对回路成熟度的指标。BrainAGE已被证明代表了一个生物学上有意义的指标，该指标可靠，可遗传，并与潜在疾病的发育神经表型相关。该指数特定于数据收集时的个人大脑，反映了大脑未来的发展轨迹。本文假设，与正常发育中的女孩相比，受到虐待的女孩，无论是弹性组还是易受内化障碍影响的易感组，都会表现出更大的情绪回路的大脑老化（表明成熟度更高）。本文还假设，在早期发育区域，基于显著性检测和威胁评估（如杏仁核和脑岛）的与受虐相关的灰质体积将对BrainAGE有更积极贡献。最后本文假设，与易感组女孩相比，可恢复组女孩的注意过程和执行控制区域的早期发育（如外侧PFC）最能区分脑回路成熟。

方法

参与者招募与评估

共有来自三个地点的246名少女（按实际年龄范围为8-18岁）参与研究。调查了她们不同虐待暴力相关的差异，具体表现为心理、性和情绪方面的差异。获取每个中心的样本大小、MRI参数和人口统计信息的详细信息。补充资料中提供了临床评估的详细说明，包括诊断、焦虑、抑郁症、PTSD症状严重程度和虐待史。根据虐待和初步诊断情况，这些女孩被分为三组：正常（未暴露，无诊断）、可恢复（暴露，无诊断）和易感（暴露，至少一次诊断）。值得注意的是，使用“可恢复”和“易受影响”这两个术语分别指的是虐待后当前不存在或存在的内化精神障碍。由于该样本中的许多年轻人尚未达到与某些内化障碍的平均发病年龄相对应的实际年龄，因此，在这种情况下，可恢复并不意味着这些年轻人将来不易患上精神障碍。

图像采集与个体化预处理

有关MRI数据的图像采集和单独预处理的详细说明，请参见在线补充资料的资料部分和表S1。简单地说，使用Brainnetome Atlas从经过处理的T1加权MRI扫描图像中提取平均体素的皮质和皮质下灰质体积。Neurosynth用于识别属于情绪相关和语言相关回路的感兴趣区域，这些区域在表S2中列出，并在在线补充的图S1中绘制。最后，将每个感兴趣区域按颅内总体积进行缩放，并在扫描仪之间进行归一化。

补充表S1。每个研究地点/队列中参与者的人口统计学、虐待和临床变量，以及扫描参数。除非另有规定，否则数值用括号表示标准偏差。

TD=典型发育；CTQ=儿童创伤问卷；PTSD=创伤后应激障碍；MFQ=情绪和感觉问卷；SCARED=儿童焦虑相关情绪障碍的筛查；PTSD-RI=PTSD反应指数*表示并非所有受试者都能获得的变量。

灰质体积发育的规范模型

模型建立与训练：基于堆栈泛化的集成机器学习方法建立关于全脑、情绪和语言回路特征的灰质体积发育的规范模型。更具体地说，为每个神经特征集实现了一个“超级学习者”模型，即优化多个学习算法的聚合并且最小化交叉验证风险。堆栈泛化是集成机器学习的一种形式，通过利用每个基本模型（称为子模型）的优势，聚合单个“较低级别”的学习算法以提高预测能力。因此，所谓超级学习模型是最终预测聚合模型，其目标是找到子模型预测的最佳组合。在线补充中提供了超级学习算法（图1A）和模型构建协议（图1B）的更详细概述。

模型评估。对超级学习模型及其子模型进行了评估，并对未参与模型训练的一般发育女孩进行了验证。验证集中的女孩被随机分配，以保持训练集中的代表性。平均绝对误差用于评估模型性能。为了确保上述偶然性性能，使用1000个标签向量的样本创建了一个零分布，并使用每个标签预测年龄。计算了真实性能分布和零性能分布之间的中位数差异。所有模型最终都基于Pearson相关性评估比较预测年龄和实际年龄，并计算出受虐女孩的脑龄差。相比于正常发育女孩，受虐女孩的脑龄差呈负值，表明其存在成熟回路延迟，而正值则表明成熟超前。

