Lancet Neurology：小血管病研究的神经影像学标准

脑小血管病(SVD)在老龄化过程中很常见，可表现为卒中、认知功能下降、神经行为症状或功能障碍。SVD常与神经退行性疾病并存，可加重认知及其他症状，影响日常生活活动。神经影像血管改变报告标准1（STRIVE-1）对结构性MRI上可见的多种SVD特征进行了分类和标准化。此后，关于这些既定SVD标志物的新信息以及新的MRI序列和影像特征不断涌现。随着联合SVD影像特征的效果变得更加明确，定量影像生物标志物在确定亚临床组织损伤、高场强MRI可见的微小异常和病变-症状模式方面的关键作用也变得明显。结合迅速发展的机器学习方法，这些指标比单独的结构性MRI特征能更全面地捕捉SVD对大脑的影响，并可作为临床试验和未来常规实践中的中间结果。我们采用与STRIVE-1类似的方法，更新了老龄化和神经退行性疾病研究中血管变化神经影像学指南，创建了STRIVE-2。本文发表在Lancet Neurology杂志。

引言

      脑小血管病(SVD)导致约25%的缺血性卒中、老年人(>65岁)的大多数脑内出血和大多数血管性痴呆，并与活动、步态、神经行为和情绪障碍有关。2013年发表的神经影像血管改变报告标准1（STRIVE-1）旨在明确神经影像学上SVD特征的定义；鼓励一致、无偏见地使用术语；促进对SVD的病因、症状和预后的更好理解；并促进预防和治疗选择的改进。STRIVE-1重点关注最近的小皮质下梗死、推定源于血管的腔隙、推定源于血管的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。自2013年以来，对SVD影像特征的理解有了重大进展，包括SVD影像特征随时间变化的外观、它们之间的相互关系、新的SVD影像特征，以及改进的脑结构和血管功能损伤的MRI生物标志物。

     对于这份立场文件，STRIVE调查人员重新召集，更新了2013年SVD神经影像特征的标准和建议。STRIVE-2继续关注神经影像特征和研究用途，而不是主要关注临床特征或SVD的临床管理。我们还讨论了新兴的影像特征和需要标准化以便在研究中更广泛应用的关键定量成像方法。

STRIVE-1术语的采用

     STRIVE-1提出了描述影像特征并避免对病理、病理生理学和临床关联做出假设的关键SVD特征术语。最佳术语应具体、简短，如果先前使用准确，则与先前使用相关，且不做假设。我们的系统文献搜索显示，STRIVE-1推荐的推定源于血管的白质高信号、血管周围间隙和脑微出血术语已取代了这些特征的其他可变术语。然而，对于最近的小皮质下梗死、腔隙和脑萎缩，推荐的术语使用较少。我们重新评估了这些术语，以确定是否有更好或更直观的术语可用，采用与STRIVE-1相同的审查过程，以改进研究和临床实践的标准。

方法

      我们召集了50位专家——一些来自STRIVE-1，一些是新的贡献者——反映了广泛的专业知识、地理位置和SVD研究活动。这些专家被分为十个工作组。每个工作组负责人提供了基于证据的文本和建议，经全组讨论和同意。我们邀请了四位新的外部顾问审阅最终草案，对有争议的点或他们认为没有充分代表或描述不够清楚的项目进行评论和讨论。

     我们系统搜索文献，评估STRIVE-1术语的协调性以及新发现。我们调查了STRIVE-2组关于他们当前的临床和研究获取协议。与STRIVE-1一样，术语和定义应反映影像特征，避免对机制或病理改变做出假设，特别是当机制和病理尚未完全理解时，以免影响未来的SVD研究——即避免信息偏差，描述你所看到的，而不是你认为你看到的。

     我们使用德尔菲原则，在工作组内以及在两次研讨会上进行广泛透明的讨论，并就有争议的话题进行匿名在线调查，然后最终确定共识文件。STRIVE-2将更新EQUATOR网络报告指南中的STRIVE-1条目。为协助应用和解释STRIVE-2，我们提供了关于SVD特征的不寻常外观、解释的注意事项以及特征之间的时间演变和界限的更多细节。

     STRIVE-2在STRIVE-1的基础上进行扩展，专注于SVD的新知识，同时避免重复先前的信息。因此，STRIVE-2应与STRIVE-1一起阅读和使用。

STRIVE-1中定义的影像特征的更新

近期小皮质下梗死

      近期小皮质下梗死是指神经影像学证据表明，在一个穿支动脉供血区近期（即在过去几周内，大约3周内）发生梗死，其影像学特征和临床症状与病灶一致（图）。在STRIVE-1提出的所有术语中，“近期小皮质下梗死”的应用最不规范，通常被称为急性腔隙性梗死等。然而，作者不太可能使用“腔隙”一词来描述近期和非空洞性病变。STRIVE-2试图寻找一个更直观的名称，但在经过讨论和对六个选项进行投票后，“近期小皮质下梗死”仍然是大多数人首选的术语。出于与STRIVE-1相同的原因，“近期”一词优于“急性”，即谨慎使用“梗死”，因为其真正的病理尚不完全清楚。STRIVE-1中通过尺寸标准（最大轴向病灶直径为20毫米）对单个穿支动脉的供血区进行了操作化。近期小皮质下梗死与其他SVD特征相关，支持源自血管的小血管异常。然而，并非所有近期小皮质下梗死都是由源自血管的穿支动脉疾病引起的（图 1A）。近期小皮质下梗死显然与相应的临床症状有关，即局灶性神经功能缺损。与相应临床症状的联系偏离了STRIVE-1仅使用影像学特征的原则，但大大提高了该 SVD 特征定义的清晰度。该术语不适用于所谓的隐匿性病变，这些病变要么无症状，要么与非典型的神经行为症状和体征相关，要么随着时间的推移出现更微妙或逐渐的神经功能恶化（图 1B）。目前对这些隐匿性病变的性质尚不清楚，因此这些病变目前不被视为核心特征，而是SVD的一个新兴特征（参见SVD新兴特征部分）。非源自血管的原因、大动脉疾病与近期小皮质下梗死的关联，以及急性期影像学诊断，在附录（第 8、9、30 页）中有更详细的介绍。

