光泵磁强计：下一代功能神经影像工具

     脑磁图(MEG)通过评估神经元电活动产生的磁场来测量人脑功能。尽管能够提供高质量的电生理活动时空图，但目前的MEG仪器仍然受到笨重的传感技术的限制，这导致了其实用性的主要障碍。在这里，我们总结了一种新一代MEG技术，它正开始消除许多障碍。通过利用光泵磁强计(OPMs)，“OPM-MEG”有可能大大超越目前的技术水平，有望提高数据质量(更好的灵敏度和空间分辨率)，适应任何头部大小/形状(从婴儿到成人)，运动性(参与者可以在扫描过程中自由移动)，以及更简单的成像平台(不依赖低温)。在这里，我们对此技术进行详细介绍。本文发表在Trends in Neurosciences杂志。

1. 脑磁图成像

       MEG是一种无创的脑功能实时成像方法。该技术基于对头部外磁场的测量，这些磁场主要是由同步树突电流通过神经元组件产生的。这些场的数学模型能够生成3D图像(称为源定位)，显示大脑对各种实验场景或认知需求做出反应时，电活动的每时每刻的变化。

      限制MEG适用性的根本问题是，为了获得足够的灵敏度来测量大脑产生的小磁场(约100 fT)，目前的MEG系统采用了与超导量子干涉器件(SQUID)耦合的传感器线圈。这些传感器通常需要冷却到约-269°C。这意味着传感器需要被浸泡在液氦中，传感器和参与者的头皮之间需要保持真空来隔热。因此，传感器必须在头皮周围形成固定阵列。这些设计考虑构成了MEG的许多限制。首先，固定阵列意味着在整个数据采集过程中，参与者必须保持相对于传感器的相对位置不变。其次，MEG信号强度随距离源的平方而减小，头皮和传感器之间的隔温要求限制了距离(传感器离头皮最近的距离约为2厘米)，因此限制了信号强度。对硬度的需求也意味着MEG头盔是“一种适合所有人的尺寸”，适合95%的成年人使用。在实践中，这意味着头盔是为头部相对较大的人设计的；大多数人都不可能完美地戴上头盔，头皮和头盔之间的间隙在整个头部会有所不同，这导致了不均匀的覆盖。对于那些较小的头这种影响会放大，它很难同时获得均匀的覆盖和高灵敏度。最后，该系统的复杂性使得扫描仪的购买和维护成本高昂，对低温的需求意味着需要持续供应液氦或当地的氦再液化器。

      近年来，MEG领域出现了一种新的磁场传感技术。OPMs是一种磁场传感器，在不依赖低温冷却的情况下，其灵敏度可与SQUID媲美。这促进了新的MEG系统的发展，尽管仍处于初级技术阶段，“OPM-MEG”扫描仪也开始超越当前的技术水平，可以提供更高质量的数据、改进的覆盖均匀性、运动鲁棒性和更低的系统复杂性。在本文中，我们概述了OPM-MEG的现状，描述了它的技术、优点和局限性。我们还回顾了当前的研究，并推测这种新技术可能会在神经成像领域。

2. OPMs的技术优势

        OPMs利用原子的量子特性来感知局部磁场。OPMs已经发展了几十年，近年来在灵敏度和小型化方面有了显著的改进。OPMs的设备是小型的、独立的单元，大小和形状近似于乐高积木(图1A)。每个单元包括一个包含原子团的玻璃cell，一个激光发生器和相关的光学器件，将偏振光投射到cell中，一组用于控制cell内场的电磁线圈，以及一个用于探测穿过原子团的光的光电二极管(图1B)。随着激光将原子“抽吸”到特定的量子态，原子团被磁化，并与任何通过传感器的外部磁场(例如神经磁场)相互作用。这种相互作用调制了通过原子团的光的数量和场的大小可以通过在光电二极管的测量来推断。磁场可以在两个垂直方向上测量(垂直于激光束的平面上;图1B)。