图1，超级学习算法与规范化建模协议。

A显示了超级学习者算法，该算法由N个独特的机器学习算法（子模型包括：一般线性、多层感知器、随机森林、支持向量机和梯度推进回归）的预测L2惩罚线性组合实现。在每一轮交叉验证中，子模型都给出了预测结果，用于调整超级学习者参数。使用完整的训练集训练每个子模型和超级学习者系数（b1…bN）。子模型预测S5（S1…SN）被输入超级学习者进行最终年龄预测并计算大脑年龄差距估计（Braineages）。

B显示了根据灰质体积特征预测实际年龄和BrainAGEs的建模协议示意图。数据汇集，参与者被伪随机分配到训练或验证集（按扫描仪和年龄分层）。首先，使用10倍交叉验证调整每个子模型算法的超参数。优化后的子模型使用10倍交叉验证进行预测，保持集用于调整超级学习者超参数。最后，在全训练集上训练优化的子模型，在全保持集上训练优化的超级学习者模型。然后使用备用验证集对经过培训的超级学习者进行评估。

脑龄差组分析

使用R（lme4软件包）中的线性混合效应模型，从全脑、情绪和语言回路特征确定虐待相关和诊断相关的BrainAGEs差异。受虐女孩的脑发育被标准化为典型的发育数据集，对于每个神经特征集，包括诊断交互作用和影响。超级学习者模型也会存在年龄偏差，因此，把年龄列为协变量。在组层面上分析BrainAGEs时，通常会包括偏置矫正，因此不会改变BrainAGEs作为成熟指数的可解释性。此外，智商（灰质体积与年龄较大的儿童和青少年的智商密切相关）、扫描器和躯体忽视被纳入协变量，以防止扫描器效应和测试虐待的特异性。最后，对三组回路特征进行了额外的Bonferroni校正。如果确定了显著关系，则进行事后分析，评估BrainAGEs差异与内化症状严重程度（PTSD、抑郁和焦虑症状）和青春期之间的关系。在线补充资料中提供了有关所有测试模型、与连续分析相比的二值化模型以及协变量的更多详细信息。

特征影响分析

计算脑区对智力的影响。本文假设，与虐待相关的区域灰质体积表型可能会对弹性组女孩与易感女孩的脑年龄估计产生不同的影响。为了确定虐待相关灰质体积对BrainAGEs的影响程度，采用了扰动敏感性方法（参见在线补充资料中的图S3）。在这种情况下，扰动不是指焦虑表型，而是指在模型以某种方式改变后，模型性能的变化。扰动敏感性的目标有两个：第一，确定改变的BrainAGEs分布是否与未改变的BrainAGEs分布显著不同（显著的特征影响），第二，确定虐待相关表型的干扰是否导致BrainAGEs分布相对于观察到的正常发展性干扰（超出偶然预期）的分布发生变化。在实现这些目标的过程中，一次跨越两个以上群体的干扰被排除在可能的方法之外。研究者认为，如果该区域的虐待表型对BrainAGEs的显著增加或减少有贡献，则具有虐待相关灰质体积表型的发育强烈影响规范化模型的年龄预测。同样地，如果具有虐待相关灰质体积表型不影响规范化模型的年龄预测，那么BrainAGEs的分布就不会发生显著变化。计算特征影响为扰动后BrainAGEs分布的中值变化（扰动BrainAGEs中值减去真实BrainAGEs中值）。在线补充资料中提供了有关虐待相关灰质体积抽样和比较BrainAGEs分布的统计测试的更多详细信息。

表S3,每个模型在随机搜索期间优化的超参数。所有优化都是在SciKit-Learn中使用RandomizedSearch CV实现的。使用SciPy生成所有分布，包含的所有连续值均大于零。

结果：

参与者人口学特征

表1总结了各研究地点的总体人口统计学、临床和虐待变量，并按研究中心进行了划分。该队列包括234名8至18岁的少女（平均年龄14.15岁[SD=2.47 ]）。其中，99个女生无虐待或诊断为内化精神病（正常组），50名女孩有虐待且无诊断（可恢复组），85名女孩有虐待且至少有一个诊断（易感组）。在易感组中，38名女孩（44.7%）患有焦虑症，59名女孩（69.4%）患有抑郁症，56名女孩（65.9%）患有PTSD；62名女孩（72.9%）至少患有其中两种疾病。