小血管病神经影像学特征的建议术语和定义词汇表 近期小皮质下梗死      近期梗死的神经影像学证据，表现为单个穿通动脉区域内的病灶，影像特征和临床症状与前几周（约 3 周）内发生的病变一致。 腔隙（推测为血管源性）       圆形或卵圆形、皮质下、充满液体（信号类似于脑脊液）的空腔，直径可达15毫米，可能是近期小皮质下梗死、小皮质下出血、偶然发现的弥散加权成像阳性病灶或白质高信号终末期空洞化的最终组织损伤。 白质高信号（推测为血管源性）      白质中大小不一的信号异常，在T2加权图像（如液体衰减反转恢复序列 FLAIR）上呈高信号，无空洞形成（信号不同于脑脊液）。除非明确说明，否则皮质下灰质或脑干的病变不包括在此类别中——如果包括深部灰质和脑干高信号，总称应为皮质下高信号。 血管周围间隙      充满液体的空间，沿着血管穿过灰质或白质的典型路径；在所有序列上信号强度类似于脑脊液；呈圆形、卵圆形或线性（取决于切片方向），当垂直于血管走行成像时，直径通常不超过2毫米。 脑微出血      在对磁敏感效应敏感的T2*或其他 MRI 序列上，小的（通常为2-5毫米，有时为10毫米）信号空洞区域，伴有相关的“晕环”伪影。 皮质表浅铁沉积      在对磁敏感效应敏感的 T2* 或其他 MRI 序列上，表浅皮质内或上方的薄层低信号区域，可局限于一个脑回和邻近的脑沟，或偶尔更广泛地影响多个脑区。 脑萎缩      脑容量减少，与特定的大体积局灶性损伤（如创伤或梗死）无关；因此，除非明确说明，局灶性损伤不包括在此测量中。 小血管病总评分     一组公认的小血管病标志物的分组，用于将小血管病脑负荷概括为单一指数、评分或统一结构。 皮质脑微梗死      在 T1 加权图像上呈低信号、T2 加权或 FLAIR 上呈高信号、T2* 加权 MRI 上呈等信号的小病灶，操作性定义为严格限于皮质且上限大小为 4 毫米。

图1. 区分源自血管的小血管疾病与其他病因的神经影像学特征，以及近期小皮质下梗死与偶然发现的 DWI 高信号病灶

     (A) 约 15% 的近期小皮质下梗死或偶然发现的 DWI 高信号病灶是由心脏或头颈部大动脉粥样硬化斑块脱落的栓子引起的。这些梗死往往较大（尽管尚未确定大小界限），呈管状（沿着穿支动脉的走行方向）而非圆形或卵圆形，伴有其他脑区同时出现的急性病灶，并且多见于基底节而非半卵圆中心。除小皮质下梗死外，如果皮质中存在一个或多个急性或陈旧性（即慢性）梗死，则栓塞的可能性增加，因此应仔细寻找这些急性或陈旧性梗死。   

     (B) 引起明显卒中症状的病灶（例如，近期小皮质下梗死）通常位于主要的运动和感觉传导通路（如图左侧所示）。隐匿性病灶通常位于这些通路之外或体积非常小（如图右侧所示，以及相应的症状）。DWI = 扩散加权成像。

      自 STRIVE-1 以来，近期小皮质下梗死的残留表现形式出现了很大的变异性，包括消失、直径小于 3 毫米的腔隙（见下一节）、空洞形成、腔隙周围出现含铁血黄素沉积（T2* 低信号）环，或仅有少量含铁血黄素沉积（T2* 低信号）斑点而无其他残留后遗症（图 2，附录第 10-12、31-33 页）。近期小皮质下梗死周围的白质束变性可导致新的邻近白质高信号（如果位于近期小皮质下梗死的上方，则称为“帽状”；如果位于下方，则称为“轨道状”）。最终表现形式差异的原因尚不清楚，但包括初始病灶大小、组织损伤、炎症、合并症、位置、微循环变化或个体易感性。

图 2. 近期（即过去几周）至长期（即数月至数年）近期小皮质下梗死和偶然发现的 DWI 高信号病灶的表现形式范围。

     急性小血管疾病病灶表现形式的范围从上到下列出，从表现为卒中的近期小皮质下梗死到其长期结果。从表现为卒中的近期小皮质下梗死（顶行）开始，一些病灶可能会在经历一段所谓的“模糊期”（第二行，箭头所示）后暂时消失，然后在几个月或更长时间后达到最终的永久性表现（第二行以下），范围从完全空洞形成（第三行，左，腔隙）到部分空洞形成（第三行，中间），再到直径小于 3 毫米的微小腔隙（第三行，右）。从上往下，列举了一些病灶的例子：没有空洞形成（第四行，白质高信号或灰质液体衰减反转恢复高信号）；完全消失（第五行，恢复）；或变成残留的含铁血黄素小斑点（最下面一行，左，箭头所示）或出现含铁血黄素环（最下面一行，右，箭头所示），这可能被误认为是陈旧性出血（即数月至数年）。更详细的图像见附录（第 31-33 页）。

