根据 fMRI 数据估计时变连接模式

      考虑到大脑的动态性质，人们总是有动机超越“静态”功能连接（表征了长时间的功能相互作用）。现在数据采集技术的进展和神经影像分析方法的进步使我们能够使用功能磁共振成像在宏观尺度上评估全脑的动态功能连接（dFC）及其基于网络的模拟、动态功能网络连接。这导致了分析方法的快速发展，其中一些方法非常复杂，需要专业技术，使得研究人员和神经科学家望而却步。但是同时，只有通过神经科学家和精神病医生等领域专家进行的研究，才能在理解大脑动力和大脑疾病之间的关系方面取得真正的进展。本文旨在简要介绍dFC的应用。我们首先解释什么是dFC以及在什么情况下可以使用它。接下来，我们回顾了两大类获取dFC的分析方法。我们讨论了dFC分析中的注意事项和要考虑的因素。最后，我们引导读者通过一个可公开访问的工具箱来获取dFC属性，并简要回顾使用该工具箱计算的一些动态指标。本文发表在Social Cognitive and Affective Neuroscience杂志。

关键词：dynamic functional  connectivity，动态功能连接性；spatially dynamic，空间动态； temporally dynamic，时间动态; spatiotemporally dynamic，时空动态; fMRI，功能磁共振成像。

动态功能连接（时变功能模式）

介绍和定义

      有人认为，认知和许多心理活动是分布式大脑区域相互作用的结果。局部神经成分有其固有的功能，在全局水平上与大脑的其他部分相互作用。然而，从这个角度研究大脑的一个主要挑战是如何最好地捕捉整个大脑的功能相互作用。理想的解决方案是在神经水平上评估全脑动态相互作用；然而，目前不可能在人类身上进行如此大规模的成像。相反，功能成像技术可以用于以宏观（mm）分辨率评估整个大脑的功能相互作用，并产生了非常有价值的信息。

      功能性磁共振成像（fMRI）测量血氧水平相关（BOLD）信号，这是平均神经活动的宏观表示，允许同时研究大脑区域之间的功能定位和相互作用。最常见的是将整个功能磁共振扫描用于计算平均功能连接性（FC），这种方法称为静态功能连接性（sFC）。然而，自发的大脑活动具有丰富的动态特性，这种方法忽略了这些特性。因此，自该主题的初步研究以来，全脑动态功能连接（dFC，dynamic functional connectivity）的研究已成为一个新兴的研究领域。虽然利用时变信号的方法和更明确地建模/捕获随时间变化的动态的方法是不同的，但为了方便起见，我们将两者都称为dFC。dFC定义为时变FC，包含有关功能实体（也称为源）的时间重新配置的信息。dFC研究旨在评估功能源之间的交互如何随时间变化。我们可以将功能源定义为一组在时间上同步的神经组件，这些神经组件在给定数据集中呈现类似的功能。假设预定义解剖位置内的所有体素具有相同的功能信息，并且在个体之间相同，则固定解剖位置是这些源的方便表示。更先进的方法，如动态功能网络连接（dFNC），利用数据本身来估计源并研究dFC。

与脑功能和神经活动的潜在关系

      值得注意的是，由于功能磁共振成像是对神经活动的间接测量，因此功能磁共振成像估计的FC波动也只是dFC的间接表示。关于这些波动是否能很好地捕捉到潜在的大脑动力学，目前正在进行讨论，但之前的研究提供了大量证据，支持从功能磁共振成像获得的FC波动与大脑神经动力学之间的存在潜在关联。例如，同时进行的功能磁共振成像和脑电图成像研究表明，从静息状态功能磁共振成像获得的FC波动与脑电图的电生理特征有关。血液动力学信号和神经元钙信号之间的比较也提供了强有力的证据，表明血液动力学FC的时间波动与大脑动力学有关。因此，为了简化本文其余部分中的符号，我们将功能磁共振成像的时变FC估计称为dFC。

可靠性和认知相关性的证据

      研究还评估了功能磁共振成像捕获的dFC特性的可重复性和可靠性。以前的研究人员使用了一个大型数据集(∼7500名受试者），并确定了可重复的dFC模式，该模式对数据质量和分析方法的变化具有鲁棒性。重测信度分析表明存在可靠的动态模式。类似研究还确定了可靠且可重复的间期（间隔2天和1周）dFC模式。Shi等人在两个独立的数据集和不同的分析参数中报告了dFC与主观幸福感之间的关联的稳健发现，这表明dFC涉及自我聚焦处理、情绪调节和认知控制过程。

      dFC还有助于索引由多任务范式决定的心理状态，并可以区分任务诱导的认知过程。突显网络和后内侧皮质的dFC模式与认知灵活性和分类能力的个体差异有关。       

      Sadaghiani等人使用连续听觉检测任务表明，听觉刺激前的dFC特征可以预测音频是否被识别，并且刺激后的dFC模式在两种场景之间也存在显著差异。Madhyastha等人表明，背侧注意力网络和额顶叶网络（FPN）内的dFC可以预测注意力任务的表现。默认模式网络（DMN）和FPN之间的dFC可变性（不同dFC指标的定义见表1）与认知表现有关。与低正念特质个体相比，高正念特质个体在大脑dFC状态之间表现出更高水平的转换，并在与任务准备相关的一种dFC状态中花费更多时间。Marusak等人同样发现，dFC（而非sFC）与青年人的正念相关，因此更多正念训练的青年人在dFC状态之间的转换水平更高。此外，Cabral等人报告了老年人的认知表现与dFC状态之间的缓慢转换之间的关系。dFC特性似乎也与早期的年龄有关。

