脑-肠-微生物组轴

临床研究已经证明了脑-肠-微生物组轴内的相互作用。肠道微生物至少通过3种不同的相互作用通路与中枢神经系统进行通信，这些通路涉及神经，内分泌和免疫信号机制。大脑可以通过神经系统调节肠道局部运动，运输和分泌以及肠道通透性来影响肠道微生物菌群的群落结构和功能，并通过激素直接腔内分泌来调节微生物的基因表达。为此提出了一种系统生物学模型，该模型在大脑、肠道和肠道微生物群之间建立了循环通信回路，其中任何水平的扰动都可能导致整个回路中传播失调。一系列临床观察表明，肠易激综合征、肥胖症以及几种神经系统疾病的发病机制与病理生理学中脑-肠道-微生物组通路的改变相关。持续的研究有望确定新的治疗靶点并制定新的治疗策略，以解决一些疗效差，成本昂贵和了解较少的疾病。本文发表在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology杂志。

关键词：血清素，压力，肠易激综合征，肠道通透性

总结

在过去十年，人们对脑肠轴的理解发生了剧烈转变。肠道微生物组和大脑之间相互作用的证据呈指数增长，该证据支持将其与中枢神经、胃肠道和免疫系统相结合的模型。来自临床研究的数据表明，脑肠轴不仅在功能性胃肠疾病中，而且在广泛的精神和神经疾病中，包括帕金森病、自闭症谱系障碍、焦虑和抑郁等，都具有显著的治疗潜力。

本文使用的缩写：ANS，自主神经系统；ASD，自闭症谱系障碍；BBB，血脑屏障；BGM，脑-肠道-微生物组；CNS，中枢神经系统；ECC，肠嗜铬细胞；EEC，肠内分泌细胞；FFAR，游离脂肪酸受体；FGF，成纤维细胞生长因子；5-HT，5-羟色胺(血清素)；FXR，法尼醇X受体；GF，无菌；GI，胃肠道；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；GPR，G蛋白偶联受体；IBS，肠易激综合征；LPS，脂多糖；SCFA，短链脂肪酸；SPF，无特异性病原体；TGR5，G蛋白偶联胆汁酸受体；Trp，色氨酸；2BA，次级胆汁酸

过去十年发表的临床研究结果强烈支持脑-肠道-微生物组（BGM）相互作用的观点。这些相互作用的改变不仅与经典脑肠道疾病（如肠易激综合征（IBS）和其他功能性胃肠道疾病）的发病机制和病理生理学有关，而且与越来越多的神经系统疾病相关，包括：情感障碍，自闭症谱系障碍（ASD），帕金森病，多发性硬化症，慢性疼痛。尽管大多数文献将肠道微生物群组成与人类健康、发育和疾病联系起来，但两者之间因果关系的证据仍然很少。BGM轴与基础的和疾病易感过程的相互作用使其成为一种新的治疗靶点，但对干预这一互作用网络仍然知之甚少。本文讨论了支持BGM轴内信号传递的现有证据，以及支持其对人类疾病贡献的新证据。

BGM研究现状

临床证据

动物模型中的几种实验方法已被用于研究肠道微生物群对BGM轴的影响，包括使用抗生素，粪便微生物移植，用合成或人工定植微生物群，培养的肠道器官系统，益生菌和无菌（GF）动物模型。尽管这些方法都存在局限性，但自从Sudo等人首次表明生命早期缺乏正常的肠道微生物群对成人的压力反应有显著影响，并且这些影响可以通过肠道早期定植常规微生物群（甚至是单个物种）来部分逆转。随后的研究进一步表征了相关的神经化学变化，包括皮质和海马脑源性神经营养因子水平的改变，海马5-羟色胺（5-HT）受体1A表达降低，纹状体单胺周转增加和突触可塑性基因表达降低，微生物组对中枢神经系统（CNS）表型多样性和有效性的影响。因此，除了应激反应之外，肠道微生物群还与焦虑样和抑郁样行为，伤害性反应，进食行为，味觉偏好，代谢过程等有关。这些临床研究在很多综述中已有介绍。尽管GF模型存在公认局限性，但是通过无特异性病原体（SPF），人工合成微生物群重新定植来逆转表型验证了一些结论。尽管如此，微生物群在神经发生和发育中的良好表征降低了这些发现与疾病发生的相关性。