腔隙（推测为血管源性的）

      STRIVE-1 将推测为血管源性的腔隙定义为一个圆形或卵圆形、皮质下、充满液体（类似脑脊液）的空腔，其可由多种原因引起（图 3）。腔隙在半卵圆中心和基底节的体积可能比大脑其他部位更大。其大小界限定义为 3-15 毫米（轴向）；然而，现在已经明确，小于 3 毫米的腔隙可能是近期小皮质下梗死的最终结果（图 2，附录第 31-33 页）。此外，有时血管周围间隙的直径也会大于 3 毫米。由近期小皮质下梗死引起的腔隙可能缺乏 T2 高信号环。因此，仅凭大小或环无法完美地区分腔隙和血管周围间隙，因此还应考虑形状、共同定位的血管周围间隙和周围组织信号（附录第 10-12 页）。

图 3. 与小血管疾病相关的病灶的 MRI 特征

     该图显示了小血管疾病特征的例子（上）、其相应的示意图（中）和 MRI 特征总结（下）。与偶然发现的 DWI 高信号病灶相关的其他特征的例子见附录（第 31 页）。DWI = 扩散加权成像。FLAIR = 液体衰减反转恢复。SWI = 磁敏感加权成像。

     “腔隙”一词的使用仍然存在差异（附录第 29 页），但我们还没有找到更好的术语。因此，我们仍然鼓励使用“腔隙”，但将其使用限制在空洞性病灶，并且仅当有合理的把握确定其是由血管损伤引起时才添加“推测为血管源性的”（图）。一般来说，腔隙不应与梗死联系在一起，除非确定其是由小皮质下梗死引起的，因为腔隙也可能是由出血引起的，在健康组织中从头出现，或出现在白质高信号内部或边缘。

      对于以前没有发生过卒中的人来说，腔隙至少会使其未来发生卒中的风险增加一倍，腔隙会增加以前发生过卒中的人发生不良长期结果的风险。

      腔隙的评估是在 T1 加权、T2 加权和液体衰减反转恢复 (FLAIR) 图像上进行目视评估，包括其数量和位置。此外，还可以使用空腔体积，目前正在开发自动测量方法。此外，偶然发现的腔隙检测需要严格的成像标准和经过验证的方法。

白质高信号（推测为血管源性的）

     推测为血管源性的白质高信号，即研究最多的 SVD 表现，在 T2 加权（最好是 FLAIR）MRI 序列上表现为高信号，并且通常在两个半球之间对称（图 3）。STRIVE-1 中提出的“推测为血管源性的白质高信号”一词已被广泛采用，应鼓励使用，避免使用“缺血性白质高信号”等术语（附录第 23 页）。用于描述深部灰质或脑干病变的“皮质下高信号”一词仍然适用。

      白质高信号与未来发生卒中、卒中严重程度、认知能力下降、死亡、依赖性、步态障碍和神经精神症状相关，并影响包括记忆在内的所有主要认知领域。白质高信号通常随着年龄和时间的增长而增加，但由于尚未完全了解的原因，不同年龄段健康人群中报告的白质高信号量差异很大，因此，目前无法提供可靠的、按年龄分层的白质高信号规范数据。

      白质高信号表明组织损伤区域延伸至外观健康的周围组织，可通过定量成像检测到（见定量成像部分）。白质高信号的面积也可能减少，这可能反映了在发生永久性损伤之前，过量的间质液被吸收。

       横断面研究表明，白质高信号与脑血管反应性受损、血脑屏障通透性增加、血管搏动性增加、静脉胶原化和静息脑血流量减少相关，但白质高信号与脑血流量之间的纵向关系尚不清楚。

      尽管有许多半自动和自动方法可用于评估白质高信号，但其可重复性和可比性仍缺乏深入的描述（附录第 11 页）。基于深度学习的算法正在开发中，但这些算法仍需验证（见图像分析部分）。因此，STRIVE-1 和 HARNESS 中描述的经过充分验证的视觉评分方法仍然有效。

血管周围间隙

       血管周围间隙是充满液体的圆形、卵圆形或线形空间，沿着走行于白质或深部灰质的小穿通血管的典型路径分布（图 3）。STRIVE-1 提出了“血管周围间隙”一词来指代 MRI 上可见的血管周围间隙（没有“扩大”的形容词），该术语已被广泛采用（图；附录第 29 页）。在脑部 MRI 上，血管周围间隙的信号强度与脑脊液相似。除非位于白质高信号内，否则通常没有 T2 高信号环。血管周围间隙的最大轴向直径通常小于 3 毫米（图；附录第 11-12 页）。它们在基底节和半卵圆中心最为突出，但不应与基底节下部发现的孤立性发育性血管周围腔内陷混淆。T2加权和磁敏感加权序列以及 7 特斯拉 (T) MRI显示，MRI 可见的血管周围间隙主要是小动脉周围间隙。