图1 OPMs。

(A)两个OPM传感器。传感器的大小和形状近似于一块乐高积木。

(B) OPM内部示意图。激光通过玻璃电池与原子团中的原子相互作用。放置在电池周围的线圈可以控制电池内沿三个笛卡尔轴的磁场。当激光束方向为y时，可以测量x和z方向的场(分别为Bx和Bz)。

      OPM的核心是一个包含原子团的cell，通常是87Rb(图I)。在物理术语中，Rb原子具有自旋，因此具有磁矩。在没有外部影响的情况下，Rb原子的磁矩是任意排列的(如图I上方的黑色箭头所示)。然而，如果引入圆偏振光，在与量子态之间D1跃迁(795 nm)的波长共振时，光子吸收会导致原子能态的变化和原子团中所有原子的磁矩排列。原子团基本上被磁化了，沿光束方向有一个整体磁化(图I，中间图)。一旦进入这种状态，原子就不能再吸收光子，而原子团就会对激光透明。这意味着在光电二极管测量的光是最大的。

      然而，Cell中Rb原子团的整体磁化遵循布洛赫方程，因此，如果磁场撞击cell(例如，来自大脑的场)，整体磁化会经历拉莫进动(图I，下图)。这减少了磁矩的净排列，原子可以再次吸收光，导致光强在光电探测器下降。因此，光强成为cell内(横向)磁场的(洛伦兹)函数。

图I  OPM（光泵磁强计）的工作原理图。光通过一个包含Rb原子的玻璃cell到一个光探测器。光与原子团的相互作用使通过原子团的光通成为磁场的敏感标记。

      这种类型的OPMs通常在自旋交换弛豫(SERF)状态下工作，这需要将87Rb加热到150°C。隔热材料使得cell可以放置在距离头皮几毫米的地方，而低温MEG则需要放置在距离头皮约2厘米或更多的地方。减少传感器与头皮的分离有两个影响(图2)。首先，传感器放置在头皮表面时，与放置在低温MEG所需的距离时相比，测量到的磁场矢量的更大。模拟表明，这种效应在许多皮层区域提供了4-5倍的信号增强。由于平方反比定律的非线性，这种优势随着深度的增加而下降。然而，依旧有可能增强整个大脑的信号强度。在实际应用中，OPMs的噪声底值目前仍高于SQUID，但已通过实验实现了皮质源信噪比的提高。在较深的源中，较近的优势(目前)被OPM的高噪声所抵消。其次，传感器的增强意味着测量的场模式更加“聚焦”(图2)。这使得大脑中空间分离的电流源产生的场模式能够更好地分离。模拟表明，通过将传感器移动到离头皮更近的位置，由不同的源产生的场模式之间的相关性大约降低了三倍。这相当于提高空间分辨率。为了支持这一观点，最近的模拟工作表明，在皮质上方密集填充的OPM阵列可以以前所未有的分辨率定位非侵入性设备的脑电生理反应。然而，系统校准是一个重要的因素。同样，需要注意的是，这是一个深度的函数，在表层皮层区域(即靠近头骨的区域)的增益最大。总之，与目前的MEG相比，OPM-MEG在性能上有两个基本优势：更高的灵敏度和增强的空间分辨率。这两种效应在所有受试者中都很显著，在对头部较小的个体(如婴儿)成像时尤其明显。

图2 OPM-MEG与传统脑磁图相比的优点。

      (A)传统MEG的示意图。参与者坐在那里，头戴着静态头盔(见插图)，头盔中包含一组传感器(蓝色圆圈)。传感器需要低温冷却，因此需要浸泡在液氦中。隔温要求(由真空提供，灰色显示)限制传感器和头部的距离，因此测量磁场的大小(由黑线的长度表示)是有限的。对于小脑袋的参与者(尤其是婴儿)，传感器会离得更远，因此信噪比更低。