GF模型方法的替代方案是使用广谱抗生素诱导微生物群组成和多样性的短暂变化，但对粘膜相关微生物群落的影响尚不清楚。抗菌剂也可能直接与宿主产生生理学相互作用，例如有证据证明它们能产生神经毒性作用。尽管如此，广谱抗生素治疗仍然是识别肠道微生物对中枢神经系统影响的有力工具。在SPF微生物群的小鼠中，口服抗生素给药增加了脑源性神经营养因子和海马表达，该结果与微生物谱的变化有关。未能在GF小鼠中重复这些抗生素的诱导作用，这表明中枢神经系统的变化不是靶向抗生素作用的结果，然而，GF模型中的发育变化使这一发现尚无定论。成年小鼠的长期抗生素治疗降低了海马神经的发育，并通过依赖于循环单核细胞的机制导致新物体识别任务的缺陷。过继转移Ly-6chi单核细胞或运动和益生菌治疗能恢复这些表型。

与肠道微生物群的完全或部分耗竭作为鉴定和表征微生物对宿主中枢神经系统影响的实验方法相反，将已知微生物（通常为益生菌）引入传统模型允许正常发育并降低非靶向效应的风险。然而，至关重要的是，短暂的微生物处理可能无法引起宿主的原有微生物群落发生反应。口服益生菌已被证明可以减少基础或诱导的焦虑行为，减轻诱发的强迫性行为，改善与肥胖相关的疾病，甚至使早期生活压力后情绪相关行为的发展轨迹正常化。虽然饮食很少被用作专门针对肠道微生物群的干预措施，但饮食可以对人类和小鼠的肠道微生物群落结构产生深远，快速和可重复的影响。通过饮食改变能够影响肠道微生物群落也被证实会影响记忆和学习，而益生菌给药恢复了由饮食引起的大鼠记忆缺陷。总之，临床研究已经验证了肠道微生物群对中枢神经系统的潜在影响，但可重复性和非靶向干预效应的问题需要继续改进实验方法。

临床证据

研究肠道微生物对大脑信号作用的实验方法主要局限于小型临床研究，这些研究显示了肠道微生物群落结构与大脑参数指标以及益生菌和益生元干预的主观结果之间的相关性。虽然没有高质量的人类对照研究报道抗生素或粪便微生物移植等干预措施对大脑或行为的影响，但益生菌干预措施的研究数量正在迅速增加，规模和质量也在逐步提高。一项针对双歧杆菌NCC3001益生菌在44名患有IBS和腹泻的成人患者的双盲、安慰剂对照试验性研究中，通过功能磁共振成像分析发现杏仁核和额叶对负面情绪刺激的反应降低。虽然干预后抑郁评分较低，但焦虑和IBS症状没有受到影响。在健康女性对照受试者中，在情绪识别任务期间，食用含益生菌的发酵乳制品超过4周，发现与大脑区域之间的功能连接发生显著变化，而肠道微生物组成没有检测到变化。据报道，食用益生菌还可以减少自我报告的悲伤和攻击性想法。一种用于减少小鼠焦虑和抑郁行为的益生菌鸡尾酒，也能给健康人服用以达到类似的效果。

