静息态功能磁共振及其在精神疾病诊断中的应用

静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)已经成为研究人类和动物大脑功能的一种方法。在以人类为对象的研究中，它已被广泛用于研究精神疾病，包括精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍等。本文综述了：（1）静息态功能磁共振及其相对于任务态功能磁共振的优势，（2）目前使用的分析方法，（3）不同分析方法在精神疾病中的应用。最后还讨论了静息态功能磁共振成像应用的一些限制和挑战。本文发表在Psychoradiology杂志。

关键词：功能磁共振成像；静息状态；功能连接

1 静息态功能磁共振成像

1.1背景

由于具有非侵入性和高时空分辨率，功能磁共振成像(fMRI)已成为在人类和动物模型中执行系统级神经科学的选择方法。大多数功能磁共振成像研究使用由Seiji Ogawa (Ogawa et al, 1990)首次提出的血氧合水平依赖(BOLD)对比机制。当参与者执行一项任务时，会有更多的神经元放电导致血管扩张，并增加大脑激活区域的血流量。这导致更多的含氧红细胞功能磁共振信号相较于脱氧红细胞信号的失相减少，与任务对应的特定大脑区域的活动增加。因此，在任务激活研究中，参与者在短时间内(10-20秒)呈现一个刺激，与相同时间的控制条件交替出现。尽管基于任务态的功能磁共振成像已被广泛用于识别与特定任务对应的大脑区域，但某些人群，如婴儿、阿尔茨海默病患者和其他使人衰弱的临床疾病患者，可能无法执行医生所要求的某些特定任务。

静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)通过观察静息状态的大脑信号来绘制大脑功能，已经成为任务型功能磁共振成像的替代方法。这种方法在1995年首次被证明：在静息状态下的大脑激活可以表现出类似于任务状态下的大脑区域之间的相关性(Biswal et al, 1995)。结果表明，感觉运动皮层及其相关皮层的静息状态功能磁共振信号在皮层内具有显著的时间相关性，但与其他脑区无明显相关性。相同的研究表明，在包括视觉皮层在内的其他功能区域也会产生(Lowe et al, 1998)。静息状态功能磁共振成像主要专注于测量BOLD信号中的自发活动，这是在参与者不执行可能改变大脑活动的特定任务的静息状态下测量的。这些静息状态功能磁共振成像信号具有非常低的振幅波动，主要停留在0.01至0.1 Hz范围内(van den Heuvel和Hulshoff Pol et al., 2010)。

静息状态功能磁共振成像与任务型功能磁共振成像相比有几个优势。首先，这是一种更简单的测试，不需要对参与者形成刺激，也不需要参与者对刺激做出反应。对于某些患者群体，如年幼的人或老年人，也更容易进行成像，因为他们不需要执行可能有困难的动作(Maknojia et al.，2019)。此外，人们还发现静息状态功能磁共振成像可以捕捉到任务态功能磁共振成像不能或不能捕捉到的大脑趋势。例如，一项研究使用静息状态功能磁共振根据感觉运动网络(SMN)的连通性对个体的社会和神经认知表现进行分类。这项研究也使用了基于任态的功能磁共振，但它对检测大脑连通性不太敏感，而且该发现在另一个独立的测试样本中没有很好地复现，而静息状态功能磁共振却可以完成以上任务(Viviano et al, 2018)。此外，基于任务的功能磁共振成像只显示了由特定任务引起的大脑活动和连接，其中特定的大脑区域被激活，而不是整个大脑。如果研究的重点是一个特定的心理模型或过程，那么这将提供有用的信息;然而，如果关注的是整个大脑，那么静息状态功能磁共振可能是一个更好的选择。要理清大脑活动和任务表现之间的联系也很困难，因为其相互作用可能是复杂的或非线性的。另一方面，静息状态方法没有对大脑活动和任务表现之间的相互作用做任何假设，因为没有涉及到任务。由于这些优点，静息态功能磁共振已成为神经成像的重要工具，对该技术的了解可以极大地帮助我们了解人类大脑。

1.2 功能磁共振的分析

功能磁共振成像中建立连接的常用方法是功能连接(FC)。FC是一种测量方法，通过分析大脑中两种不同的神经元激活的时间序列数据，然后使用这些数据来确定是否存在时间序列的连接相关性(Smitha et al.，2017)。通过这种方式，可以根据特定的功能建立不同的网络，如默认模式网络(DMN)。DMN是一个以帮助自我思考、认知和情感思考的网络，与大脑执行任务时相比，它在休息时高度活跃，这使得它在静息态功能磁共振中占据重要地位(Smitha et al.，2017)。