      血管周围间隙的数量随着年龄和血管危险因素的增加而增加，具有高度的遗传性，并且与年龄和危险因素的相关性因位置而异（附录第 10-12 页），因此潜在的病理生理机制可能因解剖分布而异。在波士顿 2.0 脑淀粉样血管病诊断标准中，半卵圆中心血管周围间隙负荷高，同时伴有单个严格的脑叶出血特征（即脑出血、脑微出血或皮质浅表性含铁血黄素沉积症），则提示可能存在脑淀粉样血管病。尽管在广泛的年龄范围内，少数血管周围间隙可能是生理性的，但大量的血管周围间隙负荷与常见的神经系统疾病（例如卒中、脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病）相关。血管周围间隙可能比腔隙或脑微出血更早出现在脑部 MRI 上，并且先于白质高信号出现。血管周围间隙可能反映了脑间质液和废物清除受损，而在睡眠期间废物清除能力可能会变差。

      血管周围间隙的量化采用视觉评分量表（附录第 10-12 页），这在临床研究中很实用，但缺乏敏感性。现在可以使用计算方法来量化多个血管周围间隙参数（附录第 10-12 页）。这些计算方法显示，与白质高信号、视网膜血管直径（例如，较小的动脉和较宽的静脉，它们是脑小穿通动脉和静脉的代表）或基因变异（反映相关的血管功能障碍机制）的相关性具有更高的敏感性。建议使用高分辨率 T2 加权图像来最好地（即最敏感地）检测血管周围间隙，但也可以使用 T1 加权图像。

脑微出血

     STRIVE-1 将脑微出血定义为在 MRI T2* 或磁敏感加权序列上呈低信号的小病灶，通常直径为 2-5 毫米（图）。最初的 STRIVE-1 术语“脑微出血”已被广泛采用（图 3）。

      MRI 引导的神经病理学检查表明，大多数符合这些影像学标准的病灶在神经病理学检查中确实与微出血相符。脑微出血可以在不同的解剖位置发现，在脑淀粉样血管病中通常位于皮质灰质和皮质旁白质，或在动脉硬化中位于深部脑结构（例如，深部灰质、白质和脑干），但区域和病理学存在重叠，并且可能具有共同的病理生理机制，即血管壁增厚、重塑和血脑屏障功能障碍可由淀粉样蛋白 β 积聚、动脉硬化性血管病变或两者共同引发。对于老年患者（年龄 > 65 岁），严格的脑叶脑微出血对脑淀粉样血管病具有良好的诊断准确性，但也可能出现其他病理学表现。混合的深部-脑叶脑微出血可能反映了动脉硬化。

      微出血国际合作网络评分可以预测抗凝治疗期间继发性卒中预防期间脑出血和缺血性卒中的风险，但缺血性卒中复发的绝对风险超过脑出血，这表明脑微出血不应影响抗血小板或抗凝药物在二级预防中的使用。一些随机试验数据还表明，脑微出血不会改变抗血栓治疗对脑微出血形成或临床结局的影响，但还需要更多的试验。在脑淀粉样血管病中，一旦考虑到皮质浅表性含铁血黄素沉积症，脑微出血对预测未来脑叶出血的独立贡献很小。

       脑微出血的评估采用视觉评分。由于体积小、稀疏且存在多种模拟物（例如，相关国家/地区的血管、矿化和囊虫），因此很难通过计算方法检测到这些微出血。CT 成像可以帮助区分真正的脑微出血与钙化的囊虫和其他模拟物。正在开发的计算方法需要验证。

皮质浅表性含铁血黄素沉积症

     STRIVE-1 将皮质浅表性含铁血黄素沉积症定义为“神经影像学证据表明慢性出血残留物存在于浅表皮质内或其表面“

     皮质浅表性含铁血黄素沉积症可由凸面蛛网膜下腔出血、血管畸形引起的浅表皮质出血、梗死灶的出血性转化或外伤引起。老年患者的大多数皮质浅表性含铁血黄素沉积症是由晚期软脑膜血管脑淀粉样血管病引起的凸面蛛网膜下腔出血引起的， 有时伴有继发性皮质缺血性损伤。

      T2* 加权梯度回波或其他血液敏感序列显示皮质浅表性含铁血黄素沉积症为皮质上的线性低信号（图 3）。皮质浅表性含铁血黄素沉积症（以及小脑浅表性含铁血黄素沉积症）是在适当的临床环境中诊断晚期脑淀粉样血管病的准确诊断生物标志物，因此被纳入波士顿标准 2.0。

     在脑淀粉样血管病和急性凸面蛛网膜下腔出血或皮质浅表性含铁血黄素沉积症（偶尔为脑微出血）患者中观察到的短暂性局灶性神经系统症状，通常是单侧的、复发的和定型的扩散性感觉障碍，在临床表现与凸面蛛网膜下腔出血、皮质浅表性含铁血黄素沉积症（或偶尔为脑微出血）的位置之间存在解剖学相关性。

     皮质浅表性含铁血黄素沉积症是脑淀粉样血管病未来临床事件的有力预测因素，例如未来脑出血、功能衰退和脑出血后痴呆的风险。

脑出血和其他出血性标志物

      约 85% 的脑出血是由 SVD（脑小血管病） 引起的。STRIVE-1 建议使用共识术语“推测由 SVD 引起的自发性脑出血”来代替“原发性脑出血”，因为“原发性”的定义不明确，并且为了避免阻止对脑出血的其他潜在原因的调查。