规范化模型评估与偏差

超级学习者模型及其子模型的表现明显好于机会预期（所有p值，0.001）。在线补充资料中的表S4中报告了每个超级学习模型的正常组女孩验证集的模型表现，包括子模型。模型很好地推广到验证集（全脑平均值：平均绝对误差为2.463年，r=0.507，p=0.048;情感的平均值：绝对平均误差为1.851年，r=0.594，p=0.003;语言平均值：平均绝对误差为2.326年，r=0.566页，p=0.009).对于每个特征集，超级学习模型比子模型表现出更好的性能。（全脑：平均绝对误差为1.666年，r=0.677，p=0.0 0 1 ;情感：平均绝对误差为1.602年，r=0.663，p=0.001；语言：平均绝对误差为1.569年，r=0.655，p=0.001）。每个超级学习者模型都存在年龄偏差，分别高估和低估了年轻女孩和年长女孩的智商（参见在线补充资料中的图S4；情绪回路：t=-11.963，df=756页，p<<0.001）。

组水平上的BrainAGEs差异

组BrainAGEs差异。在全脑和语言回路分析中，未发现与虐待相关或诊断相关的显著差异（图2A、2C）。在情绪回路分析中，发现了虐待效应，在这种情况下，遭受虐待的女孩大脑BrainAGEs显著降低（图2B）。情感忽视严重程度对全脑BrainAGEs有显著影响，对所有女生，情感忽视与脑龄差呈正相关。扫描仪差异对脑龄差没有显著或接近显著的影响（参见在线补充资料中的图S5）。

图2，虐待相关和内化诊断相关与全脑、情绪回路和语言回路特征集的脑龄差评估（BrainAGEs）相关。

在全脑分析中，各组的脑容量没有显著差异（A组）。在情感回路分析中，虐待的主要影响显示，与典型发育中的女孩相比，弹性组和易受影响组的女孩的平均脑龄显著降低（B组）。在语言回路分析中，各组之间的脑容量没有显著差异（C组）。受虐待女孩的情绪回路脑龄差与症状水平的关联如图D所示。情绪回路脑龄差与过度觉醒症状呈负相关（加州大学洛杉矶分校儿童和青少年创伤后应激障碍反应指数DSM-5亚量表D得分）

症状和青春期与BrainAGEs的关系。在情绪回路脑图的症状分析中，PTSD过度觉醒症状有显著影响。在此，在所有受虐待的女孩中，过度觉醒症状的严重程度与BrainAGEs呈负相关。只有在控制所有先前的组水平协变量、虐待严重程度和剩余的PTSD-RI子量表得分时，才确定这种关系。最后，脑龄差和总PTSD、焦虑、抑郁症、青春期之间没有显著关系。

基于虐待相关脑龄分布的区域影响影响

脑龄差的脑区：对于所有受虐待的女孩。表2总结了特征影响的分析结果。可恢复组和易受影响组的女孩几乎没有重叠的影响区域。一般来说，受虐女孩的丘脑灰质体积有助于大脑年龄的积极（高级）变化：左侧和右侧内侧丘脑（内侧前额叶丘脑：R2=50.087，pFDR<0.001）；侧前额叶丘脑（R2=50.053, pFDR=0.040）；左侧枕外侧核（尾侧颞叶丘脑：R2=50.049, pFDR=0.005）；对BrainAGEs有积极改变，此外，右侧尾侧前扣带回皮质的灰质体积（R2=50.076, pFDR=0.039），对BrainAGEs有积极改变，没有区域导致大脑年龄的负（延迟）变化。

影响脑龄差的脑区：可恢复女孩组。与易感女孩相比，可恢复女孩表现出对BrainAGEs有独特的影响的区域性灰质体积表型（见表2，图3A）。有助于BrainAGEs正向变化的区域包括左侧丘脑腹外侧核（运动前丘脑：R2=50.092, pFDR<0.001）；左侧顶下小叶（布罗德曼分区：R2=50.092, pFDR<0.001）