      (B) OPM-MEG的示意图。OPM不需要低温冷却，因此可以灵活地安装在可以适合任何头部形状的轻型头盔中(见附图)。由于传感器与传统MEG相比更靠近头部，测量的磁场(黑线)更大，增加了灵敏度。此外，更近的距离允许更密集的采样模式(在插图中也显示了示例)，这提高了空间分辨率。

       除了可以更接近头皮外，OPMs还可以设计定制的传感器阵列；这意味着可以对阵列进行裁剪，使其与参与者或将要进行的实验最匹配。例如，安装传感器的头盔可以有不同大小的，也可以为单个参与者定制，从而确保统一的覆盖范围和适应性。例如，如果需要在特定区域(最近发表的例子包括：语言网络、海马体和小脑)中获得较高的空间分辨率，阵列可以设计用于针对特定大脑区域。OPM的应用也越来越明显，不仅限于大脑，阵列还被用于测量肌肉、周围神经、脊髓、视网膜和胎儿中的电生理信号。另一个优点是，SQUIDs通常在一个方向上测量磁场(通常是径向到头皮)，而OPMs可以同时测量多个方向上的磁场矢量分量。神经磁场的切向分量比径向分量小，但仍然包含有用的信息。研究表明，当试图区分来自大脑内部的磁场和来自头部外部的磁场(即干扰)时，以及当传感器数量有限时，切向成分的添加提供了很大的帮助。因此，OPMs定制阵列的灵活性，以及提供多维磁场指标，正在改变MEG的能力。

3. 性能

      常规脑磁图(和功能磁共振成像)的一个主要限制是对参与者运动的耐受能力有限。因为传感器阵列是固定的，参与者相对于传感器阵列的任何运动都会导致信号幅度和信噪比的变化，以及场地形的空间模糊。近年来，测量(实时)和纠正(后处理)伪迹的算法得到了发展，这些方法的重要性得到了充分认识，尤其是在儿童神经成像方面；一项模拟研究表明，虽然头部运动会导致空间精度的显著降低，但通过适当的补偿，精度可以恢复到运动前的水平。这些技术可以让婴儿和患者群体获得高保真的脑磁图。然而，其他研究表明，当源相对于传感器移动时，由于信噪比的变化导致其他问题，可能会对可以补偿的运动幅度设置上限。最重要的是，即使有运动补偿，成功的脑磁图测量也依赖于受试者的头部在头盔内，这对允许的头部运动造成了严格的限制，这再次限制了实验范式。这是MEG/fMRI与EEG或功能性近红外光谱(fNIRS)相比的主要局限性之一。

      相比之下，OPMs的轻量化特性意味着传感器可以安装在合适的头盔中，可以随头部移动。因此，MEG扫描仪可以成为一种可穿戴设备，在整个扫描过程中允许任何程度的运动。然而在实践中，事情并没有那么简单。OPMs是“矢量”磁力计，方向敏感。在“典型的”MEG屏蔽环境中，即使头部旋转大约4°也会使OPMs无法操作。此外，由附近设备或基础设施引起的磁场的时间变化也会造成干扰，并将OPMs影响到其动态范围之外(即使OPMs保持静止)。由于这些原因，OPM-MEG的成功，尤其是可穿戴系统，高度依赖于“磁屏蔽”(即去除背景磁场的能力)。

       OPMs体积小，重量轻，可以灵活地安装在头部。然而，传感器的安置方式需要人体工程学设计，以优化性能和舒适度。安装可以通过灵活的(“EEG-like”)帽实现(box2图I，左)。然而，灵活性会导致传感器在扫描过程中发生相对运动，从而降低性能。此外，传感器的位置和方向(相对于彼此和相对于大脑)是未知的，必须基于一些“配准”的过程来估计，这可能会很耗时。为了“完美”的传感器放置和最终的性能，可以构建定制的、坚固的3d打印头盔，适合每个参与者(box2图I，中心)。头盔是刚性的，传感器的位置和方向是高精度的。这种设计在临床环境中可能是最优的；由于头盔可以多次拆卸和更换，传感器在相同的位置，数据可以连接起来，方便更长时间的扫描。这不仅提高了准确性，而且增加了捕捉有用事件(如癫痫发作)的机会。然而，定制头盔的成本很高，因为必须为每个参与者设计新的头盔。作为一种妥协，通用的3D打印头盔已经被制造出来(图一，右)，它提供了更低的成本和良好的性能。然而，仍然需要一个配准程序来确定头盔相对于大脑的位置。