在啮齿动物研究中获得的发现是有限的。在一项鼠李糖乳杆菌（JB-1）的临床试验中，Bravo等人的研究结果显示，实验组应激相关指标，下丘脑垂体肾上腺通路反应，疲劳或认知表现方面的表现并不比安慰剂组好。此外，前面描述的长双歧杆菌NCC3001的试验并没有包含同一研究小组在小鼠中观察到的影响，并因此受到批评。这种不一致凸显了宿主特异性微生物群相互作用的可能性，并强调了谨慎推断临床实验发现的重要性。此外，正如几项研究结果那样，人类补充益生菌似乎不会改变肠道的微生物群组成，而是通过对微生物群落转录状态的短暂改变来诱导其对行为的影响，在GF小鼠单卵双胞胎中得到证实。这一发现需要用转录组学和代谢组学的技术来测量益生菌对肠道微生物谱的干预，并从根本上重新考虑短暂微生物群与常驻微生物群的功能等效性。更好地表征微生物群落动态变化和新陈代谢过程，改进其群落生态模型，将有助于完善这些影响的机制，并确定治疗干预的假定目标。

从肠道微生物群到大脑的信号传导机制

目前的证据表明，微生物组对中枢神经系统自下而上的调节主要通过神经免疫和神经内分泌机制发生，通常涉及迷走神经。这种机制通过几种微生物衍生物来介导，包括短链脂肪酸（SCFAs），次级胆汁酸（2BA）和色氨酸代谢物。这些分子主要通过与肠内分泌细胞（EEC），肠嗜铬细胞（ECCs）和粘膜免疫系统的相互作用传播信号，但有些分子能够穿过肠道屏障，进入体循环，并可能穿过血脑屏障。目前尚不清楚这些分子是直接到达大脑部位还是仅通过迷走神经和/或脊髓传入的长距离神经信号诱导中枢反应。除了产生这些激活内源性CNS信号传导机制的代谢物外，微生物群还可以独立产生或促进许多神经活性分子的产生，包括但不限于γ-氨基丁酸，5-HT，去甲肾上腺素和多巴胺，尽管尚不清楚它们是否到达相关受体或达到足够的水平以引发宿主反应。

神经内分泌和肠内分泌信号通路

肠道微生物及其代谢产物与中枢神经系统沟通的一个重要途径涉及构成肠道内分泌系统的细胞。至少有12种不同类型的细胞，其中的几种亚型（特别是A，K和L细胞）在肠道中以亚群的形式存在，包含不同的分子组合。EEC（肠内分泌细胞）散布在整个肠道的肠上皮细胞之间，包含20多种不同类型的信号分子，这些分子通常是共同定位和释放的。这些分子响应化学和/或机械刺激而释放，可以进入体循环并到达参与摄食行为的CNS脑区（包括束核和下丘脑），或者通过局部作用激活肠道或肝脏中相邻的传入迷走神经末端以影响大脑信号。在这些细胞上已经鉴定出一系列参与调节饱腹感和饥饿感的受体，这些受体能被微生物代谢物（包括胆汁酸和SCFAs）激活。

虽然胆汁酸是由肝脏中的胆固醇合成的内源性分子，但这些分子的大小和组成受到宿主饮食摄入的严重影响，特别是脂肪和肠道微生物群的下游代谢物。法尼类X受体（FXR）是一种核受体，其回肠表达被胆汁酸激活，从而在小鼠体内产生成纤维细胞生长因子19（FGF19），或功能类似的同源物FGF15，其可以进入体循环并穿过血脑屏障。FXR/FGF19对刺鼠相关肽/神经肽Y的作用激活了下丘脑弓状核，改善了能量和葡萄糖代谢的集中调节，并抑制了下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动。一些肠道L细胞表达表面受体G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5），其主要由次级胆汁酸激活，次级胆汁酸受到微生物活性的强烈影响。TGR5信号传导通过L细胞释放的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等机制来控制葡萄糖稳态。有趣的是，这些L细胞也表达FXR，它可以调节GLP-1的合成。