      有趣的是，具有不同认知和加工需求的区域代表了不同的动态水平。已知参与高级认知加工的大脑网络/区域显示出比参与初级加工的网络/区域更高的动态性水平。在网络层面，参与广泛认知功能的网络，如FPN，似乎具有最高的动态性。dFC的相关性也得到了其他研究的支持，这些研究评估了dFC特性与生物特征（如年龄、性别和认知过程）之间的关系。

       前面提到的研究结果支持dFC的潜在神经生理学相关性，以及研究dFC特性可能阐明大脑功能。未来的一个关键研究方向是使用认知/情感任务来确定与某些认知加工和心理状态相关的网络/区域的特定dFC属性。

表 1. dFC指标列表

对于无状态方法的动态指标（stateless）：

       dFC可变性（dFC variability）：它表示dFC随时间的变化量，通常计算为dFC值跨时间/时间窗口的标准差。

        耦合可变性图（Coupling variability map）：它是给定源/网络的dFC随时间变化量的空间图，通过使用L1范数距离（绝对差之和）计算源dFC中的体素变化来估计。

        时空转换矩阵（Spatiotemporal transition matrix）：它将给定源的整个大脑dFC总结为一个矩阵，其中矩阵的每个元素是dFC值从一个FC范围变化到另一个FC范围的次数。可以从时空转换矩阵估计几个全局指标，包括能量、熵和同质性。

对于基于状态的方法的动态指标（state-based）：

       dFC强度（dFC strength）：FC在给定状态中的强度。

       停留时间（Dwell time）：受试在每个状态中停留的平均时间。

       占用率（Occupancy rate）：扫描期间每个状态发生的时间百分比。

       转换概率矩阵（Transition matrix）：从一种状态转换到另一种状态的概率。

       平均可变性指数（Average variability index）：它表示功能源的整体动态水平。可变性指数定义为二项分布的标准差，并估计一个区域与给定源的关联中的可变性水平。

        功能（域间）状态连接（Functional (inter-domain) state connectivity）：当一种技术（例如空间动态层次）分别估计每个源的动态状态时，它可以捕捉不同源（例如功能域）状态之间的并发性。

对于元状态方法的动态指标（meta-state）：

        已实现的元状态数（Number of realized meta-states）：受试在扫描期间实现的不同元状态数。

        元状态切换（Meta-state switching）：扫描期间单个元状态从一个元状态切换到另一个元状态的次数。

        元状态跨度（Meta-state span）：给定受试实现的最大不同（在L1意义上）元状态。

        元状态总轨迹长度（Meta-state total trajectory length）：在状态空间中移动的总距离，即每个受试的连续元状态之间的L1距离之和。

         Level-k hub元状态（Level-k hub meta-states）：一个人在扫描期间至少访问k次的元状态。

        k级瞬态元状态（Level-k transient meta-states）：扫描期间个人访问少于k次的元状态。 

神经和精神障碍

       dFC分析也有可能增进对受损大脑和大脑疾病引起的功能改变的理解。与静态分析相比，dFC分析提供了有关大脑功能的时间层面及其在疾病中的变化的额外信息。dFC分析可以检测静态分析中平均了的细微变化。此外，dFC已被证明可以解释sFC研究结果中的一些不一致之处。dFC研究还提出了神经和精神疾病方面有希望的研究方向（更多细节见“需要考虑的因素和注意事项”）。为了实现这一目标，研究人员已经开始使用不同的方法和指标来研究各种脑部疾病中dFC的特征。

      在各种脑部疾病中，精神分裂症（SZ）是通过dFC研究最广泛的疾病之一。SZ患者在连接性强的dFC状态下花费的时间较少，这些患者皮层下和感觉网络之间的dFC强度较弱。空间动态研究表明，SZ中特定网络内的dFC强度较弱（瞬时低连接性）。研究表明，在SZ患者中，dFC强度的下降伴随着大脑区域之间以及某些脑网络内部和之间dFC的更高波动。研究还显示SZ患者的频率特异性dFC改变。SZ患者的非典型dFC模式可能与疾病特征有关。

      在另一种临床情况下，一项研究发现，重度抑郁障碍（MDD）患者在与自我专注思维相关的整个大脑FC强度较弱的状态（弱连接dFC状态）中花费更多时间。非典型dFC模式与抑郁症状和认知表现显著相关。邱等人研究了未经治疗的首发MDD患者杏仁核亚区的dFC，发现特定杏仁核亚区与边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑回路内几个区域之间的dFC强度降低。此外，他们还表明，MDD发病年龄与杏仁核左侧中央内侧亚区和脑干之间的dFC强度相关。在另一项研究中，MDD患者显示DMN和PFN之间dFC的变异性降低。

      在痴呆患者中也观察到dFC特征的改变。大脑前-后部dFC的变化与老年人的情景记忆表现下降有关。阿尔茨海默病（AD）患者在前DMN和后DMN分别较强的dFC状态下表现出较高和较低的停留时间。AD患者的全脑dFC也发生改变，并在弱连接dFC状态下花费更多时间。AD患者与皮层下缺血性血管病患者表现出共同和不同的dFC模式，而这两种疾病之间的临床特征和症状有时很难区分。