      由 SVD 引起的脑出血包括穿通动脉（即动脉硬化）血管病变和脑淀粉样血管病。脑淀粉样血管病与脑叶脑出血相关，因此，改进和标准化深部脑出血与脑叶脑出血分类的评分工具，例如脑出血解剖评分工具（已针对 CT 和 MRI 进行验证），可能有助于识别脑淀粉样血管病风险增加的患者。使用两种基于 CT 的生物标志物（蛛网膜下腔延伸和脑出血的指状突起）和 APOE 基因型的爱丁堡脑淀粉样血管病标准可能有助于在 MRI 可能不可用或 MRI 可用性差的地区诊断急性期脑淀粉样血管病相关的脑出血。爱丁堡 CT 和波士顿 MRI 脑淀粉样血管病标准在由散发性或遗传性脑淀粉样血管病引起的急性脑出血中具有合理的一致性。

脑萎缩

     STRIVE-1 将脑萎缩定义为“与特定宏观局灶性损伤（如外伤或梗死）无关的脑容量减少”（图）。理想情况下，脑萎缩应指多次评估之间脑容量的减少。在横断面上，脑萎缩的定义需要参考（例如，颅内容积）、经过验证的量表以及局部或全局计算规范。在指与脑 SVD 相关的脑容量损失时，我们更喜欢使用“脑萎缩”一词而不是“脑容量”一词。

      脑萎缩不是 SVD 的特异性标志物，伴随的神经退行性疾病可能是其主要原因。尽管如此，脑萎缩在 SVD 中确实会发生，并且已显示出对预后和监测的价值。自 STRIVE-1 以来，人们对 SVD 中脑萎缩的兴趣有所增加，2014-21 年发表的论文数量是 STRIVE-1 前 7 年的三倍。皮质下萎缩（例如，脑室体积增加）和皮质萎缩（例如，变薄和脑沟增宽）都可能是由 SVD 引起的。潜在的机制包括继发性束和局灶性皮质损失，以及可能的小病灶（例如，皮质微梗死）的积累。SVD 中的区域性萎缩，包括海马体萎缩，与其他神经退行性过程（包括阿尔茨海默病）相关的萎缩重叠，但 SVD 中脑萎缩的空间模式仍有待阐明。由于脑萎缩并非 SVD 特有，因此应考虑同时发生的病理学。

      脑萎缩的测量方法差异很大，自动方法的使用越来越多；视觉量表仍然有用。局灶性宏观（包括血管）病变可能会混淆脑萎缩的测量，对于如何处理局灶性病变尚无一致意见。皮质厚度测量需要大量的后处理，这在存在广泛的 SVD 特征时容易出错，这也是由于 SVD 对灰质和白质对比度的影响。为了提高一致性并避免后处理问题，应推迟脑萎缩的定量测量，直到任何急性病灶在 MRI 上稳定下来。应使用特定的质量控制程序处理来自重度 SVD 患者的大型数据集（表 1、表 2）。

表 1. 小血管疾病神经影像学特征的建议图像采集标准

MRI 在 3.0 T 下进行是首选，建议的最低场强为 1.5 T。但是，这些标准被列为仅供研究应用的最低和基本标准。这些类别并非绝对的；目的多种多样，并且会随着研究人员的兴趣、专业知识和可用技术而异。2D = 二维。3D = 三维。DCE = 动态对比度增强。DSC = 动态磁敏感对比。FLAIR = 液体衰减反转恢复。fMRI = 功能性 MRI。GRE = 梯度回波。MRA = 磁共振血管造影。R1 = 1/T1。R2* = 1/T2*。SWI = 磁敏感加权成像。1.5T = 1.5 特斯拉。3T = 3 特斯拉。

表 2. 按特征分类的小血管疾病图像分析方法

ARWMC = 年龄相关性白质改变。BOMBS = 脑观察者微出血量表。ICC = 组内相关系数。MARS = 微出血解剖评分量表。NODDI = 神经突方向分散和密度成像。

* 根据病灶的表观大小，将其视为点状病灶或容积性病灶（或两者兼而有之）可能更为合适。质量指标应相应选择。

† 可以使用专用软件包导出各种参数，但目前缺乏客观的质量指标和技术验证，或很少见。

‡ 建议在多中心前瞻性研究中协调采集参数。

自STRIVE-1以来成像特征的背景、术语和定义

SVD 总结评分

背景：

      STRIVE-1 中提出的一项挑战是开发一种总结 SVD 负荷的影像学评分。这项挑战背后的主要驱动力是需要预测结果以及改进试验的参与者选择和分层。

      现在可以使用视觉评分获得几种评分，主要用于 MRI。最早、最广泛使用的视觉评分之一是总 SVD 评分，包括白质高信号、腔隙性梗死、血管周围间隙和脑微出血，并且具有良好的结构效度。他评分包括对总 SVD 评分的修改，一些评分专门针对脑淀粉样血管病或针对 CT 进行调整。

      这些评分仍在开发中，需要做更多的工作才能实现完全的普遍适用性。SVD 总结评分可以帮助统计或临床应用，但组合评分相对于单个特征的真正优势以及最适用的情况仍不清楚。

术语：

      我们检索到 1755 篇摘要：748 篇检查了多变量 SVD 标志物，其中 198 篇检查了单个 SVD 标志物的不同组合。其余 1007 篇摘要不相关，未纳入。关于常用术语，73 项研究使用“脑小血管疾病”一词，34 项研究使用“脑小血管疾病标志物”一词，26 项研究使用“脑小血管疾病负荷”一词，29 篇论文使用附加限定词“总”。此外，49 项研究将 SVD 标志物与阿尔茨海默病相关指标（包括淀粉样蛋白 β 和 tau 蛋白沉积）相结合，30 项研究将 SVD 指标与脑萎缩（例如，脑健康指数）相结合。

