前庭电刺激（GVS）的数据分析及在神经康复中的应用

无创脑刺激(Noninvasive brain stimulation, NIBS)越来越多地用于探索大脑的功能机制。前庭电刺激(GVS)是一种安全、耐受性良好的NIBS技术，能够调节参与前庭和多感觉处理的不同皮层和皮层下区域的活动。GVS的一个关键方面是，其治疗结果一定程度上会由于治疗个体的不同而不同，同时选取的治疗波形也会影响结果。然而，大多数GVS研究都对所有被试选择了相同的通用刺激。这项技术的未来应用以及最终的临床应用，将依赖于信号处理领域的贡献。我们以信号处理为重点，概述了目前神经康复中的GVS使用现状，包括一般的刺激设计，与神经影像学数据的并行分析，以及对未来方向的建议。本文发表在IEEE SIGNAL PROCESSING MAGAZINE杂志。

介绍

NIBS涉及的刺激技术不需要切口来插入和放置电极。它使研究人员能够直接调节大脑活动，并观察由此产生的行为变化，从而得出传统方法无法得出的因果关系。广泛乐观地认为，NIBS可能可以改善健康老年人的认知表现，并改善神经系统疾病的症状。它可以通过三种主要的技术来应用:1)经颅磁刺激;2)电刺激，如经颅电刺激(tES)和GVS;3)经颅聚焦超声(tFUS)。这些方法在空间和时间分辨率(图1)以及应用于神经系统的刺激的形式和位置上有所不同。图1：NIBS方法通常在中尺度水平上工作，时间分辨率随刺激的具体类型而变化。ECT:电休克疗法;rTMS:重复经颅磁刺激;sTMS:单脉冲经颅磁刺激。

图1不同脑干预的空间和时间分辨率

我们关注的是GVS，它将小电流(通常<3mA)应用到耳朵后面的乳突，以改变前庭传入信号的发射频率，并调节前庭系统的活动。它不同于其他感官，因为前庭中枢的处理是多模态的，整合来自肌肉、关节、皮肤和眼睛的信号。然而，前庭系统尚未被完全理解。

由于GVS利用电刺激，因此在设计所提供刺激的确切形式方面有相当大的灵活性。其他类型的前庭刺激，如旋转椅，前庭系统一侧的(内耳)半规管可能被激活，而另一侧的半规管被同等程度的抑制，旨在在严格限制的生理范围内调节前庭系统。然而，这种方法不容易探索正常范围之外的前庭影响。GVS的一个有趣的方面是，刺激的实际形式可以深刻地影响大脑的反应(图2)。可修改的刺激参数，包括信号类型、频率和电流强度。然而，与其他NIBS技术类似，在大多数刺激下，GVS的效应相对温和。克服这些挑战需要各个工程领域的共同努力，从选择理想的刺激，到开发先进的硬件来可靠地传递刺激，甚至在移动环境中进行，以及最终监测响应所需的复杂分析方法。

现代脑成像技术，如功能性磁共振成像(fMRI)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)和正电子发射断层扫描(PET)，在研究和设计GVS刺激时可能特别有价值。因为他们能够在不同的空间和时间尺度上非侵入性地推断大脑活动。如果可以通过这些方法建立有疾病和无疾病的大脑活动的生物标记物，就可以通过充当行为响应的代理来指导GVS设计。例如，对于帕金森患者，一个简单的行为测量，比如对视觉刺激的反应时间(可能通过GVS得到改善)，可能会受到几个难以控制的因素的影响，包括注意力、药物状态、动机状态、分心、咖啡因水平和疲劳。要确定刺激措施的效果，需要在许多试验中进行平均，以最大限度地减少这些混杂因素的影响。通过使用在运动通路中更“上游”的测量，并通过关注特征，如基底神经的fMRI激活和大脑运动区域的脑电图变化，刺激的效果可以通过更少的(可能易于处理的)试验来估计。然而，脑成像方法的应用在技术上是有要求的。因此，本文的目的是，从信号处理的角度提供一个关于GVS并行神经影像学分析方法和相关挑战的指南，以启发未来GVS在神经康复应用中的研究和发展。