      在自闭症谱系障碍（ASD）中，观察到DMN内以及DMN与涉及高级认知处理的网络（包括PFN和扣带回-盖神经网络）之间dFC模式的改变。Fu等人发现，自闭症患者的下丘脑/底丘脑和感觉网络之间的dFC强度短暂增加，以及一些元状态指标的改变，包括元状态数和总轨迹长度。有趣的是，这些非典型dFC模式与自闭症诊断观察总评分显著相关。自闭症患者右前岛叶与DMN相关区域之间的dFC强度降低，包括腹内侧前额叶皮质和后扣带回皮质（PCC）dFC。有人认为，PCC的dFC变异性降低与DMN在自闭症社会认知缺陷中的作用有关。PCC和感觉运动皮层之间较低的dFC变异性与自闭症患者的社会动机和社会关系缺陷相关。Harlalka等人报告了自闭症诊断观察分数与dFC变异性之间的正相关，尤其是在DMN连接中。

      DMN及其相关区域的dFC也与其他人群的认知相关。在（左）颞叶癫痫中，PCC的dFC变异性较低与言语记忆功能紊乱有关。帕金森病患者DMN的dFC与记忆功能呈正相关。帕金森病患者还表现出壳核亚单位dFC的特异性丧失，但额中回尾侧除外。壳核亚单位（特别是前亚单位）的dFC强度变化与统一帕金森病评定量表III（UPDRS III）相关，联合dFC特征（强度和可变性）能够预测UPDRS III和蒙特利尔认知评估分数。

      在轻度创伤性脑损伤患者中也观察到dFC状态的改变，并且比sFC具有更好的辨别力。在复发缓解型多发性硬化中，背侧和腹侧注意网络在网络dFC内显示较低，在网络dFC之间显示较高，并且dFC的改变与白质损伤有关。复发缓解型多发性硬化患者更好的执行功能与更高的dFC相关。其他队列和脑部疾病中存在非典型dFC模式，包括偏头痛、卒中、癫痫、注意力缺陷多动障碍、创伤后应激障碍，额颞痴呆和路易体痴呆。

      尽管dFC在各种情况下的兴趣和潜力不断增加，但dFC的应用仍然不是神经科学家的基础工具。一个主要原因是分析方法库的快速增长。在以下几节中，我们提供了最常见的分析方法的基本总结，以及研究dFC的简单工具。

研究 dFC 的分析方法

       总的来说，dFC研究通过估计FC随时间的变化来探索大脑的动态特性。dFC研究可以评估功能源的空间模式随时间的变化（也称为空间动力学）和/或其活动模式随时间的变化（称为时间动力学）（图1）。已经提出了几种分析技术来使用功能磁共振数据捕获和评估dFC（图2）。在这里，我们回顾了两个主要非排他性类别背后的基本概念和术语，“基于窗口的方法（WBA，window-based approaches）”和“事件检测方法（EDA，event detection approaches）”。关于这两类技术的不同方法以及其他类型的方法，例如使用动态建模技术或时序信息的方法，有一些技术综述。

       FC是通过计算测量的大脑信号之间的统计关联来估计的，通常在不同的空间位置（节点）之间（图2A）。节点可以是体素、解剖区域/种子或从功能磁共振成像数据本身计算得出的，例如内在连接性网络（ICN，intrinsic connectivity network）。节点内的功能同质性是定义节点的关键因素。例如，当我们使用解剖区域作为节点时，我们应该验证节点内的体素必须比来自不同节点的体素具有更相似的时间序列。为了确保功能同质性，我们可以使用数据驱动的方法，如独立成分分析（ICA），将ICN（内在连接性网络）估计为节点。独立成分分析是一种多变量方法，可以同时估计ICN的空间模式和活动模式（时间序列）。为了简单起见，我们假设使用Pearson相关计算FC，但其他指标（如一致性）同样有效，可以用于捕获额外信息。

 图1 时间、空间和时空动力学的示例，假设大脑只有两个功能源。如果源的时间活动之间的时间耦合随时间变化，则大脑是时间动态的。如果源的空间属性随时间变化（例如，源在空间中的翻译），则大脑是空间动态的。如果功能源同时具有空间和时间动态特性，则它是时空动态的。

 图2 dFC分析流程的示例。

（A）我们首先选择节点（源空间位置的代表）来计算感兴趣的源之间的功能连接。

（B）我们使用dFC估计方法来计算选定节点之间的dFC。不同的估计方法测量不同的动态特性（时间动态或空间动态）。WBA：基于窗口的方法，EDA：事件检测方法。

（C）在估计dFC后，可以使用各种技术来量化dFC和评估动态特性。

基于窗口的方法

     WBA与传统的FC方法（即sFC）有很大的相似性，并且易于使用，这使得WBA在研究dFC和解释其发现方面的应用变得简单明了。简单来说，基于窗口的方法（通常称为滑窗方法）估计传统FC的持续时间大于采集数据的采样率。将时间序列划分为短的片段（时间窗口），并为每个时间窗口计算FC。这会产生一系列随时间变化的带窗FC（FC随时间变化），其中包含dFC信息。WBA需要在计算带窗FC之前定义时间窗口和感兴趣的节点（图2B）。

      时间窗口可以有不同的大小、形状和窗口重叠，但在整个研究过程中，这些参数通常保持不变。这些参数的最佳选择未知，根据可用数据和研究目标可能有所不同。然而，我们可以从以前的文献中提出一般性建议。对于窗形状，最常见的选择是锥形窗。对于窗口重叠，零重叠或最大重叠（除一个时间点外的所有时间点在连续窗口之间共享）是两种最常见的选择。捕获dFC的时间窗口最重要的方面是窗口大小。非常小的窗口可能没有足够的信息来稳健地估计dFC，从而引入虚假波动，而较大的窗口大小可能会平滑动态特性，并无法捕捉动态特性。理想情况下，我们应该选择与潜在大脑动态的时间尺度相匹配的窗口大小；然而，没有关于dFC模式的先验信息。同时，研究表明，即使使用与潜在认知过程持续时间显著不同的窗口大小，WBAs也可以区分潜在的心理状态。例如，Gonzalez Castillo等人使用一系列定义明确的认知任务调节心理状态。虽然匹配心理状态之间转换的最佳窗口大小为180秒，但短至22.5秒的窗口大小可以准确跟踪心理状态。建议的窗口大小在30到60秒之间。