      我们建议使用术语“SVD 总结评分”，避免使用“总”一词，因为不存在真正完整的评分，并且避免使用“负荷”和“负担”一词，以避免情绪上的含义。

定义：

      我们将 SVD 总结评分定义为将公认的 SVD 标志物分组到单个指数、评分或统一结构中（图）。我们赞成纳入先前在 STRIVE-1 中定义的标志物。为了便于研究间比较，我们鼓励使用经过验证的量表和量化工具；但是，我们强调随着新成像标志物和方法的出现，将其纳入的重要性。纳入自动测量来估计白质高信号体积、腔隙性梗死、血管周围间隙、脑微出血或弥散指标似乎很有希望，但需要验证。我们讨论了将临床和功能指标纳入 SVD 评分，但同意重点关注神经影像学标志物，因为非影像学变量在研究之间存在很大差异。

      对于报告，我们建议参考经过验证的评分，并且重要的是要注意任何调整。包含简单定性视觉评分的评分直观且临床上有用。纳入定量测量可以提供更高的灵敏度，但在研究环境之外可能不适用。新的评分需要在不同人群中进行仔细的验证和测试，这些人群需要根据新评分的预期用途进行调整，例如，作为预后标志物。

皮质脑微梗死

背景：

      皮质脑微梗死最初被描述为在肉眼大体病理学上不可见的小缺血性病变。它们经常在显微镜下神经病理学检查中观察到，主要位于皮质，被认为是老化人脑中最普遍的梗死形式，在尸检中死于自然或年龄相关疾病的个体中发现率为 16-42%。皮质脑微梗死并非 SVD 特有，也可能由心脏或动脉来源的微栓塞引起。自 STRIVE-1 以来，在超高场 MRI 和组织病理学的帮助下，已经提出了活体微梗死的共识评分标准。皮质脑微梗死与认知能力下降有关。较大的皮质脑微梗死（0.5-4.0 毫米）可以使用传统的 MRI 检测到，包括三维 (3D)-T1 加权和 FLAIR 序列，以及在过去几周内发生的弥散加权成像 (DWI) 上的高信号病变（图 3）。超高场 MRI 提高了对较小病变的皮质脑微梗死检测的灵敏度，但仍然只能检测到神经病理学上可见病变的一小部分。

术语：

     我们筛选了 64 篇摘要，确定了皮质脑微梗死、皮质微梗死、脑微梗死和慢性微梗死。我们建议使用共识术语“皮质脑微梗死”（图）。

定义：

     皮质脑微梗死的检测仅限于皮质灰质，因为皮质脑微梗死无法与白质高信号和血管周围间隙区分开来。旧的皮质脑微梗死表现为 T1 低信号、T2 高信号和 FLAIR 高信号，以及 T2* 等信号，并且通常呈楔形。根据稀疏的 MRI-神经病理学比较， 皮质脑微梗死的操作定义为最大尺寸限制为 4 毫米，这与神经病理学定义的微梗死不同，因为较小的显微镜下病变低于当前 MRI 的分辨率。

未来方向：

     未来的研究方向包括：确定脑微梗死的上限大小、制定可靠的标准来检测皮质下和小脑皮质脑微梗死，以及改进亚急性期皮质脑微梗死在 MRI 上的识别。

新兴的 SVD 特征

偶然发现的 DWI 阳性病变

背景：

      越来越多地发现 DWI 阳性的小型皮质下和微小皮质病变，这些病变大多是隐匿性的（即没有伴随的局灶性神经功能缺损）。

       它们与最近发生的小型皮质下梗死（如果位于皮质下）（图 1、图 2）以及发生在过去几周内且皮质内直径小于 5 毫米的皮质微梗死相重叠。偶然发现的 DWI 阳性小型皮质下和微小皮质病变可能会消失，也可能演变成白质高信号、腔隙或旧皮质微梗死（图 2，附录第 31 页），从而部分解释了 SVD 的进展。偶然发现的 DWI 阳性小型皮质下和微小皮质病变在严重 SVD（例如，伴有皮质下梗死和白质脑病以及脑出血的常染色体显性遗传性脑动脉病）中最常见，这支持了潜在的内在小血管异常。然而，与最近发生的小型皮质下梗死类似，DWI 阳性小型皮质下和微小皮质病变也可能由心脏或动脉栓塞或血压下降等血液动力学改变引起（附录第 8 页）。

术语：

      常用的术语包括急性偶然性梗死、DWI 或 DWI 阳性病变、DWI 高信号和隐匿性脑梗死。由于这些病变的起源、性质和临床意义尚不清楚，经过长时间的讨论和投票，我们建议将偶然发现的 DWI 阳性病变这一共识术语用于偶然检测到的轴向直径小于或等于 20 毫米的 DWI 高信号病变。偶然发现通常是指在没有新的局灶性神经功能缺损的情况下，或在病变位置与过去几周的任何症状无关的情况下，在 MRI 扫描中发现的病变。

定义：

      偶然发现的 DWI 阳性病变在 DWI 上表现为小的、高信号的病变，在表观弥散系数图上有相应的低信号或等信号。值得注意的是，这些病变在 FLAIR 或 T2 加权 MRI 上也可能表现为高信号，在 T1 加权 MRI 上表现为低信号。伴有 T1 高信号的偶然发现的 DWI 阳性病变提示存在急性出血成分（梗死的出血性转化或原发性出血）。因此，必须结合其他核心序列使用 DWI。反之亦然，如果及时扫描，其他偶然发现的病变（例如，腔隙或白质高信号）也可能是 DWI 阳性的。因此，应鼓励更多地使用 DWI 来突出显示过去几周的隐匿性病变。