SCFAs（短链脂肪酸）被认为是通过EEC和ECC介导宿主微生物通信的主要信号分子。这些分子是由宿主膳食抗性淀粉和非淀粉多糖在微生物发酵时产生的，在宿主的能量获取中起着重要作用，同时还刺激结肠血流、液体和电解质摄取以及粘膜增殖。膳食纤维摄入是SCFA浓度的主要调节方式。在宿主饮食中可发酵纤维含量低的情况下，微生物以粘液聚糖为食，并使用能量较低的替代来源，导致发酵活性和SCFA的产生降低。临床数据表明，微生物活性，特别是SCFAs的产生，刺激位于回肠远端的L细胞分泌肽YY和GLP-1，从而引起饱腹感和行为改变。醋酸盐，丁酸盐和丙酸盐通过游离脂肪酸受体2（FFAR2）/ G蛋白偶联受体43（GPR43）和FFAR3 / GPR41调节GLP-1的表达和分泌，GPR41s已在肠道中的不同EEC上鉴定。这些受体在EEC和ECC中广泛分布，参与调节食物摄入和消化，这与肠道微生物在这些过程中的重要作用以及共生共同进化的方向是一致的。

肠嗜铬细胞信号传导

微生物-宿主相互作用的一个最典型的例子是微生物-ECCs-中枢神经系统通路（图1）。5-HT由胃肠道（GI）的ECC产生，体内95%的5-HT存储在ECC和肠神经元中，只有5%在CNS中。考虑到5-HT在调节胃肠道运动和分泌方面的核心作用，肠道微生物可能面临巨大的选择压力，要求它们作用于5-羟色胺能系统以有效调节其环境（例如通过影响肠道区域转运时间和体液分泌）。对无菌小鼠血浆代谢物谱的分析显示，相对于常规定植小鼠，5-HT水平降低了2倍以上。来源于肠道孢子形成菌的SCFA和2BA对ECC 5-HT的合成和释放有很大的调节作用。必需氨基酸色氨酸（Trp）是BGM轴中的关键分子，因为它是神经递质5-HT和许多其他在BGM通路内神经内分泌信号传导的代谢物前体。由于宿主无法产生色氨酸，因此饮食摄入含有色氨酸的蛋白质是其主要调节方式。肠道微生物群提高了Trp的利用率，这对于中枢神经系统5-HT的合成至关重要。GF小鼠显示血浆Trp和海马5-HT水平升高，有趣的是，细菌的定植使血浆Trp正常化，而海马5-HT无变化。尽管外周Trp调节的确切机制尚不清楚，但研究表明微生物群通过犬尿氨酸途径调节Trp的降解。在另一项研究中，观察到这种途径相互作用并与行为表型相关。罗伊氏乳杆菌的给药使应激诱导的行为正常化，并且与微生物通过产生过氧化氢抑制ido1信使RNA表达导致的循环犬尿氨酸水平降低有关。

图1与血清素信号传导相关的脑-肠道-微生物相互作用。

肠嗜铬细胞（绿色显示）含有90%以上的人体血清素（5-HT）。ECCs中的5-HT合成由梭状芽胞杆菌产生的SCFA和2BA调节，它们通过增加膳食来源的色氨酸利用率来增加其对ECCs的刺激作用。ECCs通过神经足样延伸和传入神经末梢之间的突触连接与传入神经纤维进行通信。自主神经系统可以激活ECCs，将5-HT释放到肠道管腔中，在那里它可以与肠道微生物相互作用。TPH1，色氨酸羟化酶I。

神经免疫信号传导

共生菌与肠道免疫系统有着广泛的相互作用,以及它们与中枢神经系统免疫的相互作用本综述不再描述。多发性硬化症和中风小鼠模型已经确定了肠道微生物能够调节自身免疫，炎症和免疫细胞运输的重要作用。需要强调的是，肠道微生物群中影响CNS常驻免疫细胞的发育和功能，特别是小胶质细胞。相对于SPF小鼠，GF小鼠的小胶质细胞的成熟和形态异常，导致对病原体暴露的早期反应减弱。该表型可通过产后补充SCFA或与微生物定植来恢复。值得注意的是，在SPF成年小鼠中根除细菌的抗生素治疗会导致小胶质细胞恢复未成熟状态，然后可以通过微生物群的重新定植来正常化，这表明在整个成年期都需要活跃的微生物信号传导来保持小胶质细胞成熟。