GVS

刺激参数

GVS(以及tES)最常用的刺激波形是：方波(dc)、正弦波(ac)和随机噪声(RN)波形[图3(c)]。通过改变细胞的膜电位，dc刺激倾向于增加阴极侧前庭传入的放电率，而降低阳极侧前庭传入的放电率。这种dc刺激，给予阈上强度1-3mA，传统上用于研究前庭神经对平衡的影响。ac刺激采用与大脑振荡频率(0.1-100Hz)和头部自然旋转频率(0.1-25Hz)相关的单一频率的时变电流。RN刺激是一种较新的技术，其刺激波形具有随机值，通常使用1/f型功率谱来模拟皮层和皮层下功能网络中的活动。使用随机变化刺激的理由之一是随机共振(有时称为随机易化)现象。最近研究的另一种刺激类型是多正弦信号，它被设计成将能量集中在一个感兴趣的频带内的精确数量的频率上。这可以减少测量时间，避免造成不必要的精度损失，如果增加的频率与特定的刺激频率不同，可以用来推断系统中的非线性失真。进一步的优化还可以通过选择频率相位，使信号的峰值因子最小化，这有利于在不影响受试者舒适度的情况下施加更高的刺激强度。

图3：(a)经典(左)高分辨率(右；位于目标区域上方的阳极)的tES放置方式。(b)GVS双极型(左)、单极型(中)和单侧型(右)。(c)从左起：方波(dc)、正弦波(ac)和随机噪声(RN)波形、多正弦和调幅刺激。

图3在tES和GVS中使用的示意图电极放置和不同的刺激波形（阳极(+):红色;阴极(-):蓝色）除了波形，刺激强度也是一个重要的参数，因为效应可能是刺激强度的非线性函数。例如，同样的随机刺激已被证明在阈下(即难以察觉)水平上可以改善平衡和姿势控制，而阈上GVS实际上可能会干扰它们。阈下刺激的一个显著好处是，可以控制安慰剂效应，这是评估任何临床干预的必要条件。由于有无数种选择刺激参数的方法，因此需要更严格、更系统的方法来搜索参数空间，这是信号处理学界可以做出实际贡献的领域。一些先进的信号处理技术，如贝叶斯优化与神经影像学相结合，可有效地选择参数，提高刺激效果。

GVS在神经康复中的应用

由前庭激活引起的主要生理反应是：注视稳定、自我运动感知、姿势和平衡维持。更广泛地说，通过前庭通路，通过丘脑，GVS可以诱导一系列高级自主运动和认知功能的反应，涉及空间定向，如视觉记忆回忆和心理物体转换策略。除了激活与前庭和多感觉处理相关的特定大脑区域，GVS已经被证明可以调节正在进行的大脑节奏，因此，不同的前庭输入已经被用于许多神经系统疾病的研究，这些疾病可能涉及异常的大脑振荡，如帕金森病。

GVS-神经影像分析

并行GVS-神经成像技术是描述刺激效应的重要工具，尽管它们不像其他NIBS方法那样普遍。大多数GVS成像研究主要集中在更好地理解整体前庭刺激激活的大脑区域，而不是优化GVS作为一种潜在的治疗干预。并行GVS-神经成像产生大量数据，需要开发合适的信号处理方法来消除刺激伪影，从持续的自发大脑活动中区分特定的GVS诱导效应，促进刺激参数的选择，最大限度地提高疗效，促进神经康复的实际应用。

一般分析过程

神经成像生物标记——大脑记录的特定模式被用来作为行为测量和疾病严重程度的代理——对于定制刺激以优化GVS效果将变得越来越重要。开发准确和强大的神经成像生物标志物，以及GVS刺激对这些生物标志物的影响，需要一个有效的数据分析流程，包括预处理、特征学习和可视化，以及后续的分析和解释(图4)。预处理通常遵循神经成像数据的步骤，但特别强调伪影去除。基于习得的特征，用比较、关联、回归和鉴别的经典统计模型来进一步联系大脑变化、行为变化和刺激，并最终帮助解释。