影响脑龄差的脑区：易感女孩组。与可恢复组女孩相比，易感女孩表现出对BrainAGEs有独特的影响的区域性灰质体积表型（见表2，图3B）。有助于BrainAGEs积极变化的区域包括左侧膝状体核（枕丘脑：R2=50.093, pFDR=0.001），枕内侧核（侧颞丘脑：R2=50.088, pFDR=0.001），左侧岛叶皮质（R2=50.081, pFDR=0.001）。与BrainAGEs负相关的区域包括左侧和右侧尾侧海马（左：R2=0.088,pFDR=0 . 0 0 1 ;右：R2=50.087, pFDR=0.001）。

图3，扰动敏感性分析中弹性和易感女孩的空间独特特征影响。当该区域受到虐待相关灰质体积表型的干扰时，感兴趣区域的颜色对应于大脑年龄差距估计（BrainAGE）分布偏移的平均效应大小（调整后的R2）。深绿色表示正相关，深红色表示负相关。

讨论：

受虐待的女孩，无论诊断状态如何，都表现出情感回路的延迟成熟（与本文最初的假设相反），这进一步与过度觉醒症状的增加有关。高级全脑脑老化与精神忽略严重程度增加相关，表明威胁和剥夺压力对回路特异性和全脑神经发育的不同影响。此外，结果发现，在可恢复组和易感组的女孩中，情绪回路成熟的独特区域因素，最显著的是额顶叶、海马和岛叶灰质。总之，此发现为与威胁和剥夺相关的逆境和内在化精神病理学相关的大脑成熟模式提供了新的见解，并指出了区分可恢复性和易感性发展轨迹的潜在系统级机制。

与发育中的女孩相比，虐待与延迟的情绪回路成熟有关，这与过度觉醒症状的增加进一步相关（但仅在控制组水平的协变量和其他PTSD相关症状时）。尽管这是推测性的，但这表明情绪回路结构成熟度的延迟可能是大脑中敏感性和威胁性感知的基础，可能导致威胁安全辨别力的降低和普遍的过度警觉状态。尽管神经生物学反应中增强的威胁偏向可能在虐待环境中具有适应性，但这可能导致可靠地将安全提示误解为危险。事实上，对威胁-安全辨别能力较弱与较年轻的发育阶段有关，随着威胁处理回路刺激的增加，虐待和精神障碍风险增加。因此，即使在规范安全的环境中，暴露于虐待的女孩也可能习惯性地感知威胁相关回路：这种威胁泛化，通常只在年幼的儿童中观察到，突触剪除可能延迟增加回路髓鞘形成，其他相关过程导致灰质体积随年龄增长而减少。

另一方面，精神忽视经历与典型发育和受虐女孩的全脑成熟度呈正相关。在这里，精神忽视的增加与全脑发育成熟的提前相对应。与虐待相关的延迟情绪回路成熟相反，这表明忽视和剥夺相关的逆境可能对大脑成熟产生整体影响，而不是回路特异性影响。事实上，缺少预期年龄的典型认知和社会经验，就像精神忽视通常的情况一样，可能会广泛影响关联皮层，代表着低复杂性环境中典型的神经元和突触消除机制的整体加速。这也可以解释先前报告的关于伴随逆境的高级情绪回路发展的研究结果与此处报告的研究结果之间的差异，因为之前的大多数研究都记录了逆境，本研究更具体到剥离、弱势社会经济社区、或威胁和剥夺（虐待和身体伤害）的结合或者情感忽视。因此，本文怀疑当前关于大脑成熟的应激加速假说的表述可能更准确地解释更广泛的全脑模式，特别是与逆境相关的全脑模式。此外，由于剥夺和威胁相关逆境的共同发生是常见的，剥夺导致的全局高级成熟回路特异性掩盖了威胁特异性延迟成熟模式，这些模式仅在情绪回路中观察到，而没有单独检查，导致它们在早期研究中不被注意。本研究从脑年龄分布的显著变化中观察到独特的灰质体积表型。可恢复但不易受影响的受虐女孩显示前额区和侧壁下小叶灰质体积有助于情绪回路成熟的积极（高级）转变，支持本文最初的假设。作者之前报道过，内化易感青年在前额区表现出发育延迟性灰质体积减少，并且在一年的随访中，前额区的皮层扩张有所不同，青少年表现为创伤应激障碍的缓解或持续。尽管dlPFC结构异常与儿童期虐待没有可靠的联系，dlPFC结构和功能的变化与内化症状的减轻（33,34）和创伤后的恢复有广泛的相关性，例如，在区分威胁和非威胁时无法招募dlPFC介于焦虑症和恐惧之间的关系。此外，重复经颅磁刺激dlPFC，改变杏仁核（37）和伏隔核（38）的功能连接，已被证明可以减少焦虑和抑郁症状。因此，有助于可恢复女孩高级情绪回路成熟的额顶叶结构可能转化轨迹，促进更成熟的注意和执行控制过程，接近成人功能模式，降低精神病风险。