直接神经信号传导

迄今为止，大多数证据都依赖于迷走神经受体，这些受体可以感知调节性肠道肽，炎症分子，饮食成分和细菌代谢物，以将信号传递给CNS，但也有一些证据表明肠道微生物群可以直接激活神经元。识别病毒RNA的Toll样受体3和7以及识别肽聚糖和脂多糖的Toll样受体2和4在小鼠和人类肠道神经系统中表达。L鼠李糖（JB-1）、脆弱拟杆菌B和从脆弱拟杆菌B分离的多糖A均已被证明可激活肠道传入神经元。然而，目前尚不清楚肠道腔内微生物抗原在多大程度上与体内神经元直接接触。

微生物代谢物也可能是介导神经元直接激活候选物质。受体FXR和TGR5在脑神经元中表达，但在健康受试者的这些组织中胆汁酸浓度低或检测不到。几项研究已将GPR41/FFAR3受体定位为颈上神经节、椎前神经节、粘膜下和肌间神经节神经元、胸部和腰椎交感神经节以及迷走神经节，提示微生物衍生物的SCFAs激活了神经元。GPR41激活后，原代培养的颈上神经元释放去甲肾上腺素，将其建立为微生物代谢物和交感神经系统的直接功能通路。

自下而上信号的障碍

BGM轴内有2个天然的信号传导屏障：肠道屏障和血脑屏障。由于肠道微生物，压力和炎症能够调节两种结构的通透性，因此从肠道到达大脑的信息量是高度可变的，具体取决于宿主的状态。

肠道屏障

肠道屏障的特征在于两层：分别是通过紧密连接的上皮细胞基底单层，以及厚度和成分随时间变化的粘液层，含有分泌性IgA和抗菌肽。在检测到特定的微生物产物时，位于胃肠道粘膜的受体可以介导增强的抗菌防御，肠道炎症甚至是免疫耐受的诱导。在健康的稳态条件下，许多微生物和大分子可以通过微折叠细胞（M细胞）进入，这些细胞存在于肠道和粘膜相关的淋巴组织中，这使得免疫细胞能够不断采样。Paneth细胞通过MyD88依赖性Toll样受体激活自主感应细菌，从而触发抗菌因子并最终限制细菌对宿主组织的渗透。微生物和微生物产生的代谢物有助于维持对免疫完整性至关重要的细胞间连接。益生菌的治疗可以通过未知机制帮助恢复应激诱导的屏障缺陷（稍后讨论）。

肠粘液层是肠道屏障功能的第二个组成部分。结肠粘液组织成两层：较厚的松散外层和牢固附着在上皮细胞上的内层。共生微生物栖息在外层，这里包含生物膜形成的关键物质和富含糖蛋白的能量来源，当微生物群缺少膳食纤维时，这些糖蛋白会降解，从而增加病原体的易感性。内层通常是无细菌的，通过物理分离、固有免疫机制（包括抗菌肽）和适应性免疫机制（包括分泌性IgA）保护上皮细胞免受微生物接触。

血脑屏障血脑屏障（BBB）调节循环系统和中枢神经系统的脑脊液之间的分子交换。肠道微生物群可以上调紧密连接蛋白（包括闭塞素和克劳丁-5）的表达，从而降低BBB通透性。从子宫内到成年期，与对照组相比，GF小鼠的血脑屏障的通透性更高，但将正常的肠道微生物群植入可以部分恢复功能。使用产生SCFA(短链脂肪酸)的细菌进行单一定植和使用丁酸钠进行口服灌胃可降低其通透性。SCFA可作为BBB发育和维持的主要信号代谢物，可能通过进入细胞并作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用，以表观遗传的方式调节表型或通过与GPR41和/或GPR43结合发挥功能。