图4：(a)对采集到的信号进行预处理，以控制数据质量。神经成像数据可以用来描述大脑的兴奋性、振荡性和连通性。(b)从区域到全脑，采用各种单变量、双变量和多元模型来表示特征。(c)最后进行分组比较、脑行为关联、判别分析等后续分析和解释。

图4 并行神经影像的一般分析程序

EEG分析

在GVS过程中同时记录脑电图对GVS的发展非常重要，因为脑电图安全、无创、便宜，而且可能便于携带。脑电图的高时间分辨率使它能够捕捉到大脑活动的快速动态。此外，由于脑电图不像其他大脑监测方法(如fMRI)那样反应迟缓，它可能可以快速评估不同候选刺激的效果。同时分析GVS-EEG的一个主要挑战是刺激伪影，它可能超过背景脑电图的数量级，从而严重干扰后续分析。处理刺激伪影的一种方法是完全不处理它们；也就是说，立即评估刺激前/后的脑电图差异，并假设大多数变化是由于刺激而不是正常的大脑状态波动。然而，这种方法显然不能处理刺激期间的变化。传统的过滤技术已经被使用，但是如果刺激包含与感兴趣的神经振荡重叠的频率，这是不可行的。另一种常见的技术是，如果在多试次中应用了确切的刺激，则在评估过程中创建一个平均模板，然后从每次评估的原始脑电图记录中减去它。然而，即使施加了一致的刺激，生理状态和阻抗的变化也会导致记录信号的变异性，其变化取决于振幅、相移和整体波形形状。小波分解可以通过将信号在时间上分解成不同的频带来解释脑电信号的非平稳性，希望伪影和大脑活动被隔离在不同的时频中，但仅靠小波分解是不够的。

无监督方法，如盲源分离(BSS)模型，已被应用于伪影去除。该方法将EEG数据分解为潜变量，预计伪影与EEG信号将被分离[图5(a)]。这些技术通常依赖于不同的假设和先验信息，这些假设和先验信息对记录的数据可能足够有效，也可能不够有效。例如，主成分分析(PCA)试图找到观测信号的正交线性变换，最好地捕捉尽可能少的成分中的方差。因此，伪影和潜在的神经活动被假定以不同的时间过程、地形和功率谱的不同组成部分来表示。由于刺激的幅度可能比背景脑电信号大得多，前几个主成分通常捕获刺激伪影。独立分量分析(ICA)假设伪影在统计上是独立的，而不是仅仅与正在进行的大脑活动正交，因此，通过利用高阶统计量线性分解脑电图信号将伪影从脑信号中分离出来。然后，可以根据假定的脑信号成分重建脑电图。

在实践中，使用分解方法(如PCA和ICA)，成分可能经常分布在多个成分而不是一个成分上，这可能是由于信号中的非线性和非平稳性违反了各自模型的假设。联合BSS(JBSS)方法，包括独立向量分析(IVA)、典型相关分析(CCA)、多集分析(MCCA)及其扩展，可用于脑电信号去噪[图5(b)]。为了更好地利用这些技术，将来自同一刺激的多个时期的脑电图信号作为数据集处理，或创建由原始信号及其延时版本组成的增强数据集可能是有益的。然后，CCA可以找到两个数据集之间最大程度相关但在每个数据集内部互不相关的成分。类似地，IVA将每个数据集分解为相互独立的源，利用数据集之间的依赖信息使相应的源相互依赖。这使得在数据集上对依赖源进行对齐，可能会更好地分离刺激伪影和大脑活动。如果通过多次试验应用相同的刺激，MCCA通过试图在各个测试阶段找到一致的模式，可能有助于从不断变化的大脑活动中分离出大部分一致的伪影。

图5：(a)BSS模型假设伪影和潜在的神经活动将以不同的成分表示。通过在重构数据时排除伪迹成分，可以消除伪迹成分。(b)JBSS模型利用多个数据分段之间的关系和各种伪迹成分的自相关特性。他们首先通过将脑电图数据分割为多个时段作为多个数据集，并构建时滞数据集来构建增强数据集。然后，他们在重建过程中去除伪迹成分。