除了DMN，其他的静息态网络，如感觉运动网络（SMN）、执行控制网络(ECN)、显著网络(SN)、听觉网络、视觉网络、额顶网络(FPN)和小脑网络(CN) (Heine et al, 2012) 也被发现。其中最活跃的静息态网络是感觉运动网络（SMN），其中包括初级和次级体感觉皮层、前运动皮层、初级运动皮层和补充运动区(Biswal et al., 1995)。与DMN相比，ECN与更多外部驱动的思想相关(Ng et al.，2016)。另一个重要的静息状态网络是突显网络(SN)，它在对个人特别重要的思想中被激活，包括认知、稳态和/或情感。听觉和视觉网络分别对听觉和视觉刺激做出反应。更复杂的网络是额顶网络(FPN)，因为它在对各种刺激做出反应时被激活，涉及注意力、执行控制和认知控制它被认为是一个“功能中枢”。最后，由小脑组成的大脑中枢也涵盖了广泛的功能，如平衡、工作记忆、情感学习和执行功能(Chen et al., 2013)。尽管已经确定了这些静息态网络，但重要的是要注意到它们没有被普遍接受的网络命名约定，即对于使用哪种命名约定存在一些争议。然而，Uddin及其同事已经努力实现标准化，他们提出了六种经常出现在文献中的功能脑网络:枕部网络、中心周围网络、背侧额顶网络(DFPN)、外侧额顶网络(L-FPN)、扣带中岛网络(M-CIN)和内侧额顶网络(M-FPN) (Uddin et al., 2019，宏观人脑功能网络的通用分类）。

尽管有许多不同的方法来探索和寻找FC，但在本文中，我们只讨论和解释最常用的选项。我们讨论的主要方法概述如表1所示。首先，有必要定义功能分离和功能集成之间的区别。功能分离是通过将大脑划分为不同区域和网络来探索FC，并仅在这些区域内探究FC。功能整合将着眼于整个大脑，以检查两个不同区域或网络之间的FC及其相互作用，以发现更多的全局趋势(Lv et al., 2018)。

表1:主要RSFC方法的概述

主要方法	关键点
ALFF	衡量低频范围BOLD信号的总功率
fALFF	测量低频范围内的功率与整个频率范围的比值
ReHo	用肯德尔一致性系数描述一个体素与附近体素之间的关系
基于种子点的功能连接	将先验选择的种子的时间序列与其他时间序列的信号相关联
独立成分分析	基于统计独立性将信号分类为独立的网络(数据驱动)

1.3 低频振幅(ALFF)和比率低频振幅(fALFF)

静息态信号波动在低频(<0.1 Hz)范围内表现出显著的时间相关性。ALFF测量低频范围内的总信号功率，也可以为每个体素或特定感兴趣区域(ROI)计算。ALFF的计算是将0.01-0.01Hz的低频振幅BOLD信号的平均值标准化为全局平均ALFF值。ALFF已被证明在大脑的不同区域以及在某些临床人群中有所不同。ALFF的局限性之一是它对背景噪声和中大型脉管系统附近的体素较为敏感。为了解决ALFF的一些局限性，又提出了一种称为比率低频振幅，即fALFF的技术。fALFF定义为每个体素的ALFF信号除以整个频率范围内的信号功率的比值(Zou et al., 2008)。这种方法不进行带通滤波处理，因此与ALFF类似，对生物伪影的担忧仍然存在(Cole et al., 2010)。

1.4 局部一致性(ReHo)

局部一致性，即ReHo，是功能分离的一个例子，它可以用于探索特定区域的局部连通性。它通过分析特定的体素，并描述其与该区域附近体素的关系，通过肯德尔一致系数测试它们的活动是否相关。虽然这个指标很有用，但它的发现通常仅限于发现存在ReHo的区域(Jiang and Zuo, 2016)。ReHo还可以用于基于相关性的功能对大脑区域进行分类。这对于某些功能集成方法(特别是基于种子或感兴趣区的功能连接)来说非常重要。

1.5 基于种子点的功能连接

基于种子的功能连接分析着眼于特定区域(这里称为种子点)，并将相应的fMRI时间序列信号与整个大脑中的其他时间序列信号相关联，以检查连通性。这些区域通常是从先验文献或用于确定区域的功能分离方法中先验选择(van den Heuvel和Hulshoff Pol, 2010)。基于种子点的分析对于假设驱动的研究来说简单且相对快速，但需要先验地选择种子点，这使得该方法的结果依赖于种子点的正确选择，这对于探索性分析来说可能很困难(Lv et al.，2018)。

1.6 独立成分分析

假设驱动的rs-fMRI分析的替代方法是数据驱动方法，独立成分分析, 即ICA就是一个例子。ICA是一种根据信号的独立性和相关性将存在于大脑中的神经网络信号分类为独立网络的多元统计方法。也就是说，看似时间相关的信号将被分组为一个唯一的网络，而其他体素(或区域)将被排除在创建的网络之外(van den Heuvel和Hulshoff Pol, 2010)。重复这个迭代过程，直到确定了一组独立的网络，并且所有不属于任何网络的体素都被归类为噪声。ICA是一种有用的方法，因为它不需要在分析前选择区域，而且通常比基于种子的分析需要更少的假设(Griffanti et al., 2017)。然而，在最后仍然需要一些手动输入，其中独立成分必须通过它们可能属于的网络来标识(Calhoun和de Lacy, 2017)。这种假设的差异构成了在选择分析技术之前必须考虑的数据驱动方法和基于种子的方法之间的关键区别。