      同时，提出了几种避免窗口大小选择的方法。可以使用自适应窗口大小方法，通过估计局部平稳性或变化点，将窗口大小与潜在的大脑动力学相匹配。人们还可以探索不同频率下的dFC，这类似于将窗口大小调整为频率尺度。另一种解决方案是估计单时间点（瞬时）的FC，减少甚至消除选择窗口的需要。定义窗口参数后的下一步是选择感兴趣的节点。通常，我们从整个大脑中选择节点，根据给定节点的窗口FC矩阵总结整个大脑dFC。我们还可以根据研究假设重点关注特定节点集的dFC。另一种选择是使用每个时间窗口的每个大脑体素计算每个源的FC，以提供每个源的dFC的全面的全脑图谱。

     一旦通过WBAs计算出dFC，就可以使用各种技术来量化dFC和评估动态特性（图2C）（有关量化dFC特性的指标的例子，请参阅“实施dFC研究：GIFT演练”）。一个标准程序是确定不同且重复出现的动态模式，如dFC（元）状态，并通过评估（元）状态的时间模式来计算dFC属性。dFC状态是一组不同的FC模式，通常通过使用k均值聚类对窗口FC进行分类来识别。这样，每个窗口被分配到一个状态。另一方面，元状态分析假设窗口FCs是元状态的组合，随着时间的推移具有连续贡献。事实上，状态和元状态之间有着密切的关系。如果在任何给定时间只有一个状态存在，则元状态等于状态（除其中一个外，所有状态的幂均为零）。值得一提的是，状态和元状态这两个术语在文献中被用于不同的目的。例如，虽然在dFC研究中，元状态指的是大脑在状态空间中的瞬时协调配合，但它也被用于指代跨序列重复出现的FC模式。由于大脑的（元）状态的实际数量未知，因此需要使用不同的技术和标准来估计。事件检测方法（见“事件检测方法”）具有相同的局限性，因为它们以类似的方式估计动态状态。然后，可以通过不同的度量来评估（元）状态，例如：停留时间、分数率、转换次数（切换）、总旅行距离、扫描期间满足的（元）状态总数以及状态的社区/模块化。我们还可以直接从加窗FC评估dFC特性，例如，通过计算FC随时间的变化（dFC可变性）和时空转换矩阵。

事件检测方法

        简而言之，EDA（事件检测方法）通过基于来自大脑区域子集或整个大脑的BOLD信号（或其衍生信号）幅度的相似性对时间点进行分组来识别动态状态（图2B）。EDA背后的思想可以解释为：一组功能上相互连接的区域（神经成分）一起激活，以响应内部或外部事件（刺激），从而导致其信号幅度瞬时增加。假设每个动态状态代表自发事件的不同模式，我们可以通过识别时间序列中的不同（共）激活模式（CAP）来获得大脑动态状态。注意，这是对EDA背后的思想及其与dFC状态关系的简化。EDA最初是基于以下假设开发的，即自发BOLD信号源于不频繁（即时间稀疏）的神经元事件，例如大规模神经元雪崩活动。EDA通常由三个步骤组成：

     （1）检测神经相关事件发生的时间点;

     （2）将选定的时间点分类以识别不同的动态状态;

     （3）使用不同的指标量化动态特性（类似于WBA的例子）。

      已经开发了几种方法来检测自发、不频繁事件发生的时间点。最简单和最常见的时间点检测方法利用了BOLD信号的幅度。点过程分析和CAPs通常使用这类时间点检测方法。从BOLD信号幅度中选择时间点的两个常见流程是：（1）选择超过阈值的时间点（例如，超过时间序列的一个标准差）和（2）选择时间序列局部最大值/最小值的时间点。另一类时间点检测方法使用反卷积技术，该技术以前应用于基于任务的功能磁共振成像研究。血液动力学模型用于反卷积BOLD信号，并将其分解为一组稀疏的事件相关时间点。无范式映射和总激活是使用血流动力学反卷积技术的时间点检测方法的一些示例。在同一类别中，innovation驱动的CAPs方法建议对去卷积的BOLD信号应用时间导数来捕捉瞬时信息（识别同时增加或减少的区域）。虽然标准EDA的假设是基于稀疏事件的，但研究可能会忽略这一基本假设，并在分析的第二步考虑所有时间点。

      在第二步中，我们根据所选（事件相关）时间点的空间模式之间的相似性（通常使用k-means聚类）将其划分为多个组。每个组（团块，cluster）代表一个动态状态，由具有类似共激活（空间）模式的时间点组成，这与其他组不同。后续取阈值通常用于识别与每个状态相关的区域。第二步类似于WBA识别动态状态的方法，但EDA使用共激活模式之间的相似性，而不是使用连接模式之间的相似性。有趣的是，EDA的结果类似于众所周知的FC模式的空间模式，例如大规模网络，这进一步突出了共激活模式和FC模式之间的相似性。这种相似性在某种程度上是意料之中的，因为当两个区域共同激活时，它们也会随着时间的推移而共同变化，这符合统计相关性和FC的定义。最后，与WBAs的第三步一样，可以使用各种指标（如停留时间、转换概率和状态发生率）来量化动态特性和动态状态的发生时间。