系统性免疫激活可能导致破坏性BBB的变化，通常使用LPS(脂多糖)进行建模。但在一项系统的综述中，评估体内LPS对BBB功能影响的研究仅在60%的时间内显著破坏。有趣的是，宿主物种是解释差异的唯一重要预测因子：小鼠的BBB变化的可能性是大鼠的4倍。在所有研究中均未观察到剂量依赖性效应。在这种全身免疫激活模型中，BBB反应的可变性限制了大多数临床前发现对人类微生物群相互作用的普遍性，尤其是在非病理条件下。

从大脑到肠道微生物群的信号传导

有40多年的文献表明应激对肠道微生物群落结构的影响。暴露于社会压力中仅2小时即可改变肠道微生物群落概况并降低原始菌群的相对比例，和孕产妇产前压力与婴儿微生物组的改变有关，从而增加了炎症。

通过自主神经系统间接调节-介导微生物环境变化

自主神经系统（ANS）的两个分支调节肠道功能，包括肠道运动，胃酸分泌，粘液，碳酸氢盐，肠道肽，抗菌肽，上皮液维持，肠通透性和粘膜免疫反应。这些ANS诱导的肠道生理变化会影响微生物群落，从而调节微生物群的组成和活性。

胃肠道运动

肠道运动时间会影响水分含量、营养物质吸收和细菌清除率。小肠中相对快速的流动抑制了上消化道微生物的永久定植，特别是近端小肠。迁移运动复合体的频率在禁食状态期间的肠道运动过程中起着至关重要的作用，受食物摄入模式、睡眠质量和压力的影响。迁移运动复合体的规律性受损会降低流速，导致小肠中细菌过度生长。布里斯托尔粪便量表评估的肠道运输时间与微生物的丰富度和组成密切相关。事实上，微生物组种群分析将肠道运输时间评分确定为最相关的非冗余协变量。一项使用标记物进行转运的研究证实了其与微生物组成的关联，并进一步显示了与菌群多样性和新陈代谢的关联。肠道微生物群环境调控系统的体外模拟表明，增加肠道转运时间会减少远端肠道区域的细菌生物量和多样性。

肠道屏障

压力可以通过至少2种机制引起上皮屏障缺陷（肠漏症）：直接调节上皮细胞通透性和肠粘膜层性质的改变，最终导致肠道微生物或微生物相关分子的增加。啮齿动物模型表明，空肠和结肠通透性随着急性和慢性压力的增加而增加。这种增加促进了细菌（例如大肠杆菌）及其产物（例如脂多糖LPS）的进入，从而导致肠道中的促炎环境，尽管有相互矛盾的报告描述了压力诱导编码结肠和空肠中的紧密连接蛋白的信使RNA表达的变化。在小鼠模型中观察到的抑郁行为的肠道通透性和易感性增加，使用抗抑郁药治疗能够恢复，突出了大脑驱动的全身和肠道上皮免疫活动调节。

ANS能够调节肠道杯状细胞分泌粘液，影响肠粘液层的厚度和质量。除了超敏反应外，心理压力还能通过儿茶酚胺信号传导导致产生保护性较低的粘液层，从而改变分泌粘液的成分和厚度。在脑损伤小鼠模型中观察到的微生物群组成的变化被认为是由交感神经系统信号传导介导的粘蛋白产生和杯状细胞群落大小的改变引起的。

通过神经递质的释放直接调节肠道微生物群

除了CNS诱导的肠道微生物环境变化（例如通过影响肠道运动和分泌）外，宿主神经内分泌系统还可以通过释放宿主信号分子（包括但不限于儿茶酚胺，5-HT，强啡肽和细胞因子）更直接地与微生物群进行通信，这些分子来自神经元，免疫细胞和ECCs。CNS可能调节这一过程。肾上腺素和去甲肾上腺素被证明通过刺激天然感应机制来增加几种肠道病原体以及非致病微生物的毒性。其他肠道微生物含有与褪黑素的结合位点与人类基因序列具有24%至42%的一致性，大鼠和猪的肠道管腔浓度在血清浓度的10倍以上。对一种微生物产气杆菌的体外分析表明，褪黑素不仅诱导其聚集和运动行为，而且有助于同步昼夜节律周期。肠道微生物群以依赖于宿主行为的方式，特别是进食时间和模拟时差变化的方式，在丰度和表达方面显示出昼夜节律，增强了微生物种群生态失调。