1.7 图论法

另一种当前比较流行的方法是图论法。图论法是一种通过观察体素之间的整体关系来理解功能连接的方法，可以是在一个区域内，也可以是在整个大脑内进行。通过这种方法，它可以创建大脑的功能连接地图，可以提供关于某些功能的高水平信息(Smitha et al, 2017)。图论中的网络是由边和节点组成的。节点是一个点或ROI(如功能磁共振成像中的大脑区域)，而边是节点与其所在系统的连接(如大脑区域与其他区域的功能连接)。然而，与其他方法一样，在分析步骤中需要做一些假设。在这种情况下，必须确定如何创建网络图理论以获得最可靠的结果。糟糕的选择可能导致不可靠或不可重复的结果(Wang et al, 2010)。

图论有几个可以用于整体分析的度量和参数。这些指标包括全局效率、局部效率、节点效率、模块化、路径长度、度中心性和参与系数。度中心性测量连接到节点的边的数量，或者在rs-fMRI的情况下，一个区域及其连接的区域显示了多少功能连接 (Li et al., 2017)。路径长度是连接两个节点的边数。全局效率表示系统中两个节点之间的最短路径长度，而局部效率表示系统中特定节点周围区域的最短路径长度。网络效率衡量的是信息在系统中从一个节点传播到其他节点的效率。模块化反映了全局网络中有多少紧密连接的节点集(Wang et al, 2010)。最后，参与系数衡量了特定节点的边缘有多少与全局网络中的其他区域共享(Power et al, 2013)。

1.8 静息态功能磁共振数据的预处理

与大多数神经成像分析一样，预处理是rs-fMRI分析的重要组成部分。事实上，这是非常重要的，因为rs-fMRI的小振幅使其非常容易受到伪影特别是由运动引起的伪影(Maknojia et al, 2019) 的影响。运动的影响可能使某些结果不可靠，导致实验无效。在rs-fMRI中，运动的存在会导致对大脑连通性的错误估计。这可能表现为对远程连接的低估或对短程连接的高估(Power et al., 2012)。预处理中最重要的步骤是体素配准，它可以减少头部运动引起的伪影。这是通过将参与者获得的扫描与具有最小运动伪影的特定模板扫描对齐来实现的(Maknojia et al.，2019)。虽然是一种强大的技术，但从某种意义上说，这种技术也可能过度校正，因为微小的运动伪影可以以一种仍然留下伪影的方式进行校正，并且在没有运动的情况下，校正的尝试可能会进一步扭曲数据(Caballero-Gaudes和Reynolds, 2017)。在注意力缺陷多动障碍(ADHD)患者中，MRI扫描仪中的微运动是常见的，在rs-fMRI数据中引起运动伪影。Fair等人通过使用涉及帧到帧位移协变量的保守程序解决了这一问题，从而改善了ADHD表征(Fair et al, 2012)。

一种有效的数据驱动的去噪形式是使用线性回归来去除与特定神经元激活无关的信号。这是使用噪声回归来完成的，它可以清除多种不同类型的噪声，从运动到设备工件和非神经元信号。噪声回归通过将一个区域的总信号回归到获得的平均信号来计算这一点(Caballero Gaudes和Reynolds, 2017)。使用噪声回归时必须小心，因为使用它们也可能导致有价值的数据被回归。例如，在噪声回归量和BOLD信号由于滤波的不同而频率不同的情况下，信号可能会引入新的噪声(Hallquist et al, 2013)。一个相关的方法是全局信号回归(GSR)。GSR是通过获取所有大脑的rs-fMRI时间序列数据，然后平均它来找到一个全局信号。这一全局信号被认为代表了大脑的基线值，因此可以被忽略并回归为不包含与大脑中功能连接有关的有用信息(Maknojia et al, 2019)。然而，这一直存在争议，因为最新的研究表明，这种全局信号可能包含有价值的信息;因此，如果选择进行GSR，在没有GSR的情况下显示结果也很重要(Liu et al, 2017)。虽然没有针对所有数据集的单一最佳预处理流程，但根据研究问题，考虑针对不同数据集的多种预处理策略可能会有所帮助。Parkes等人已经证明，所选择的预处理流程将影响精神分裂症患者和健康对照组之间的功能连接比较(Parkes et al, 2018)。因此，在比较患者组和健康对照组时，应该考虑报告所有质量控制基准的预处理策略，而不是简单地遵循单一的预处理流程。

2 Rs-fMRI与精神疾病

在本节中，我们将简要概述常见的精神疾病，并重点介绍静息态功能磁共振在各个领域的应用。

2.1 ADHD：注意力缺陷多动障碍

注意力缺陷多动障碍的特征是行为抑制缺陷、持续注意力差、冲动和多动(Barkley, 1997)。根据2016年全国儿童健康调查(NSCH)，据估计，美国共有610万名0-17岁的儿童被诊断患有多动症(Danielson等人，2018年)。注意力缺陷多动障碍也会持续到成年，在一项纵向研究中，40-60%被诊断患有注意力缺陷多动障碍的儿童会继续表现出症状(Barkley, 2002)。多动症患者的多动行为在功能磁共振扫描仪中任务范式的表现可能不可行或可能被大的运动伪影所污染。然而，使用静息态功能磁共振扫描时，患者不执行任何任务，从而减少了大运动伪影的可能性。