Box2图I OPM头盔例子。

(A)一种灵活的“类脑电图”帽。

(B)定制头盔，设计适合个人头皮和特定的实验范式。

(C)一种通用的3D打印头盔，可以由几个参与者使用，其头部大小大致相似，并在单独设计的头盔和通用头盔之间提供了成本和性能的折衷。

      近年来，“OPM优化”磁屏蔽的设计取得了快速进展。这种屏蔽可以通过两种方式减少阵列周围的磁场：首先，OPM系统被高导磁层(mu-metal，一种镍铁合金)和高导电性(铝或铜)材料所包围，统称为被动屏蔽。其次，房间内的参考传感器测量剩余磁场，电磁线圈产生与被测磁场相等且相反的磁场，从而抵消它们，称为有源屏蔽。当然，屏蔽不可能是完美的，但有数据表明，利用现有技术，无源屏蔽时，静电磁场可从大约60 μT w(地球磁场)降低到大约5 nT，无源和有源屏蔽时，静电磁场可降低到大约200 pT。

       MEG信号比地球的电磁场小10亿倍左右。干扰磁源，如由过往车辆或实验室设备引起的磁源，也比来自大脑的磁场大(Box3图IA)。为了减少这种干扰的影响，所有MEG系统(包括低温系统)都放置在磁屏蔽外壳(MSEs)中。这种被动屏蔽为脑磁图实验提供了良好的环境，使大脑的微小磁场在没有环境噪声的情况下得到测量。OPM系统的优势在于其物理占地面积小，这意味着可以设计出比放置笨重的低温仪器所需的大房间更小、更轻的防护罩。然而，在大多数MSEs内部，由于金属本身的存在，仍然存在大约10-70 nT的残余静态场。SQUIDs对这种静态场不敏感，但OPM工作在零场共振附近，并且具有较低的动态范围。这意味着如果OPM相对于一个统一的背景场旋转，或在场梯度中转换，单元格将“感受到”一个变化的背景场，这将降低其性能(Box3图IB)。即使磁场低到足以让OPM继续工作，运动也意味着OPM测量的场偏移可能会掩盖大脑活动。因此，OPM-MEG系统有严格的屏蔽要求，其中时间变化场和剩余静态场都必须被屏蔽。这些要求已经通过结合被动屏蔽和主动屏蔽得到了满足。新型的MSEs已被构建，其中内墙可以消磁。使用这种技术，房间内的剩余磁场可以减少到5nt。还安装了电磁线圈来提供“主动”屏蔽。在目前开发的大多数系统中，线圈安装在参与者的两侧。八层布线会产生不同类型的磁场，包括三个均匀磁场(沿每个笛卡尔轴)和五个一阶磁场梯度(随位置线性变化的磁场)，磁场覆盖了整个头部。精确建模用于识别产生与剩余磁场大小相等、方向相反的线圈电流。通过这种方式，剩余磁场被抵消(图IC)。该系统还可以动态工作，具有恒定的反馈，可以考虑随时间推移的场漂。此外，最近的工作表明，这种高保真现场控制还可以用于校准，以及识别传感器本身的位置和方向。