胃肠道和代谢紊乱中的BGM轴

功能性肠道疾病

许多研究（在总共827项研究中的22项）报告了健康对照组和IBS患者之间粪便微生物群落组成的显著差异，与疾病亚型（腹泻型、便秘型和混合型），年龄（儿童与成人）和腔室（粘膜与粪便）相关。最近的研究表明，根据肠道微生物群落结构，至少有2个亚组的患者符合IBS的标准，1个亚组与健康对照组没有差异，尽管胃肠道症状相似。在其中一项研究中，益生元IBS亚组与优生元IBS亚组的区域脑容量也不同，表明微生物群落结构和大脑结构之间存在相关关系。最近的另一项研究没有发现健康对照和IBS之间在微生物组成方面的差异，尽管IBS症状严重程度与菌群失调相关。尽管对IBS受试者与健康对照组之间的肠道微生物差异以及可能与疾病预后相关的特征性微生物变化缺乏共识，但最近基于分子的黏膜冲洗或腔内抽吸方法的研究表明，IBS组中小肠微生物群的多样性降低，革兰氏阴性生物的丰度增加。根据对粪便样本的分析，无论使用何种分析方法，研究报告了IBS组双歧杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度降低，且在门水平的厚壁菌属与拟杆菌属的比例增加。因为在临床研究中，应激与乳酸杆菌的减少有关，人们推测与IBS相关的群落结构变化和由此产生的代谢变化部分由于如前所述的肠道ANS调节改变导致。

肥胖/食物成瘾

享乐性进食行为（食物成瘾）的失调在当前肥胖流行中起着重要作用。肠道微生物群及其代谢物在调节饱腹感信号（见上文）和进食行为中起着至关重要的作用。在临床研究中，从肥胖小鼠的粪便移植到无菌小鼠能够诱导其过度进食行为和体重增加。此外，肠道微生物与肥胖症中大脑微结构有关。肠道微生物组产生的几种神经活性化合物，包括几种含吲哚的代谢物和5-HT。益生菌的使用会改变大脑功能，甚至改变大脑代谢物，包括γ-氨基丁酸和谷氨酸。一些研究指出，减肥手术成功后肠道微生物的组成发生了巨大变化。值得注意的是，减肥手术后受试者的粪便移植能够将减肥手术的减肥效果传递给非手术接受者，诱导体重减轻和减少食物摄入量。

BGM轴在伴有胃肠道并发症的神经系统疾病中

患有多种精神疾病（抑郁，焦虑）和神经系统疾病（帕金森病，自闭症谱系障碍）的患者具有显著的胃肠道并发症，最近的几项研究指出了肠道微生物群不仅在胃肠道症状的病理生理学中起着重要作用，而且在原发性神经疾病中也具有潜在的作用。

抑郁和焦虑

焦虑和抑郁通常是IBS患者的共病。临床研究表明，微生物群具有调节情绪行为的能力，并影响着抑郁症发病机制和严重程度。尽管表征重度抑郁症与健康肠道微生物组的研究结果解释了略微不同的相关性，但3个不同类型的研究表明了因果关系：抑郁的人与啮齿动物粪便微生物移植在动物模型中诱发了抑郁行为，益生元和益生菌使用到健康对照组，改善了焦虑和情绪，最后，加拿大和德国大肠杆菌亚型的增加导致受影响人群中抑郁和焦虑相关症状的增加（由Kelly等人研究）。