结果还发现双侧海马灰质体积对易感但不具恢复性的受虐女孩情绪回路成熟的负（延迟）变化有贡献。作者之前报道过创伤后应激障碍（PTSD）青少年中与年龄相关的海马灰质异常（39），这是青少年和成人早期生活应激最常见的神经相关因素之一。在这里，儿童期虐待和创伤暴露通常与海马体积减少（40-42）有关，这可能是由神经发生/神经祖细胞减少（43）、树突萎缩和突触后树突棘减少（44）以及成年期干细胞库减少共同驱动的。与本文的研究结果一致，患有PTSD和其他内化障碍的虐待患者与未患有PTSD和其他内化障碍的患者相比，海马体积的减少似乎更为明显。总之，这些结果表明，虐待后内在化的潜在恢复力的神经发育严重依赖于成熟的区域模式，在这种模式下，具有晚期（如额前区）与早期（如海马体）的发育平台可能有延长的变化易感性窗口，在其中进行重组，这是病理诱导回路表型发展的关键因素。决定哪些儿童将经历弹性回路重组，哪些儿童不会经历弹性回路重组的因素尚不清楚，需要进行调查。

可恢复组女孩和易感组女孩在BrainAGEs影响区域上的差异主要存在于扣带回-鳃盖网络的节点，包括岛叶皮质、鳃盖PFC和外侧眶额皮质。易感女孩和可恢复女孩的灰质体积分别导致情绪回路成熟过程中更积极（高级）和更消极（延迟）的变化。扣带瞳孔网络是威胁处理回路的关键基底，被显著或意外刺激激活，将注意力回路重新定向到相关线索，并通知后续反应。眶额皮质横截面和纵向的异常发育。作为大脑的“警觉引擎”，异常可能是过度觉醒和过度兴奋症状的基础。

补充材料说明

参与者招募与评估

所有地点的参与者接受了全面的临床测试，以评估当前的内化精神病理和虐待史。根据DSM-IV标准，使用情感障碍和精神分裂症儿童计划表标准(KSADS)进行诊断。所有的研究地点都排除了药物依赖或滥用、病情不稳定、目前使用精神药物、MRI禁忌症或怀孕的参与者。二元疾病分配（无诊断与至少一种诊断）定义为重度抑郁症(MDD)、广泛性焦虑障碍(GAD)、分离焦虑障碍(SAD)或创伤后应激障碍。符合过去或现在的精神病、双相情感障碍或强迫症诊断标准的女孩被完全排除在研究之外。部分女孩完成了以下症状严重程度评估：情绪和情绪问卷评估抑郁症状，儿童焦虑相关情绪障碍筛查评估焦虑症状，加州大学洛杉矶分校创伤后应激障碍反应指数评估创伤后应激障碍（创伤后应激障碍）症状。