在患有注意力缺陷多动障碍的青少年中，在背侧前扣带皮层观察到异常的静息态功能连接模式，其中静息态功能连接与没有注意力缺陷多动障碍的青少年相比显著增加(Tian et al, 2006)。这表明注意力缺陷多动障碍儿童的自主控制存在偏差，因为前扣带皮层高度参与自主控制，如心率的交感调节(Critchley et al, 2013)。同样地，Zang和同事使用ALFF测量方法观察到注意力缺陷多动障碍儿童静息状态活动的改变，并发现右侧前扣带皮层、左侧感觉运动皮层和双侧脑干的ALFF增加，而右侧额下叶皮层、左侧感觉运动皮层和双侧小脑的ALFF水平下降(Zang et al, 2007)。尽管使用了不同的rs-fMRI分析方法，我们发现注意力缺陷多动障碍儿童的前扣带皮层的活动发生了改变。另一种观察区域静息状态活动的方法是使用ReHo，发现注意力缺陷多动障碍男孩的额-纹状体-小脑回路中ReHo减少，而枕皮质中ReHo增加(Cao et al, 2006)。静息态大脑活动的测量也可以结合起来，正如Tian及其同事在定义静息状态活动指数(RSAI)时所看到的那样，该指数将ReHo测量值与低频波动的标准方差相结合，以分别解释大脑体素的空间和时间特征(Tian et al, 2008)。在这项研究中，与匹配的对照组相比，注意力缺陷多动障碍患者的基本感觉和感觉相关皮质中发现了更大的RSAI。

使用rs-fMRI，人们甚至可以对注意力缺陷多动障碍的不同亚型进行分类，正如Fair和同事们使用基于支持向量机(SVM)的多元模式分析(MVPA)所展示的那样。MVPA是一种机器学习算法，可以识别大脑中固有的不同模式(Fair et al, 2012)。这项研究观察了合并(ADHDC)和注意力不集中(ADHD-I)亚型之间独特的连通性特征。根据《精神疾病诊断与统计手册》，ADHD-C的特征是注意力不集中和过度冲动的结合，而ADHD-I主要是由注意力不集中而不是过度冲动定义的。在ADHD-C组的中线DMN和岛叶皮层观察到连接改变，而在ADHD-I组的背外侧前额叶皮层(dlPFC)区域和小脑观察到非典型连接模式(Fair et al, 2012)。使用rsfMRI对注意力缺陷多动障碍患者进行分类也可以使用卷积神经网络进行。在Zhang和同事的一项研究中，使用了一种分离通道注意力卷积神经网络(SC-CNN-attention)的方法，该方法包括两个主要阶段:使用SC-CNN学习大脑区域之间的时间特征，然后使用注意力网络捕获大脑区域之间的时间特征(Zhang et al, 2020)。本研究采用多位点rs-fMRI数据，在5个不同位点的平均分类准确率为68.6%。

在注意力缺陷多动障碍患者中观察到的非典型静息态功能连接也可以从动力系统的角度进行研究，因为功能连接可能随着时间的推移而波动。Kaboodvand及其同事通过研究注意力缺陷多动障碍患者的DMN，评估了时变功能连接以研究不同网络配置(Kaboodvand et al, 2020)。这项研究发现，注意力缺陷多动障碍患者特定静息状态网络协同的招募率和拓扑结构发生了改变。协同作用是由与DMN相关的连接模式稳定至少4秒的实例定义的，该研究发现，对于首次确定的协同作用，注意力缺陷多动障碍患者DMN内的招募率明显较低。在rs-fMRI中，DMN是一个被广泛研究的网络，特别是在涉及注意力缺陷多动障碍人群的研究中，在注意力缺陷多动障碍患者的DMN中发现网络同质性降低(Uddin et al, 2008)。

2.2 ASD：自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD)由几种不同的障碍组成，它们在社会行为和互动缺陷方面具有共同的特征，如原型自闭症障碍、阿斯伯格综合症和广泛性发育障碍(PDD-NOS) (DiCicco Bloom等人，2006)。典型的自闭症障碍被定义为交流障碍和受限的重复行为模式或重复行为或重复行为(Faras et al., 2010)。阿斯伯格综合症患者在社交方面表现出问题，兴趣的重复形式受到限制，但他们可以保持语言和认知 (Faridi和Khosrowabadi, 2017)。在出现典型症状但不符合特定广泛性发育障碍标准的情况下，患者被诊断为PDD-NOS (Faras et al, 2010)。2014年，在美国11个自闭症和发育障碍监测点发现，大约每59名8岁儿童中就有一人患有ASD，男性被诊断患有ASD的可能性是女性的四倍(Baio et al, 2018)。

从rs-fMRI扫描中观察到，高功能自闭症或阿斯伯格综合症患者的静息状态网络在大脑的前后连接中表现出“连接不足”(Cherkassky et al, 2006)。除了功能连接减少外，ASD患者还观察到ReHo减少，特别是在右侧颞上沟区、右侧额下回和中回、双侧小脑、右侧脑岛和右侧中央后回(Paakki et al, 2010)。Paakki和他的同事们注意到，这些改变被观察到是右半球主导的，可能是由于语言域的缺陷。另一种用于研究rs-fMRI中连通性改变的方法是ICA方法, Starck及其同事使用该方法来识别ASD患者DMN中的子网连通性改变(Starck et al, 2013)。使用ICA，作者观察到ASD组DMN前、后网络之间的连通性下降。这同样反映了Cherkassky及其同事观察到的前、后连接之间的“连接不足”模型(Cherkassky et al, 2006)。