图5去除脑电记录刺激伪影的BSS和JBSS模型

将几个步骤结合起来进行伪影去除的策略通常会提供更好的结果。例如，与其他方法相比，结合对高振幅刺激伪影的正交回归和对其余伪影的IVA，可以获得更好的GVS-EEG伪影去除性能。由于前庭刺激可以影响知觉和运动，与其他类型的刺激(如电刺激)相比，GVS可能会导致更多的头部运动和伪影中可能的非线性交互作用。由于没有一种单一的伪影检测/去除方法适用于并行脑电图，因此可能需要专门开发GVS特定的伪影去除方法。例如，通过简单的低通滤波可以有效地处理高频刺激(在EEG中通常检查的频率之上，例如>50Hz)，但低频刺激可能需要先进的信号处理方法。

分析脑电信号来推断GVS效应的方法有很多种。传统上，脑电图分析是通过独立检查每个通道的时间模式的变化来找到“事件相关电位”。脑电图中不同频段的振荡与不同的神经功能有关。由于GVS可以调节持续的脑波节律，频谱分析方法，如傅立叶变换和小波分解，经常被用于监测GVS效应;见图6(a)。

图6：(a)GVS-EEG分析。F3、Fz、T3和C3通道GVS的谱图。在刺激前和刺激后的频谱功率差异显示，频谱变化出现在GVS停止后的前40秒。(b)GVS-fMRI分析。一组比较双侧前庭功能衰竭(BVF)受试者与健康对照组(中)之间的GVS诱导的大脑激活，以及BVF受试者的大脑激活与临床评分的关系(右)。

图6用于脑功能研究的并行GVS神经成像技术的例子

评估脑电图通道之间的同步性对于GVS实验很有意义。评估同步和耦合的双变量定量测度包括：相关性、相干性、互信息和格兰杰因果关系。考虑到耦合可能的非线性，锁相值也可以应用，正如在帕金森病中证明GVS的归一化效应所做的那样。其他方法，包括Kolmogorov熵和复杂度测量，有潜力从GVS检测脑电图的变化。

利用多通道脑电图信号中可用信息的多元模型可以更好地理解GVS效应。例如，鉴于前庭皮层加工可能与半球间相互作用有关，我们已经对脑电图-GVS过程中多变量半球间连接进行了研究。利用偏最小二乘法(PLS)，确定了大脑半球间协方差最大的受试者脑电图电极的线性组合。然后研究了电极组合之间的同步作为频率的函数。聚类和判别模型、贝叶斯推理和深度神经网络等数据挖掘方法被用于解释、比较和分类。然而，利用上述方法进行GVS-EEG数据分析的计算方法尚未得到充分的探索，在确定GVS效应的方法学方面仍有很大的机会。

功能磁共振成像分析

fMRI的血氧水平依赖反应(BOLD)可测量由脑活动引起的相对血流动力学变化，具有无创、安全、高空间分辨率和全脑覆盖等优点。虽然神经活动和BOLD反应之间的确切关系可能是个体和特定大脑区域的功能，但fMRI提供了一致和强大的活动模式。由于GVS刺激的前庭系统涉及皮层下和皮层区域，fMRI可能是特别重要的评估GVS效应的方法。一般而言，BOLD信号的时域振幅变化、低频功率变化、脑区间的协方差变化以及激活的空间程度等都可以推断出刺激对fMRI的影响。大多数功能磁共振成像研究都是通过假设驱动的方法来评估振幅的变化，比如一般线性模型(GLM)及其变化。设计矩阵首先通过将刺激范式与估计的血流动力学响应函数作为一列进行卷积，并将其他可能影响信号的因素作为额外的一列。然后将单个体素的时间过程视为因变量，并测试列上的负荷为零的原假设。由于要评估大量的体素，因此必须考虑对相邻体素的多次比较和评估。GLM的一个扩展是额外解释在BOLD信号中看到的显著的时间自相关。使用这种GLM方法，通过对比GVS试验中BOLD反应的振幅来估计(去)激活的大脑区域[图6(b)]。同样，GLM也被用来检验不同的GVS刺激频率对大脑激活的影响。检测BOLD反应的频率，特别是低频波动的部分振幅(fALFF)，是研究大脑动态区域变化的另一种方法。阈下GVS(1Hz ac)已被证明会增加视觉皮层的fALFF。