      偶然发现的 DWI 阳性病变的评估目前是视觉上的；计算方法正在开发中。

未来方向：

     在过去十年中，与偶然发现的 DWI 阳性病变相关的研究非常活跃。然而，STRIVE-2 小组的共识是，在该特征成为公认的 SVD 标志物之前，仍需要进行研究，以解决有关偶然发现的 DWI 阳性病变的原因、病理、临床相关性、与症状的关系以及与最近发生的小型皮质下梗死的重叠等未知问题。

脑结构和功能的定量成像标志物

SVD 脑损伤的结构性定量成像标志物

背景：

      几种定量成像方法可以表征 SVD 的成像特征（采集标准见表 1）。

弥散成像：

      弥散成像是一个总称，包括图像采集、处理和建模。简单的 DWI 用于检测急性缺血性病变，多方向 DWI 采集与弥散模型一起有助于表征组织的微观结构。弥散张量成像是一种捕捉水扩散的大小和空间各向异性的模型。

      骨架化平均弥散度的峰宽等技术可以比传统标志物更好地检测与 SVD 临床缺陷的关联。使用双张量模型计算的自由水分数显示出类似的潜力。弥散指标可以自动导出，并在多中心研究中发挥作用。在 SVD 中，纤维束成像和结构连接组学尚未显示出优于简单弥散指标的优势。弥散成像取决于采集选择、场强和扫描仪制造商。应始终报告此类信息。尽管对 SVD 脑损伤很敏感，但弥散指标的特异性较差。在记忆诊所的患者中，SVD 对弥散指标的影响远远大于阿尔茨海默病。对体素内纤维群水平的分析（即：FBA，基于纤维束的分析）可能会进一步提高特异性。

      我们赞成客观地报告弥散改变（推荐术语见附录第 24 页），避免对特定病理过程的假设。

脑组织磁敏感图

      组织磁敏感性的改变可以反映铁沉积或其他磁敏感性改变，这与多种脑部病变有关，包括血管疾病和阿尔茨海默病。目前已建立的测量方法，如 T2* 加权成像和磁敏感加权成像，是半定量的。定量技术，如 R2* 弛豫测定和定量磁敏感图，很有前景（附录第 9 页）。

未来方向：

     需要进行研究，以确定弥散或定量测量在传统 MRI 之外的附加价值。

SVD 中脑血管功能的标志物

背景：

     前几节中讨论的 SVD 特征主要涉及由起源于脉管系统的疾病引起的组织变化。脑血管功能标志物提供了 SVD 改变的可靠补充测量指标（附录第 13-14 页）。

灌注和血流成像：

     组织灌注是指每分钟输送到单位质量组织的血液量（即脑血流量），而组织灌注对刺激的变化称为脑血管反应性。动态磁敏感对比 MRI 用于静态灌注成像，动态增强 MRI 用于血脑屏障成像，使用外源性对比剂注射来测量脑血流量或血脑屏障功能，而动脉自旋标记 MRI使用血液的磁标记进行静态灌注成像（附录第 13-14 页）。

     横断面研究表明，低脑血流量与更多的白质高信号相关，并且在白质高信号中低于在外观健康的白质中。在白质高信号中，脑血管反应性降低，但纵向研究很少。

     相位对比磁共振成像 (Phase contrast MRI) 和双功超声 (duplex ultrasound) 可以评估颅内大动脉和静脉窦的血流速度和搏动性，并估计总脑血流量和全脑血流量。搏动性反映了测量点的血管硬度，但也反映了心输出量、上游和下游血管顺应性以及组织顺应性。尽管一些横断面研究表明， SVD 患者的血管搏动性会增加，但纵向研究表明，SVD 的恶化可能早于搏动性增加。

血脑屏障成像：

      2013 年以来的证据表明，轻微的血脑屏障功能障碍是 SVD 的早期病理生理机制；然而，这种功能障碍并非 SVD 特有的。专门的复杂 MRI 技术通过测量钆基对比剂从血管中渗漏，然后模拟其随时间推移的分布来测量血脑屏障功能障碍。这些方法已经显示出与白质高信号、认知障碍、局部低灌注和反映组织退化的组织弥散性增加相关的轻微血脑屏障渗漏。

SVD 成像和分析标准

图像采集：

MRI 成像方法：

     表 1 总结了 SVD 中优于 CT 的 MRI 成像方法，包括我们对 STRIVE-2 成员的调查结果。一些联盟也提出了标准化的图像采集方案。

     3T MRI 成像已经取代了 1.5T 成像。更高的场强提高了皮质脑微梗死和穿支动脉 的可视化，特别是在 7T 时，但可用性仍然很差。3D 或体积 MRI 成像广泛用于研究，并且它们在临床实践中也越来越多地被使用。1 毫米各向同性体素现在是结构成像的常用空间分辨率，对定量分析也很重要。创新的多波段成像方法减少了采集时间并提高了许多二维方法的分辨率。

      SVD 的影像采集核心临床方案仍然集中在 T1 加权、T2 加权、FLAIR、弥散和磁敏感成像。

图像分析：

     所有 SVD 病变类型（单独或组合）的计算图像分析都取得了实质性进展。HARNESS 和 Mark VCID等国际联盟提出了实施图像分析工具的框架，这些工具涵盖技术（例如，扫描-重新扫描的可重复性和扫描仪间的可重复性）和临床（例如，原理证明和有效性证明）验证，并且系统的验证工作正在进行中。