Box3图I 磁屏蔽。(A)磁场的大小。(B)OPM在背景场中旋转180°的影响，(C)场零化原理示意图。

     值得注意的是，在自然运动中测量大脑功能并不只是OPM-MEG的专利；事实上，使用脑电图和近红外光谱技术是可能的。然而，与EEG相比，即使是常规脑磁图也能提供更高的空间精度，而OPM-MEG在空间分辨率和灵敏度方面也能提供额外的改进。此外，MEG在运动过程中对肌肉伪影的敏感度大约比EEG低10倍。后一点很重要，因为在鼓励运动的可穿戴系统中，肌肉伪迹经常会混淆频率超过20Hz的大脑信号。与fNIRS(测量血流动力学反应)相比，OPM-MEG提高了空间和时间分辨率。因此，OPM-MEG有可能成为自然交互实验范式下人类大脑功能研究的首选方法。

4. 应用

      OPM-MEG现已被用于测量许多常用MEG和EEG报告的电生理现象。例如，各种形式的感官刺激的诱发反应，OPMs可以提供高保真度指标。类似地，也对多个频段的神经振荡进行了测量，同样具有高信噪比。使用可穿戴的OPM-MEG设备对癫痫样活动进行表征，显示出未来在临床应用的前景。使用整个头部系统的研究表明，即使使用较低的通道计数，可穿戴MEG的性能也可以超过传统系统。可穿戴式全头系统的引入使OPM-MEG能够测量功能连接，电生理网络清晰划分。将可穿戴脑磁图用于脑机接口(BCI)的前景也已被证明：在一项“思维拼写”任务中，参与者被要求看着屏幕上的键盘，并将目光固定在他们想要输入的字母上。然后使用机器学习算法处理OPM-MEG信号，以确定参与者注视的是哪个字母。在97.7%的试验中，字母被正确识别。

       低频性能是OPMs的一个限制因素；原因有三。首先，固有的OPM传感器噪声随低频增加。第二，OPMs是磁强计，对远处的干扰源很敏感，干扰频率越低，越难屏蔽。第三，对于可穿戴系统，即使在非常低的背景场中，运动也会引起一定程度的伪影，而这些伪影通常在低频率下表现出来。然而，在最近的工作中，一种可穿戴的OPM系统成功地用于语音的皮层跟踪，结果表明，脑磁图信号可以跟踪短语(0.2-1.5 Hz信号)和单词(2-8 Hz信号)的节律性，重建精度接近以往传统脑磁图研究的报道，这表明OPM-MEG非常适合测量频率低于4 Hz的大脑活动。

       在儿童神经测量中，头盔设计的适应性，加上运动容限，意味着OPMs可以用于常规脑磁图(以及其他成像方式)难以部署的婴儿/儿童队列，这一领域还处于起步阶段。尽管如此，潜力还是得到了证明。最初的工作使用了12个OPMs安装在一个改进的自行车头盔中，测量父母触摸(即，父母轻轻抚摸他们孩子的手)的电生理反应。在2岁和5岁的儿童中，成功测量了由于感觉刺激导致的β波段功率降低，并将其定位在初级体感觉皮层。为了支持这一观点，最近的一项研究使用了首个三轴OPMs操作阵列(即沿三个正交轴同时测量磁场的传感器)，在一个5岁儿童身上测量相同的β波段效应。本研究还表明，与更广泛使用的双轴OPMs相比，三轴测量在婴儿和儿童的皮质覆盖方面具有显著优势。也许最重要的是，最近一项研究旨在测量5-9岁儿童的发作性癫痫放电，使用可穿戴OPM阵列，将结果与SQUID系统中相同个体的测量结果进行比较。结果表明，OPMs可获得的信噪比显著高于SQUID-MEG。