fMRI信号评估大脑连通性是一个困难的统计推断问题，因为fMRI的时间点相对较少，体素的数量可能很大，这取决于分辨率。不同的连通性估计方法可以包括成对测量，如相关性、偏相关性、互信息和格兰杰因果关系，然后可能提取从导出的连通性网络计算的图理论特征。多变量模型，如张量ICA，已被应用于GVS-fMRI数据，以检查GVS诱导的连接网络及其时间变异性。随着高速、实时功能磁共振成像技术的发展，可以在亚秒的时间分辨率下对整个大脑进行成像。实时功能磁共振成像(fMRI)可以定制刺激参数，可以提供在线脑电图监测之外的补充信息。

其他成像方法

其他成像方式，如MEG、PET和功能性近红外光谱(fNIRS)，已被用于研究NIBS，以更好地评估对大脑的影响，尽管它们在GVS中使用较少。与脑电图类似，脑磁图是研究GVS的一种潜在成像方式，可以测量大脑活动的小电流产生的磁场。与脑电相比，脑磁图具有较好的毫秒级时间分辨率和空间分辨率。然而，与脑电图相比，脑磁图的一个主要缺点是需要专门的固定屏蔽来消除磁干扰，这使得该技术昂贵，而且不可能用于移动实验设置。PET是一种分子神经成像技术，能够监测大脑中不同神经递质的受体密度和代谢过程。它需要注入放射性示踪剂，这减少了研究参与者的参与次数。此外，其时间分辨率较差，PET图像通常需要在较长的时间内整合放射性衰变。PET研究主要集中在研究GVS的代谢变化。最近一项PET-fMRI-GVS联合研究发现了GVS区域激活的互补信息：PET显示在补充运动区域的激活明显更强，而fMRI显示在多感觉前庭皮层网络和眼运动区域的激活相对更多。

FNIRS是一种光学成像技术，可以通过近红外光测量大脑皮层活动的相对血液变化来评估NIBS对大脑活动的影响。与脑电图相比，它对运动噪声相对不敏感，而且具有潜在的便携性，使其成为未来研究GVS的一个很有前景的工具。然而，它也有局限性，比如它不能测量皮层下和脑干结构，以及它的时间分辨率类似于功能磁共振成像。总体而言，GVS-神经影像学研究仍处于探索阶段。将不同模式的GVS-神经影像学研究与数据融合方法相结合，可能会在未来取得丰硕的成果。例如，fMRI和PET更适合于研究皮层和皮层下区域的空间效应，而EEG和MEG在研究具有可访问实时特征的时间模式方面提供了信息。

讨论与未来工作

NIBS为评估和调节脑功能和行为提供了一个很有前途的途径，具有神经康复的潜力。然而，与其他形式的NIBS的指数级增长相比，GVS用于治疗的研究仍在进行中，对其潜在机制的了解尚不完全。对不同GVS刺激的反应，特别是在正常生理范围之外的探索，在很大程度上是未知的。信号处理方法可以通过更好的刺激效果检查、生物标志物开发和个性化刺激设计来帮助GVS未来的发展。

并行神经成像数据分析的潜在改进

成功的神经成像分析的关键步骤是从记录的信号中可靠地去除伪影。虽然已经提出了许多方法来处理由电刺激引起的伪影，但对于不同算法的相对优势仍然存在争论。由于在潜在的神经活动中缺乏“基本事实”，评估伪影去除是困难的。传统的方法是根据频谱特性来模拟伪影，并额外考虑由于刺激而产生的振幅变化和时间滞后。有人提出了一种替代的电阻-电容电路模型来复制GVS伪影，该模型能够更好地表示GVS中的电极-组织阻抗，从而获得更准确的伪影评估。然而，如果神经活动受到刺激波形的影响，完全分离成分是非常困难的。在线伪影去除——闭环刺激和一些临床应用所必需的——对伪影去除策略的快速计算提出了额外的要求。未来处理伪影的一个很有前途的策略是使用载波频率远远超过感兴趣频率的调幅刺激。然而，对调幅GVS刺激的反应仍在研究中。