由于ASD在男性中的患病率是女性的四倍，静息状态功能连接已被用于研究ASD患者大脑的性别差异。与正常发育的男性和女性相比，ASD的神经表达在男性ASD中表现为低连接，在女性ASD中表现为超连接(Alaerts et al, 2016)。此外，还分别在ASD女性和男性患者中观察到皮质-小脑超连通性和低连通性(Smith et al, 2019)。这些在ASD男性和女性的功能连接中观察到的性别差异的神经生物学机制尚不清楚。这在ASD研究中是一个特别的挑战，因为由于ASD在男性和女性中的比例高度不平衡，一些研究完全排除了女性(Hull et al, 2017)。

ASD研究的一个最新发展领域是基于静息状态数据结合机器学习和深度学习技术对ASD进行分类。使用3-D卷积神经网络(3-D CNN)进行分类，通常可以使用ALFF和ReHo等综合指标作为3-D CNN的输入(Thomas et al, 2020)。ASD的分类也取决于样本的异质性。根据性别和严重程度范围将ASD人群分组为更同质的亚组已被证明可以产生更准确的分类结果(Reiter et al, 2020)。此外，通过使用大脑动态网络和特征提取方法，当考虑到rs-fMRI数据的时间动态时，机器学习分类器似乎具有更高的准确性，在Guo关于ASD分类的论文(Guo, 2020)中，机器学习分类器的准确率达到了88.8%。

静息态fMRI由于扫描协议的简单性，使得来自多个成像点的数据的大规模聚合变得容易，这极大地帮助了更好地理解ASD。一个特别的倡议是自闭症脑成像数据交换，它公开分享来自539名自闭症患者和573名典型对照的1112个rs-fMRI数据集(Di Martino et al, 2014)。这一举措不仅有助于提高研究的可重复性，而且还加快了未来ASD研究的发现速度。

2.3 BD：双相情感障碍

双相障碍是一种精神疾病，由躁狂(情绪高涨的一段时间)和抑郁的交替时期定义。双相障碍患者的自杀风险较高，约为普通人群的20至30倍(Miller和Black, 2020)。双相障碍分为几个子类型;主要是双相情感障碍I (BD-I)和II (BD-II)。诊断上的差异主要来自躁狂期的强度。另一种形式的双相障碍是双相情感障碍，BD- nos（无法归类的双相(BD-NOS):指确有心境障碍的症状并造成明显的功能损害,但又不符合其他两型的症状学）;当患者出现双相障碍的一些症状，但不能被诊断为患有这种疾病时，就会做出诊断(Price和Marzani-Nissen, 2012)。

诊断双相障碍的一个常见挑战是，当双相障碍患者处于抑郁发作时，它与重度抑郁症(MDD)相似，这可能导致对错误疾病的治疗。一项研究旨在通过rs-fMRI检查不同大脑区域的静息状态功能连接来定量区分这两种情况(Li et al, 2017)。该研究观察到，与健康对照组相比，双相障碍患者的大脑功能连接有相似之处，也有差异。他们的研究结果表明，在负责感觉处理的大脑区域（即舌回和梭状回）连通性的程度（也被称为中心性程度(DC)），在这两种情况下都有所下降。他们认为，这些发现可能与抑郁状态中出现的一些消极症状有关，如冷漠和迟钝。然而，与MDD患者相比，BD患者表现出岛叶DC的损失和楔前叶DC的增加。DC的差异非常明显，李和同事能够以86%的准确率区分这两种疾病。

Rs-fMRI对双相障碍患者的躁狂症进行了广泛的研究。这些研究报告了与情绪调节相关的大脑区域异常的大脑活动。一项研究发现，与健康对照组相比，左腹侧视流(VVS)皮层的ReHo减少(Zhang等，2019)。VVS已被注意到对情绪刺激和其他刺激有反应，张和同事认为这可能与双相障碍患者的情绪波动有关。另一项ReHo研究表明，患有双相障碍的儿童大脑岛叶区域的ReHo较低，这可能在情绪感知中发挥重要作用(Xiao et al, 2019)。

介于躁狂和抑郁之间的是一种心境愉悦的状态，这种状态既不被认为是躁狂和抑郁，也无法与健康对照组相比。心境正常的患者随时都可能出现躁狂，与此相对应的是右侧颞上回的ReHo值同样较低，虽然没有躁狂时低，但仍明显低于健康对照组(Xiao et al, 2019)。另一项研究发现，与健康对照组相比，处于正常状态的患者前扣带皮层和杏仁核之间的FC水平也较低，几乎与处于疯狂状态的患者一样低(Brady et al, 2016)。研究人员提出了可能补偿其他区域异常大脑活动的方法，这种方法被躁狂症打乱了。