      一些EDA没有识别重复出现的时间点，而是专注于识别时间点序列的重复模式。换句话说，这些方法感兴趣的是找到随时间重复的特定时间序列。例如，准周期模式是扫描期间重复出现的一系列连续时间点。值得一提的是，这些方法背后的想法与在其他成像模式中观察到的传播波动密切相关。还有其他方法通过表征时间序列信息来检测动态状态，但需要额外的计算和更严格的假设，例如特定的状态空间模型（隐马尔可夫模型）。

      虽然EDA可以像任何其他方法一样用于评估dFC特性，但EDA方法也有假设和局限性。例如，阈值或去卷积参数的选择会显著影响EDA检测事件时间点的灵敏度，从而改变结果。另一个主要问题是对噪声的敏感性。由于功能磁共振信号的噪声对比度比较低，使用单个时间点使得EDA明显易受噪声影响。因此，由于低信噪比，检测时间点和将时间点分配给动态状态可能不准确。例如，噪声污染可能会影响局部最大值/最小值或改变阈值化后的时间点，从而使事件相关时间点的选择不准确。去卷积技术本身也对噪声敏感，并受其HRF模型的特定假设的约束。当我们研究离散傅立叶变换的时间模式时，对噪声的敏感性变得更加重要。例如，当我们使用时间排序信息来识别动态状态时，或者当我们使用停留时间、出现率等时间相关度量来量化dFC时。此外，EDA通常使用解剖区域作为节点来检测事件。这需要额外的预先指定参数。使用固定的解剖区域使EDA易受节点内功能不均匀性的影响，并忽略受试者间和受试者内部的空间变异性。

需要考虑的因素和注意事项

      dFC可以在不同的时间尺度上发生，从毫秒到整个生命周期，功能磁共振成像为同时以空间和时间分辨率非侵入性地研究全脑动力学提供了极好的机会，这是目前使用其他成像方式无法实现的。更具体地说，功能磁共振成像可以捕捉发生在秒级的血流动力学dFC，空间分辨率为毫米级。虽然缓慢的血流动力学反应限制了功能磁共振成像捕获的dFC时间分辨率的上限，但较高的采样率和亚秒分辨率具有以下优点：

      （1）捕获dFC的高频信息；

      （2）通过为任何给定的时间尺度（例如，在滑动窗口中）提供更多数据，提高发现的特异性和稳健性；

      （3） 提高识别动态状态及状态开始的灵敏度，这对EDA尤其重要；

      （4） 更准确地量化dFC特性（尤其是测量时间层面的特性）；

      （5）提高降噪技术的效率，例如减少混叠的影响。虽然缓慢的血流动力学反应是功能磁共振信号中神经相关变化的主要原因，但在较高频率内的其他神经相关特性（例如1 > Hz）也有研究报告。因此，可以捕获比传统的0.01-0.15 Hz频段更高的时间分辨率。

      dFC与许多时间因素交织在一起，如警觉、睡眠状态和觉醒状态、成熟、衰老和学习经历。虽然大量证据支持dFC与神经通信之间的关系，但生理学、代谢、自主活动和神经血管耦合等其他机制也会调节dFC模式。当我们使用BOLD信号评估dFC时，这些是需要考虑的重要因素。有大量研究表明，在BOLD信号中测得的FC变化中哪些部分（如果有的话）与大脑动态有关，并且已经开发了几种方法来评估针对不同零假设的各种FC测量的重要性。然而，应记住，任何零模型仅测试特定类型dFC属性的存在，统计测试的结果不能保证dFC的存在或不存在。应该进行假设驱动的研究，以了解功能磁共振成像估计的dFC的神经基础和机制。

      此外，WBA和EDA既不是相互排斥的也不是全无遗漏的，因为一些分析方法可以同时归类为这两种方法，并且有一些方法不适合这两种类型中的任何一种。然而，WBA和EDA是最为成熟和可靠的类别，在临床和研究环境中有着直接的应用。其他分类，如空间与时间动态方法、基于模型与数据驱动的技术以及单变量与多变量分析，可以提供现有方法的更完整图景。

      BOLD信号是对神经活动的间接测量，并被许多所谓的非神经信号（如运动、心率和呼吸）严重污染。因此，采取措施消除或模拟BOLD信号中的虚假波动和混杂因素非常重要。同时，其中一些信号，如心率和运动，是与神经过程相关的生理变化。这会影响以最大限度地减少虚假波动的降噪方法的有效性，尤其是在缺乏了解真正的事实的情况下。因此，在执行降噪技术和清洗程序时需要格外小心，以避免删除有意义的神经相关信息。例如，尽管全脑信号回归是一种预处理过程，但可以提升BOLD信号的dFC与同时记录的局部场电位的动态变化之间的关系，这可能会对dFC分析的可靠性产生负面影响，并导致整个大脑的dFC发生异质性变化。尽管存在这些争论，但还是推荐了几种前后处理程序，包括削峰、过滤和回归无意义变量等，作为尽量减少虚假波动和统计不确定性的影响的权衡措施。然而，仍有许多选择需要优化（例如，提前或延迟过滤等）。

      虽然dFC分析解释了sFC发现中的具体不一致性，但添加时变特性也有其自身的复杂性。此外，不同的分析方法使用不同的建模技术，因此可能捕获dFC的不同方面。分析框架的一些假设和局限性，例如忽略受试者间和受试者内的空间变化，也会导致不一致，并显著影响结果的有效性。采集参数和数据质量，如低SNR、低时间分辨率或收集短数据段（短扫描时间）是导致dFC结果异质性的其他因素。此外，大脑动态在本质上是不受约束的，扫描过程中受试者会报告各种不同的心理活动，如白日梦、回忆事件、规划、做梦等。在尝试重复dFN结果时，考虑这一点很重要，例如，不太可能重读早期事件的相同时间；然而，这可能不是dFC重复研究的理想目标。