使用儿童创伤问卷（CTQ）评估儿童虐待和忽视。滥用严重程度用CTQ滥用量表的总和来衡量。二元虐待分配（未暴露与暴露）的定义基于先前的验证：任何大于“无”的子量表（身体虐待总量>7，性虐待总量>5，情绪虐待总量>8）表示虐待暴露。用CTQ躯体忽视量表测量忽视严重程度。如果女孩有虐待史且没有内化倾向，她们就会被贴上“弹性”的标签。最后，来自威斯康星州麦迪逊市和华盛顿州西雅图市的女孩完成了Weschler智力简明量表II和小石城组的女孩完成了表达性一词图片词汇测试，每个测试旨在评估IQ。

图像采集与预处理

基于CAT12和SPM12对MRI T1加权图像和VBM进行预处理，在matlab 8.3上运行。首先使用DARTEL算法将T1加权图像在空间上归一化为到MNI模板空间。接下来，使用SPM12组织概率图将图像分割为灰质（GM）、白质（WM）和脑脊液（CSF）。最终分辨率为1*1*1mm。从Brainnetome Atlas脑组织图谱提取皮层和皮下脑区灰质体积，小脑区域从更新的自动解剖标记图谱（AAL2）中提取。为了空间一致性，两个图谱都转换为MNI空间。对于情绪和语言回路分析，创建了形成情绪和语言回路的体素图。在ROI提取方面，使用一致性检验，如果ROI与mask显示至少25%的空间重叠，则提取ROI。这分别产生了152个和141个情绪和语言回路的ROI。这些ROI掩模有相当大的重叠：情感ROI显示77.0%的体素与语言ROI重叠，语言ROI显示77.6%的重叠与情感ROI重叠。其余的预处理基于R语言实现。其中，每个GMV估计值均按总颅内压体积进行缩放。

模型建立与训练

堆栈泛化是集成机器学习的一种形式，通过利用每个基本模型（称为子模型）的优势，聚合单个“低级”学习算法以提高预测能力。例如，岭回归模型在线性环境中非常强大，即使样本量较小，也能很好地推广，但往往拟合不足，因为该模型无法检测预测因子之间的交互非线性复杂性。另一方面，多层感知器模型（人工神经网络）非常适合检测预测器之间的高度交互关系，并做出非线性假设，但往往会过度拟合数据，尤其是在使用小样本进行训练时。因此，“超级学习者”是最终的预测聚合模型，其目标是找到子模型预测的最佳组合，从理论上解释这些优势和劣势。

首先，一组机器学习回归子模型在训练集上使用10倍交叉验证（伪随机分配到验证集后的剩余实例）进行超参数调整；n=74）。接下来，超级学习者的超参数使用子模型在10倍交叉验证期间进行了优化。在这里，被用作“二阶”特征（每个子模型、每个实例进行一次预测）。然后，使用全保持集对优化后的超级学习者模型和所有子模型进行训练，并在测试集进行评估。

五种机器学习算法被用作预测女孩年龄的子模型。子模型的超参数通过10倍交叉验证进行调整。由于许多GMV估计是相关的，因此每个子模型算法对相关特征具有鲁棒性是很重要的。这些算法包括随机梯度下降训练的岭回归（RR）、支持向量机（SVM）回归、多层感知器（MLP）、随机森林（RF）回归和梯度增强机（增强树；GBM）回归。超级学习者系数使用额外的RR模型（也使用随机梯度下降法训练）进行优化，不包括截距项。所有算法都是用Python（V3.7.0）实现的，使用的是SciKitLearn。

超参数寻优

每个子模型都包含需要在创建时指定的超参数（特定算法的先验设置/选项）。为了使每个模型的预测值最大化，在SciKitLearn学习中使用10倍交叉验证进行随机超参数搜索。为每个超参数预先选择可能参数值的概率分布。随机值取自高斯分布，以该参数的建议值为中心，由SciKitLearn提供。如果为参数提供标称选项，则使用随机均匀分布。在多层感知器的特殊情况下，网络结构是预先确定的：使用一个隐藏层，包含大约一半训练样本大小（40个）的神经元。每个神经元都有一个唯一的偏差项和一个校正线性单位（ReLU）激活函数。输出层不包含激活功能。优化、充分训练的子模型和模型系数保存以基于Python进行后续分析。