在BD-II患者中发现了异常的大脑活动并不总是反映在BD-I患者中。例如，后扣带皮层和内侧前额叶皮层(mPFC)之间的连通性降低(Gong等人，2019)。另一项研究发现，在抑郁状态的BD-II患者中，左枕额叶皮层的ReHo显著降低(Qiu et al, 2019)。所有这些区域都与情绪控制有关，这与BD-I患者所经历的情绪创伤的发现一致，但确切的区域在受到影响的方面有所不同。

BD-NOS通常与BD-I相似，在相同的大脑区域显示异常的大脑活动。一般来说，与感觉运动功能相关的大脑区域显示出改变的连通性。一个例子是在患有BD-NOS的年轻人中发现，感觉运动RSN和左中央前回之间的连通性增加(Thomas et al, 2019)。感觉运动系统的异常大脑活动与BD-I患者相似，这表明BD-NOS与常规BD之间存在联系。这与越来越多关于该主题的文献一致，其中一项研究发现45%的BD-NOS患者进展为BD-I或BD-II (Axelson et al, 2011)。

2.4 精神分裂症

精神分裂症是一种以幻觉、情绪丧失和妄想等各种障碍为特征的精神状况(Kay et al, 1987)。静息状态功能磁共振成像研究在精神分裂症患者中发现了许多异常大脑活动的迹象。这导致了一个更大的理论，精神分裂症是由不同大脑区域功能连接的连接障碍引起的。尽管如此，连接障碍的确切性质尚不清楚，因为异常的起源似乎各不相同。

关于精神分裂症的rs-fMRI研究的大部分文献都集中在试图找到与某些症状相对应的大脑区域的功能定位上。这些症状通常分为两类，阳性症状和阴性症状。阳性症状是指出现异常行为，如幻觉或其他妄想，而阴性症状是指缺乏正常行为，如缺乏快乐(Kay et al, 1987)。一项研究发现，DMN网络区域之间的连通性下降，如内侧顶叶和颞叶区域，与患者的阳性症状严重程度相关(Venkataraman etal, 2012)。研究还发现，同样位于DMN的内侧顶叶和额叶之间的连通性增加与阴性和一般症状严重程度密切相关。在同一大脑网络中出现的这两种不同的异常突出了识别疾病具体原因的困难。即使检测到网络异常，大脑区域内的功能连接也可能存在异质性。

Lee等人的另一项研究也发现DMN FC与阳性症状有关。具体来说，他们发现DMN和大脑网络(如中央执行网络和SMN)之间的FC对阳性症状的严重程度有很大影响(Lee等人，2018)。在阴性症状方面，他们发现了突显网络(SN)的相关性，SN会导致焦虑和抑郁等症状。布雷迪等人还报告了阴性症状严重程度和默认网络部分之间的连接。这里的连接是背外侧前额叶皮层与DMN的大脑和小脑节点之间的连接(Brady et al, 2019)。

Rs-fMRI的一个有趣应用是评估精神分裂症患者的治疗反应。Chan等人2019年的一项研究指出，通过识别特定大脑区域的功能连接，可以区分具有耐药症状的患者和症状不耐药的患者。这种连通性出现在纹状体子区域和前皮层位点之间，连通性的程度被认为是治疗可行性的潜在生物标志物(Chan et al, 2019)。除了预测治疗反应外，还尝试在给予治疗时测量功能连接以监测变化。

例如，Brady等人之前提到的研究发现，经颅磁刺激(TMS)应用于小脑中线后，小脑淋巴结和右背外侧前额叶皮层之间的功能连接增加。随着功能连接的增加，患者的阴性症状的严重程度也会降低(Brady et al, 2019)。一项类似的研究试图通过对左侧颞顶交界处(TPJ)使用经颅直流电刺激(tDCS)来减少患者的听觉言语幻觉(AVH) (Mondino etal, 2016)。这导致左侧TPJ和内侧额叶区域之间的功能连接减少，同时AVH减少。

越来越多的研究表明双相障碍和精神分裂症之间存在连续的理论。通过对基因、结局、症状和治疗反应等多项措施的观察，观察到这两种疾病之间有许多相似之处(Yamada等人，2020)。一些工作已经使用rs-fMRI来检查这一提出的连续体，得到了有趣的结果。一项研究发现了全局连通性(GC)的明显趋势，与对照组相比，BD患者表现出较低的GC，与BD患者相比，精神分裂症患者表现出较低的GC (Argyelan et al, 2014)。与健康对照组相比，精神分裂症位于谱系的远端，双相障碍位于谱系的中间。然而，虽然可以确定全局趋势，但没有观察到大脑区域内局部功能连接的类似趋势。

2.5 重度抑郁症

重度抑郁症是一种以高水平的消极情绪和低水平的积极情绪为特征的疾病。具体来说，是较低水平的情绪，如快乐和希望，以及较高水平的情绪，如悲伤和内疚(He et al, 2019)。这是一种广泛存在的疾病，影响了多达16.2%的美国成年人。在这一人群中，超过一半的人表示他们的生活受到了中度或严重的障碍影响(Kessler et al, 2003)。由于MDD影响广泛，症状多，一直是rs-fMRI领域的研究热点。