帕金森病

虽然帕金森病的临床特征仍然是运动障碍，但胃肠道症状（除其他非运动症状外）对患者的生活质量更有害。这些症状包括与自主神经和肠道神经系统功能障碍相关的问题，例如便秘和情感改变。帕金森病的风险随着排便频率和便秘严重程度的增加而增加，并且帕金森病和IBS样症状存在显著的并发症。此外，便秘是最早的特征之一，早在运动功能障碍之前的15.3年就出现了（Fasano等人）。迄今为止，对帕金森病和肠道微生物群的临床研究仍然仅限于表征与健康对照组的差异，并且一些差异可能是结肠运动受损导致的结果。然而，最近的证据表明，帕金森病患者的微生物群增强了帕金森病啮齿动物模型的身体损伤，这表明了因果关系。因此，早期胃肠道症状可能是前驱症状，使肠道微生物群成为诊断、预后和潜在发病机制的标记物。

自闭症谱系障碍

除了ASD的核心症状（社交困难，重复行为）外，胃肠道症状也很常见，并且显著影响患者的发病率。GI(胃肠道)症状严重程度与ASD症状严重程度密切相关，并且临床模型中由肠道微生物群调节的焦虑和感觉过度反应状态密切相关。肠道微生物生态失调是ASD的常见记录症状，但与其他临床疾病类似，因果关系仍然局限于假设和未经临床研究的结果。

总之，有越来越多的证据表明，肠道微生物组不仅与神经系统的正常发育和功能有关，而且还与影响肠道以及整个生命周期的神经系统的一系列急性和慢性疾病有关。肠道微生物群是否起到因果作用仍有待确定，但其对发病机制的促进和加重疾病的严重程度表明，它不仅仅是潜在病因的次要作用。鉴于BGM轴内自上而下和自下而上信号传导的临床研究的新兴发现，我们提出了双向BGM相互作用的系统生物学模型(图 2）。

图2脑-肠-微生物组相互作用的系统生物学模型。

肠道微生物群通过微生物代谢物与肠道连接（肠道中相互作用的细胞类型网络，包括神经元、神经胶质、内分泌和免疫细胞）进行通信，而肠道功能的变化可以调节肠道微生物行为。大脑连接体是中枢神经系统的多个相互连接的结构网络，并调节自主神经系统的影响，通过调节肠道中的微生物环境间接改变肠道微生物的组成和功能。肠道微生物群可以通过作用于迷走神经和/或脊神经末梢的肠道分子间接地与大脑通信，或者直接通过微生物产生的信号进行通信。这些双向作用的改变对诸如心理社会或肠道（如饮食，药物，感染）应激等干扰的反应，可以改变该系统的稳定性和功能，表现为脑肠道疾病。

前景

尽管在过去10年中，肠道微生物组和中枢神经系统之间的相互作用取得了相当大的进展，但关于它们与人脑肠道疾病的发病机制，病理生理学和治疗的相关性仍然存在疑问，我们敦促谨慎地将啮齿动物模型中的发现过早地推广给人类。例如，根据临床经验，长期使用广谱抗生素治疗传染病和溃疡性结肠炎的全结肠切除术似乎对患者的情绪、情感或认知没有明显影响。该领域的进步基于更强大的生物技术的进步，例如宏基因组学和转录组学，再加上新的生物信息学和计算方法，可以使用机器学习方法实现微生物和宿主数据的多组学分析。人们正在努力进一步表征微生物群落的结构、功能和单个分类群的贡献，而且还在努力描述病毒（病毒组）和真菌（真菌群落）的大型群落，直到最近，由于技术限制，这些群落一直被忽视。新型多组学分析成本的降低促进了数据驱动的方法，以识别具有不同生态失调模式的患者分为亚组，并测试这些亚组对使用益生元或益生菌干预的个性化治疗的结果的假设。然而，迫切需要进行大规模、高控制度、纵向的人体研究，以解释肠道生态失调状态的原因和后遗症，并解释对BGM相关疾病易感性的个体异质性。在接下来的十年中，这一新发现将被广泛纳入诊断考虑和针对许多疾病的靶向干预治疗中。