      最后，虽然基于任务的dFC研究在这个领域相对年轻，但它具有很大的潜力。研究表明，任务调节的dFC（任务期间的dFC）可以预测任务性能。此外，预刺激dFC可以预测对即将发生的事件的反应。然而，与静息态dFC分析相比，基于任务的dFC研究带来了额外的挑战。例如，与任务相关的BOLD信号可以生成与内在dFC无关的CAP（共激活模式）。因此，通常在计算dFC之前删除任务诱导的活动。然而，考虑到受试者内部和之间的可变性以及任务效应被内在连接性调节或调节的可能性，这一过程的效率受到质疑。特定于受试者的变异性例子包括：对任务的反应差异、神经活动的时间特征和血流动力学反应。不正确地执行此过程不仅无法消除任务引起的协同激活，而且还可能导致dFC中的虚假波动。一种方法是回归出任务诱导活动的平均值及其一阶导数，以解释瞬时任务诱导的活动。与删除不同，其他方法在内在连接的背景下考虑任务的调节效应。一个过程是评估dFC和“任务负荷函数”之间的关系。任务负荷函数是受试者对给定任务的参与度随时间变化的度量，在WBAs中，它可以计算为HRF卷积任务范式的时间窗积分。任务期间窗口FC和任务负荷函数之间的相关性是实现任务期间的dFC的一种简单直观的方法。该方法已在GIFT工具箱中实施（见“实施dFC研究：GIFT演练”），有关基于任务的dFC实施的更多详细信息，请参阅Gonzalez Castillo和Bandettini（2018）。

结论：

       使用功能磁共振成像进行dFC分析仍然是一个非常活跃的发展领域，但它正迅速成为大脑研究的关键元素，因为它为研究大脑动态及其与不同精神状态、认知条件和障碍的关系提供了难得的机会。本文章中，我们回顾了功能磁共振成像dFC与认知需求和行为表现之间潜在联系的一些研究。我们还举例说明了dFC模式如何在各种大脑疾病中被破坏，以及非典型dFC模式与认知障碍和疾病结局的关系。即使在没有sFC差异的情况下，也观察到dFC模式在各种条件下的变化。一个观点是，每个sFC模式是一组dFC模式的平均值，因此可以消除细微差异。dFC模式能够编码比传统sFC分析捕获的更瞬时的条件下的变化。考虑到大脑的动态性质，从功能磁共振成像中获得的dFC信息可能是更深入了解大脑功能和神经和精神疾病特征的关键。量化大脑的时空动态为通过动态研究大脑提供了更多机会，并有助于回答认知和情感神经科学中一些最引人注目的问题。然而，这一目标需要假设驱动、精心设计的研究和神经科学家的贡献。展望未来，dFC研究会受益于精心设计的研究，这使研究人员能够理解动力机制的潜在机制，识别神经病因学，阐明健康认知的机制，调查认知的个体差异，并探索脑部疾病中的dFC改变和破坏。这可能可以识别基于成像的临床生物标记物，用于早期诊断和疾病治疗。我们鼓励刚接触dFC分析的研究人员更加熟悉不同的分析步骤和每个步骤中技术的局限性。我们还强调了受试者之间和内部可变性的重要性，以及在未来研究中考虑空间动态特性的必要性。

附录：

实施 dFC 研究：GIFT 演练

      在本节中，我们简要概述了GIFT工具箱中可用的dFC选项，并提供了一个快速演练，以帮助该领域的新手应用dFNC分析。GIFT是一个MATLAB工具箱，可以单独使用（即没有MATLAB许可证的编译版本）或与MATLAB一起使用。它还包括一个python接口（giftpy），并作为（docker）容器化工具发布。GIFT由广泛的ICA组成，允许对功能磁共振数据进行分组推断。它还包含其他几个工具箱，例如用于研究大脑动力学的dFC工具箱和用于使用多元协方差分析、逐步回归模型以及单变量测试确定显著协变量的Mancovan工具箱。结果发现的显著的协变量可以在单变量框架中使用。noise     cloud工具箱使用独立成分的空间和时间特征，在初始训练过程后从指定成分中自动识别噪声/伪影成分。这也可以用于清洗功能磁共振成像数据。为了清洗数据，我们可以使用GIFT工具箱中的移除成分选项。ICA是一种强大的方法，用于在动态和静态FC研究之前清洗功能磁共振数据，包括基于ROI的分析。此外，我们开发了SimTB（功能磁共振成像数据模拟工具箱）工具箱来生成模拟数据并测试不同的分析方法。SimTB为用户提供了对生成数据的完全控制，包括创建理想的源空间模式、实施区组相关和事件相关的实验设计、纳入组织特异性基线和模拟头部运动。

      将GIFT目录添加到MATLAB搜索路径后，可以通过在MATLAB命令行中输入“GIFT”来启动GIFT工具箱。单击dFC按钮，将显示“dynamic functional connectivity”工具箱，并允许您在几种可用的dFC技术中进行选择（图3）。dFC技术分为两类，时间动力学和空间动力学。

       时间动态分析（“Temporal dFC”选项）通过源时间模式的变化来研究dFC，通常通过研究其统计相关性随时间的变化来实现。空间动态分析（“Spatial dFC”选项）侧重于源的空间模式随时间的变化（图3）。表1列出了GIFT中量化dFC特性的可用指标。