确定最佳特征以评估调制效应和创建神经成像生物标志物也将是必要的。理想的生物标志物特征应该是可靠的、易于实施的、对靶向治疗效果有效的。例如，一个与平衡相关的成像生物标志物是理想的，如果该生物标志物与特定的GVS刺激的调制能够预测在后续使用相同刺激的行为试验中平衡的改善，则这个生物标志物是有效的。一套适合生物标志物发展的成像特征与连通性有关。初步研究已经表明，GVS对连通性网络产生调制效应。另一组可能对GVS研究很重要的特征是基于多模态分析。

闭环刺激

闭环刺激本质上是一种控制程序，它根据来自实时反馈的特征更新刺激参数。人的大脑是暂时的非平稳的，刺激反应会根据大脑网络的状态和其他生理因素而变化。GVS的适度刺激效应可能部分归因于显著的受试者间和受试者内的可变性。为了提高疗效和稳定性，需要基于个体大脑状态的精确时间(何时刺激)和优化参数(如何刺激)的刺激，并通过神经成像技术实时推断。

闭环刺激需要对当前大脑状态进行评估，通常表现为皮层振荡的特定阶段和振幅。为刺激参数自动选择而设计的神经适应贝叶斯优化方法可以作为GVS闭环刺激的候选策略。领域自适应也是一种潜在的闭环激励策略，其中个性化控制措施可以根据先验值自适应更新。虽然行为变化可以用来评估大脑状态，但它们可能太慢而不实用，依赖具有足够时间分辨率的脑电图生物标志物可能是必要的。有创脑深部刺激的经验表明，闭环刺激可以提高疗效，但是对于GVS的闭环刺激研究还很有限。利用先进的信号处理技术将需要实现实时伪影抑制，可靠的预处理，以及特定主题的特征提取和解释。

GVS的深度学习

机器学习的最新进展，特别是深度学习(DL)，极大地帮助了神经科学研究，这可能有助于神经康复刺激的个体化。神经科学中DL的使用通常需要偏离传统的治疗干预方法，如GVS：通常情况下，人们会试图在一个生理范围内理解前庭的作用，然后假设特定的行为缺陷(例如，平衡困难)可能受益于前庭增强。DL之后，如果需要，可以进行事后分析，以确定所选刺激参数的诱发大脑变化，而不是DL模型通过刺激如何具体影响疾病生物标志物来观察它们。由于脑刺激成像研究通常收集的数据相对较少，这可能导致过拟合，因此DL模型在并行神经成像分析中尚未得到充分利用。将DL与领域特定知识相结合，有助于更准确地评估脑活动和识别深层非线性特征。

DL模型对于开发与GVS相关的生物标志物至关重要。例如，从脑电信号输入数据中识别健康和患病人群的DL模型的输出可以作为一个实时的生物标志物，在闭环设置中指导刺激参数的选择和时序。刺激参数的优化可以通过首先开发DL模型来预测给定刺激的脑电图特征，然后确定这些特征的变化将如何影响DL生物标志物。这种双模型DL方法可以快速和全面地评估候选刺激。

总结

GVS是一种扩展的NIBS技术，可以影响与前庭和多感觉处理相关的皮层和皮层下区域的活动。虽然GVS效应，特别是在独特的刺激下，还没有被完全描述出来，但GVS已经在各种神经康复领域显示出了潜力。在本文中，我们通过介绍一般的刺激设计、并行神经影像学数据分析方法以及未来的研究方向来综述当前的GVS研究。随着信号处理领域和综合研究方法的改进，GVS可能最终成为一种有前景的神经康复工具。

编者注：前段时间看到过一篇报导，前庭电刺激(GVS)有望缓解VR使用产生的晕动症，或许将来在元宇宙世界中也能发挥重要作用，值得关注。

原文：Galvanic Vestibular Stimulation Data analysis and applications in neurorehabilitation