5. 挑战

       OPM-MEG相对较新，应该充分认识到需要面对的挑战。从技术角度来看，目前这一代OPM还没有达到SQUID的噪声下限。虽然对于大多数皮质源来说，OPM的高噪声(超过)被传感器的接近程度补偿(使OPM具有信噪比优势)，但对于深度源来说，SQUID仍然可以提供更大的信噪比。小型化OPM是最近才发展起来的，近年来其性能有了显著提高；没有根本原因表明OPM-MEG不能超过常规MEG对深部和皮层结构的灵敏度。与OPM设计相关的一个重大挑战是传感器产生的热量。随着系统的传感器数量越来越多，会散发出更多的热量，这可能会让参与者感到不适。未来的OPM-MEG系统可能需要主动冷却装置。在这种背景下，基于氦-4顺磁共振的新一代OPMs，既不需要加热也不需要冷却，显示出了希望。在屏蔽方面，尽管零线圈产生的是低场环境，但大的运动(例如参与者行走)还没有得到证实，任何运动仍然会产生场转移，从而混淆低频的大脑活动。因此，新型“可重构”线圈的开发仍然是开发的关键领域。最后，传感器“串扰”仍然是一个挑战，即由于第二个传感器的存在，在一个传感器上的场测量的失真。对于传统的单轴和双轴传感器，这种影响需要补偿，可以适应后处理。然而，在三轴OPMs中，可以通过校准程序在源端去除串扰，这再次显示了多维测量的优势。

       对于临床研究，有些患者可能会配备诸如深脑刺激器或迷走神经刺激器(VNS)等设备。这种设备产生的静态磁场(在空间中)在头部迅速变化。口腔中常见的金属制品(如牙套)也能产生类似的磁场。利用电磁线圈对这种高空间频率场进行补偿是极具挑战性的。传统的MEG相对于这些设备来说是比较稳定的，因为SQUIDs具有较大的动态范围。然而，OPM-MEG能在多大程度上应对这种情况仍然未知。虽然儿科测量的一般前景是明确的，但婴儿会在多大程度上容忍目前形式的OPM头盔尚不清楚。当然，在生命的最初几个月里，婴儿是无法支撑头盔的重量的。因此，可能需要其他的设计(例如，婴儿躺在一个内置头盔的摇篮里)。在这里，OPM在多个设备上安装和重新安装的灵活性再次代表了一个显著的优势。

       以上几点代表了OPM-MEG面临的一些主要挑战；令人鼓舞的是，尽管这些挑战仍有待解决，但原则上看来没有什么是无法克服的。我们有理由希望，我们认为，尽管仍有重要的技术工作，但OPM-MEG超越传统技术的全部潜力可能在未来几年实现。

5. 总结

      OPM-MEG系统已经获得了传统MEG仪器的优势。它的优势大致可以分为四个方面:

      (i)数据质量：传感器与头皮表面的距离越来越近，这意味着与SQUIDs相比，OPMs检测到的MEG信号振幅更大，空间定位更好。

      (ii)适应性：OPM-MEG可以适应个体参与者的头部大小和形状，传感器阵列可以根据具体实验的需要灵活重新配置。这些优势在儿科成像中尤其重要，与传统的MEG不同，OPM-MEG有潜力适应任何年龄的个体。

      (iii)运动鲁棒性(稳定性)：当人们运动时进行扫描的能力将使无法忍受当前功能性成像环境要求的参与者获得数据，并使用传统MEG或MRI无法实现的新实验设计。

      (iv)系统简单：不依赖低温传感，使仪器更简单，不需要低温。

      有许多领域有望从这些好处中获益。例如，空间精度和灵敏度的提高将对所有功能制图研究，包括临床应用(如癫痫活动制图)和基础研究。早期的神经成像有明显的前景:使用OPM-MEG扫描婴儿和儿童比SQUID MEG更容易操作。运动容忍度也促进了新类型实验的可能性。最后，OPM不仅局限于大脑的研究，还在外周神经系统、肌肉、心脏、甚至肠神经系统的电生理学测量中得到应用。

       总之，这项新兴技术有可能为神经科学家提供一种独特的、无创的大脑活动测量窗口。即使是现在，OPM-MEG与现有技术相比仍有显著优势，虽然技术上的挑战仍然存在，但似乎对该技术的进一步发展和增强没有根本的障碍。随着该领域的发展，这可能会为未来产生新的和令人兴奋的前景。