 图3   左：GIFT工具包；右：dFC工具包

时间 dFC

时间dFNC工具包

      它是一种计算全脑dFC的WBA方法。它使用GIFT工具箱中的ICA来估计节点/源及其相关的时间序列。要进行时间dFNC分析，请单击Temporal dFC选项下的“Temporal dFNC（ICA）”按钮（图3）。简而言之，这些步骤包括以下内容（图4）：

 图4：时间dFNC工具箱

     1. “Setup/Run Analysis”面板（图5），其中我们输入实验的重复时间（TR），并按功能域/网络组织成分，这将有助于在分析结束时绘制FNC矩阵。dFNC默认菜单允许用户选择不同的预处理选项和dFC参数。对于预处理，选项包括去势、去噪、低通/带通滤波和从时间序列中回归掉混杂的协变量。dFNC参数包括与窗口相关的参数（例如窗口大小、高斯窗口的alpha参数）和正则化方法（L1或无）。完成参数选择后，使用Run按钮运行动态FNC。为每个受试保存窗口dFNC矩阵。

 图5：时间dFNC设置和运行分析

        2.“Post-processing”选项（图6）由两个面板组成：基于状态的dFNC和元状态dFNC（元状态分析）。对于基于状态的分析，我们可以输入k均值聚类（状态）的数量，或使用各种算法进行估计，如Gap统计量、Akaike/贝叶斯信息标准、Dunns指数和轮廓系数。我们还可以定制：k均值选项，如k均值迭代次数、距离指标、“Cluster options”菜单中用于gap统计量的最大迭代次数和参考数据集的数量。对于元状态分析，有几种方法可用，如k-means、主成分分析和各种ICA技术。应该注意的是，“Post-processing”选项在不同的dFC分析中是相似的（一些已经在GIFT中实现）；因此，为了简洁起见，我们不会在其他技术中重复它们。

 图6：dFNC后处理

    3.“Display”选项允许我们可视化（元）状态的结果，例如状态dFNC、元状态dFNC的连接模式和connectogrom图（如图7）。

图7：其中一个团块表示为连接组图。

      4.“Stats”选项提供了各种统计分析选择，例如对每个状态和（元）状态的dFNC强度的各种参数进行单样本t检验、双样本t检验和配对t检验。

      Temporal dFNC工具箱还包括“Task-based dFNC”选项，该选项使用实验设计信息（回归因子）作为输入。回归因子是通过将启动与血流动力学响应函数卷积得到的。要计算基于任务的dFNC，请单击“Setup/Run Analysis”面板中的“Import Design”菜单（图5）。滑动窗口方法被应用于基于任务的回归因子和ICA成分的时间序列。可以计算窗口FC和窗口任务负荷函数之间的相关性。通过计算每个窗口的模型时间序列的平均值来获得任务负荷函数。还提供了将统计测试应用于相关性的选项。

Temporal dFC（BOLD）工具箱

     与时间dFNC不同，“Temporal dFC（BOLD）”使用预定义的感兴趣区域（ROI），ROI内的平均BOLD信号用于计算每个窗口的dFC模式。应该注意的是，我们不建议使用预定义的ROI来研究dFC，因为它们不考虑受试者之间和受试者内部的差异。此工具箱中有两个选项。第一种是ROI-ROI dFC，其中用户输入ROI mask，WBA用于估计ROI之间的dFC。另一种选择是估计ROI到体素的dFC，在每个ROI的平均BOLD信号和大脑中每个体素的BOLD信号之间计算窗口FC。在计算加窗FC后，其余的分析将类似于时间dFC分析。例如，k-均值聚类可以用于估计dFC状态，我们可以以相同的方式执行元状态分析。

Dynamic coherence 工具箱

      “Dynamic coherence”将复Morlet小波应用于ICN（内在连接性网络）的时间过程，以在增强的时间和频率空间中捕获dFNC。换句话说，它估计不同频率和相位滞后下的dFC。Dynamic coherence工具箱分为两部分（图8）：

图8：动态一致性工具包

      1.“Setup/Run Analysis”允许我们输入分析参数。提供了按网络名称对成分进行分组的选项，以及以秒为单位输入实验TR和复杂的k-均值特定设置，如团块和k-均值重复的数量（图9）。单击“Dynamic Coherence Defaults”菜单时，可以选择时间序列的预处理措施，如去势、去噪、滤波和回归掉与时间过程中的噪声相关的方差。分析完成后，团块状态信息会保存到磁盘。

• 图9：动态一致性设置分析

      2.“Display”选项显示分析结果，包括估计的dFC状态和相关的频率和相位直方图（如图10）。

 图10：动态一致性结果

Windowless FC工具箱

      “Windowless FC”通过直接测量样本空间中的线性相关性绕过窗口操作。该方法将dFNC状态计算为使用K-SVD估计的子空间基之间的外积。因此，它可以检测具有任意变化率的dFC模式。工具箱由两个面板组成（图11）：

 图11：无窗FC工具箱

    1. “Setup/Run Analysis”面板提供了用于预处理ICN时间序列、选择字典元素数量和最大迭代次数的选项。分析后，字典元素和混合系数保存到磁盘空间。

    2. “Display”面板允许用户使用矩阵图或连接图（如图12）按网络来组织成分进行展示。

 图12：(K-SVD) dFC状态的一个例子

空间 dFC

Spatial dFNC工具箱

      “Spatial dFNC”将来自每个时间窗口的数据视为独立向量分析（IVA）的单独数据集，以捕捉每个源的空间模式随时间的变化。空间dFNC的步骤包括（图13）：

图13：空间dFNC工具包

    1.  “Setup/Run Analysis”，其中我们输入窗口大小、IVA成分的数量和IVA运行的次数（图14）。我们还将受试者分配到该面板中的不同组（图14）。