成像生物标志物候选者的技术验证：

      对于几乎所有特征类型，都有一些半自动和自动图像分析方法可用。几种方法在单中心环境中显示出良好的可靠性，但在多个地点或采集方案中尚未显示出良好的可靠性（表 2，附录第 13-14 页）。真正的技术验证需要测试-重测（扫描-重新扫描）的可重复性、不同扫描仪间的站点间可重复性以及参与站点分析师间的评分者间可靠性。

      一些具有真实注释的数据集（即，病变已由专家进行视觉识别和手动分割）可用于白质高信号、腔隙、血管周围间隙和脑微出血，以帮助算法开发和验证。需要进行广泛的测试，以确定图像分析方法在具有完整 SVD 谱的大型数据集中对这些特征的性能。

机器学习工具和人工智能的应用

      机器学习工具应该可以改善 SVD 的量化，但适当注释的数据集的可用性、处理现实图像采集或质量变化的能力差以及广泛的病理生理学变化仍然具有挑战性。正在进行调查人工智能量化 SVD 标志物与功能和认知结果之间联系的研究，以及调查 SVD 对卒中影响的研究 。

SVD指标在临床试验中的应用

     SVD 特征已被用作临床试验的结果指标，并在过去 5 年中取得了一些成功（例如，INFINITY 和 SPRINT-MIND子研究发现，通过强化降压可以轻微减少白质高信号的进展）；然而，许多使用 SVD 特征作为结果的试验是中性的，即这些试验没有表明研究干预措施减少了神经影像学上 SVD 特征的进展。

      成像结果的潜在优势包括降低样本量要求和证明生物学相关性。观察性研究表明，与白质高信号体积和弥散指标（如骨架化平均弥散度的峰宽）的一些临床终点相比，纵向变化的统计效力有所提高 ；然而，一些临床指标（例如，7 级序数认知状态评分）也很有希望。成像结果的局限性包括数据缺失、招募缓慢、试验成本增加和推广性降低。除非完全验证为替代终点，否则 SVD 特征不能替代临床结果。SVD 临床试验的最佳结果仍有待确定。

     由于 SVD 负担是一个强有力的临床结果预测因子，因此应通过对感兴趣的 SVD 特征以及其他人口统计学和预后变量进行分层，以平衡基线 SVD 严重程度的随机化。如果 SVD 特征的变化是试验结果，则这种方法尤其重要。

      已经提出了在临床试验中使用 SVD 成像特征的系统框架，例如 HARNESS 和 FINESSE 计划。

神经影像学血管发现的报告标准

      我们更新了 STRIVE-1 中建立的报告标准，这些标准可在 EQUATOR 网络和附录（第 25-26 页）中找到。我们鼓励研究人员在未来的研究中使用建议的术语和定义。遵守建议的报告指南将提高未来研究的可比性，从而促进荟萃分析和大规模数据分析。

未来发展和挑战

      不断涌现的 SVD 标志物和方法可以帮助区分 SVD 与其他病变，或在存在其他病变的情况下量化 SVD。未来的目标是：

      (1) 区分由内在小血管病变引起的近期小皮质下梗死和由非内在原因引起的近期小皮质下梗死；

      (2) 确定导致近期小皮质下梗死和 DWI 阳性 SVD 特征的内在小血管病变；

      (3) 确定导致更渐进性 SVD（例如，白质高信号）的病理；

      (4) 确定 SVD 特征导致继发性脑损伤的风险因素；

     (5) 确定预防、延缓甚至逆转 SVD 进展的干预措施（附录第 27-28 页）。在 SVD 普遍存在的中低收入国家开展的研究将有助于我们了解病理学和疾病调节因素 ，包括遗传风险因素。

      复杂的成像，如所描述的定量方法，可以促进病理生理学和临床洞察力，但它也有缺点。这种成像并不普遍，而且会增加扫描时间，这会影响患者的舒适度、依从性或参与意愿。此外，与常规成像相比，复杂成像的研究通常有更多的数据缺失，其普遍性通常会降低。需要成像的研究应在实用主义和完美主义之间取得平衡。对于预期用途，新方法应显示出优于现有标志物的明显优势。

结论：

       自 STRIVE-1 以来的 10 年中，知识的稳步发展导致了新的 SVD 特征以及结构和功能生物标志物的识别，加速了对 SVD 病理生理学和神经退行性疾病血管原因的理解，并为预防和治疗带来了越来越多的机会。我们鼓励在 SVD 和神经退行性疾病的研究中使用这些标准，包括当 SVD 可能与其他几种常见病理共存时。这些标准将有助于将新发现转化为临床实践。挑战在于继续坚持谨慎的方法，以确保真正相关和信息丰富的发现被广泛应用于研究和临床实践。

      这些标准是由 50 位专家和 4 位外部顾问使用严格的方法协商一致得出的。尽管自 2013 年以来证据基础有所进步，但在这个快速发展的领域中，一些建议依赖于稀少的证据。当 SVD 的证据基础仍然薄弱时（例如，淀粉样蛋白 β 或 tau PET 成像），我们没有在 STRIVE-2 中包含一些新出现的特征或主题。然而，该领域正在快速发展，常见病理经常同时发生，并且很可能相互作用，这强调了在这些疾病接口上进行更多研究的必要性。加强证据和弥合 SVD 病理生理学理解方面的差距至关重要。在研究不足的人群和地区开展研究将提供更具代表性和更完整的 SVD 理解。