许多rs-fMRI文献已经得出结论，重度抑郁症是一种以广泛的网络功能障碍为特征的疾病。这种功能障碍主要存在于与情绪调节相关的网络和区域。这些包括DMN、突显网络、情感网络和前额叶皮层(Kaiser et al, 2015)。Kaiser和同事的元分析报告了额顶网络和双侧后顶叶皮层之间的低连通性。此外，在默认网络和大部分内侧前额叶皮层以及颞中回之间发现了超连通性。

其他工作集中在试图将大脑中的功能连接与重度抑郁症的某些症状联系起来。一项报道称，该疾病的积极和消极影响可能与大脑中异常的FC有关(He et al, 2019)。在这里，具有较高的负面影响与右侧后海马体(HIP)和左侧dlPFC/mPFC之间的功能连接降低相关。另一方面，较低的积极情绪与左侧纹状体和左侧dlPFC之间的FC增加有关。考虑到HIP和PFC与情绪调节有关，而纹状体与积极的感觉有关，这些相关性对大脑中消极和积极情绪的来源有很强的意义。

许多研究试图在大脑中找到有用的生物标记物，以预测MDD的易感性。这些潜在的生物标志物之一可能位于左额中回。一项使用fALFF的研究发现，重度抑郁症患者的左额中回的fALFF水平与他们的兄弟姐妹相当，他们的兄弟姐妹都比健康对照组有更高的水平(Liu et al, 2013)。这并不是涉及MDD遗传性的唯一领域。另一项研究还发现，右侧脑岛和左侧小脑可能是生物标志物(Liu et al, 2010)。在这里，研究人员对ReHo进行了调查，观察到MDD患者及其一级亲属与健康对照组相比，在右侧岛叶和左侧小脑中共有较低水平的ReHo。两项研究都表明，rs-fMRI指标可以作为确定风险的有用标记。

人们已经尝试根据大脑的FC模式来区分重度抑郁症和健康对照组。在这种追求中常用的方法是MVPA (Ma et al, 2013;Zeng等，2012;Zhong等，2017)。一项研究报告称，将该方法应用于整个大脑时，准确率为94.3% (Zeng et al, 2012)。另一项研究将其扩展到两个独立的样本，以进一步证实这些发现与第一次发作，药物缺乏患者(Zhong et al, 2017)。第一个样本的准确率为91.9%，第二个样本的准确率为86.4%。两项研究都报告了小脑和小脑区域的异常连通性，这使得它具有很高的鉴别能力。另一项研究扩展了MVPA，并将其应用于小脑区域而不是整个大脑，并实现了90.6%的准确性(Ma et al, 2013)。这项研究也证实了小脑在重度抑郁症中的作用。另一个共同点是在小脑内的视觉区域，如梭状回，发现异常的连通性。

静息状态fMRI也被用于MDD患者的分类和预测治疗反应。由于这种疾病的异质性，治疗是一个困难和漫长的过程，有些人不采取行动。大脑中可以帮助区分治疗抵抗者和治疗敏感者的区域是大脑的额叶和边缘区域，以及涉及视觉识别的区域(Dichter et al, 2015)。具体来说，那些对治疗反应良好的人，大脑额叶和边缘区域之间的连通性更高，这与控制情绪有关。视觉识别区域，如舌回和楔状回也表现出异常的连通性，这可能支持了越来越多的理论，即大脑的视觉识别区域在情绪控制中发挥作用。Dichter等人(2015)还发现，亚属扣带皮层(SCC)的连通性与对TMS和抗抑郁药治疗的反应有关。另一项由Fox和同事进行的关于经颅磁刺激有效性的研究也涉及到SCC。研究发现，dlPFC和SCC之间的联系与TMS的有效性呈反相关(Fox et al, 2012)。综上所述，这些发现提示SCC中的功能连接是治疗反应的良好预测因子。

3 研究领域标准（RDoC）

美国国家精神卫生研究所(NIMH)于2009年启动了RDoC项目，这是一个研究精神障碍的综合框架。由于大脑的复杂属性，特别是考虑到疾病中合并症或神经生物学异质性的发生率，精神疾病的诊断尤为复杂。因此，RDoC采用系统的方法对疾病进行分类，定义了人类功能的六个主要领域：负效价、正效价、认知、社会过程、唤醒/调节和感觉运动系统。其中的每一个领域都包含使用遗传、行为和自我报告评估等不同的分析单位进行测量的结构或行为机制和反应。这些构造也深受环境和神经发育因素的影响。RDoC方法并不是为了在《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)中提供疾病的多层面描述，而是为了在未来对受到广泛典型负面特征(Cuthbert, 2015)限制的DSM和国际疾病分类(ICD)进行修订。研究小组专注于将精神病表型与静息态功能连接联系起来，这可能会加速静息态功能磁共振技术和精神疾病领域的进展。