图14：空间dFNC设置/运行分析

     2. “Post-processing”，其中我们插入了马尔可夫链分析的参数和t检验的阈值（图15）。

图15：空间dFNC后处理图形用户交互界面。

      3.“Display”，其中所有空间dFNC结果（如图16）汇总在HTML页面中，并显示在web浏览器中。

图16：空间dFNC结果的一个示例。Kullback–Leibler散度是在成对窗口之间计算的。

Spatial chronnectome工具箱

      “Spatial Chronnectome”捕捉随时间变化的源空间模式的体素水平的变化。虽然原始研究使用成对相关来计算每个体素与给定源/网络的关联，而不管其对其他源的贡献如何，但在GIFT中也实现了偏相关，以评估每个源的空间动态，同时控制其他源的贡献。工具箱使用来自GIFT工具箱的ICA结果来选择感兴趣的源及其相关的时间过程。

      工具箱分为三个步骤（图17）：

图17：空间连接组工具箱

     1. “Setup/Run Analysis”，我们可以在其中输入分析参数（图18）。当您单击Setup/Run时，将打开一个图形窗口，以选择感兴趣的源（ICA成分），并在几秒钟内输入实验TR。“Spatial Chronnectome Defaults”菜单包含用于预处理BOLD和ICA时间序列的选项，以及用于计算“Dynamic Coupling Prefs”条目中的动态耦合图的选项（图19）。在计算dFC映射之前，对BOLD信号和ICA成分的时间序列进行预处理（去噪、滤波和去除头动协变量方差）。滑动窗口程序的参数可以输入到“Dynamic Coupling     Prefs”中。

• 图18：空间连接组设置分析

 图19：空间连接组默认菜单。左：预处理选项；右：动态耦合优先选项。

      2.“Post-processing”（图20），其中我们量化了dFC属性。该步骤计算与每个源（网络）相关的耦合可变性图、时空转换矩阵和空间状态及其特性，例如停留时间、出现率和转换矩阵。这里可以选择k-均值聚类的参数，如聚类数、最大迭代次数和距离度量。我们还可以使用各种算法来估计聚类的数量，例如Gap统计量、Akaike/贝叶斯信息标准、Dunns索引和轮廓系数算法，这些算法可在“cluster options”面板中找到。最近的一项研究比较了许多聚类验证指标。

• 图20：空间连接组后处理

      3.“Display”，其中将显示每个感兴趣的源的空间连接组分析结果（如图21）。

图21：空间连接组结果示例。状态表示为垂直堆叠的正交切片。

Spatial dynamic hierarchy工具箱

      空间动态梯度模型研究大脑梯度模型内的动态特性。在当前版本的GIFT（4.0c版）中提出的方法假设梯度模型内的元素之间的具有固定的分配类别，并捕捉功能域内的空间动态以及功能域内和功能域之间的时间动态。未来版本将允许分配类别随时间变化。该工具箱分为三个部分（图22）：

图22：空间动态梯度工具箱

    1. “Setup/Run Analysis”面板，我们在其中输入分析参数（图23）。我们将成分分配到功能域并选择聚类参数。与其他工具箱一样，我们可以使用“cluster options”菜单中提供的各种算法来估计团块的数量。我们还可以选择参数来预处理或清洗ICA成分的时间序列，包括去噪、低通或带通滤波以及回归掉协变量。

图23：空间动力学等级设置分析。

     2.“Post-processing”，其中我们量化了dFC属性。该步骤计算与每个功能域相关的dFC状态及其属性，如停留时间、出现率和转换矩阵。它还计算功能状态连接性和相关功能模块。

      3. “Display”，其中显示空间动态等级分析的结果，例如与每个功能域相关的状态（如图24）。

 图24：默认模式的空间状态示例。

      值得一提的是，我们开发了其他工具箱，以促进神经成像研究的进步。例如，fusion ICA工具箱包含多种分析技术，例如联合ICA、平行ICA和CCA-joint ICA、多集典型相关分析（MCCA）、转置独立向量分析（IVA）（Adali等人，2015）、平行-组 ICA + ICA（PGICA）和深度融合以分析多模态数据。

       联合ICA可应用于不同的模式（或任务功能磁共振成像），以提取通过共享负荷参数耦合在一起的每个模式（或任务）的最大空间独立图（换句话说，混合系数在模式之间是固定的）。

       平行ICA是ICA的扩展，允许在多种模式上同时运行ICA。例如，对于两种模式，它从两种模式以及它们之间的联系中提取源。与联合ICA相比，平行ICA假设两个数据集以相似的模式混合，但参数不相同。

       CCA+ 联合ICA使用典型相关分析（CCA）和ICA来提取跨特征和混合系数的共同的和不同的源。

       MCCA利用不同模式之间混合系数的相似性估计源。转置IVA将高阶统计量纳入MCCA模型，以提取不同模式的共同特征。

       PGICA将来自一阶组ICA的时间信息用于平行ICA框架。当使用一阶功能磁共振成像和结构磁共振成像（sMRI）数据集时，PGICA可以检测成分中的相关的FNC和结构协变。

      深度融合使用神经网络查找功能磁共振成像和结构磁共振成像数据集之间的关联。  

       COINSTAC是另一个有用的工具箱，旨在以有效且易于使用的方式解决共享和协作的需求。COINSTAC提供了执行去中心、保护隐私分析的工具。我们在COINSTAC中实现了许多算法，包括：功能磁共振成像、结构磁共振成像、扩散磁共振成像数据的预处理以及回归、组ICA、动态连接性、支持向量机分类等。