4 局限性和挑战

尽管rs-fMRI技术最近取得了一些进展，但仍然存在一些限制和挑战。rsfMRI的一个局限性是个体内变异，这可能是由于各种原因造成的，如一天中的时间、饮食、血压或认知负荷(Specht, 2019)。这导致在使用重复测量设计(参与者在特定时间内被扫描多次)的研究中，rs-fMRI测量的测试-重测可靠性降低。个体内部静息状态信号的变异性也是区域特异性的，涉及工作记忆、抑制、注意力和语言的大脑区域比躯体运动网络或听觉网络显示出更高水平的个体内部变异性(Chen et al, 2015)。这对使用rs-fMRI进行临床检查提出了挑战，因为各种生理或精神上的变化都可能产生不可靠的结果。另一方面，个体之间的差异比个体内部的差异更不容易构成障碍，因为个体间的差异已被用于功能连接分型或“指纹”研究，这些研究表明，强大的个体间差异允许从一个群体中识别单个参与者(Amico和Goni, 2018;Finn等，2015;Miranda-Dominguez等人，2014)。此外，了解静息态功能连接的个体差异可以更好地帮助揭示个体对不同精神疾病的易感性，因为受大多数精神疾病影响的大脑区域往往具有较高的个体变异性(Mueller et al, 2013)。

专注于大脑区域之间联系的功能连接方法的一个局限性是缺乏关于因果相互作用或大脑活动方向性的信息。Reid和同事建议重新定义功能连接研究，以更好地理解神经实体之间的因果相互作用，而不是像通常描述的那样，简单地将功能连接描述为大脑信号之间的统计关联(Reid等人，2019)。因此，使用术语功能连接作为一个总括术语，可以通过创建一个更统一的功能连接概念，以因果推断为主要目标，从而使该领域受益。Reid和同事讨论了关于这个统一功能连接框架的详细步骤，包括理论、方法和数据的混淆属性(Reid等人，2019)。

静息态功能磁共振数据的分析也存在挑战，其中为一项研究选择的分析方法可能不适合另一项研究。例如，如果研究局部连通性改变的个体群体，ReHo将是一种比ICA更敏感的研究静息态功能连接的方法，因为ReHo在提取局部大脑信息方面更稳健。因此，不同研究之间分析流程的差异可能导致变量和可重复的结果较少(Griffanti et al, 2016)。另一个值得关注的问题是rs-fMRI数据的高维度，其中使用ICA或主成分分析等方法将整个大脑分成更小的区域来降低维度，但要使用的最佳大脑单元数量仍然不清楚(Bijsterbosch et al, 2020)。这导致了rs-fMRI结果的进一步变化。此外，在头部运动校正中可能会出现挑战，例如不同的运动校正技术可能导致不同的功能连接结果(Maknojia et al, 2019)。这部分是由于存在各种运动校正协议，缺乏理想的协议，但可以通过报告每个研究中使用的运动校正参数的透明度来改进。正如Bijsterbosch及其同事讨论的那样，rs-fMRI的一个主要挑战是领域的细分，因为不同的研究小组使用了许多不同的分析方法，这有助于形成研究统一(Bijsterbosch et al, 2020)。在他们的综述论文中，提出了一项最佳实践指南，以应对rs-fMRI大脑表征的挑战，并以统一的方式推动该领域向前发展。

使用rs-fMRI研究精神疾病的一个主要挑战是共病的发生，即患有一种精神疾病的参与者可能也患有另一种精神疾病。精神分裂症、双相障碍、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍和重度抑郁症等精神疾病不仅常见，而且通常同时表现，临床症状重叠，遗传风险因素相同(Doherty和Owen, 2014)。这给利用rs-fMRI成功开发生物标志物带来了困难，因为在精神疾病中可能存在受影响大脑区域的重叠。在精神分裂症和双相障碍之间可以看到一个例子，两者都表现出多巴胺失调，并可能共享易感基因(Murray et al, 2004)。Argyelan及其同事使用rs-fMRI显示，与健康对照组相比，在精神分裂症和双相障碍患者中，扣带旁回和右侧丘脑的连通性显著降低(Argyelan et al, 2014)。另一个例子是BD和MDD，在这两种疾病中，除了右尾状核和壳核的脑血流量增加外，纹状体和背外侧前额叶皮层之间的静息态功能连接均显示增加(He et al, 2019)。即使患者没有表现出不同精神疾病的共病，由于各种精神疾病共享的区域功能连接模式，可能很难将精神病患者分类为特定的疾病。需要更多的研究来建立可靠的分类，可能的考虑因素包括家族史、基因表达和心理测试，以及基于rs-fMRI的生物标志物系统。

5 总结

静息态功能磁共振能够用于测量各种大脑属性，包括功能连接和图论法测量等。通过这些测量，我们可以更好地理解一系列精神疾病中大脑功能连接的改变。在这篇文章中，我们讨论了如何更好地理解rs-fMRI在多动症、自闭症谱系障碍、双相障碍、精神分裂症和抑郁症精神疾病方面的一些作用。通过使用静息态功能连接、局部一致性、低频振幅和图论法等指标，研究人员更好地了解了精神疾病人群中不同的脑功能网络是如何偏离常态的，以及特定的药物干预是否有助于恢复特定的脑功能属性。在未来发展中，静息态功能磁共振技术将为各种精神疾病提供强有力的生物标志物。尽管静息态功能磁共振仍面临个体内部的变异性和精神疾病静息状态属性的重叠等诸多挑战，但其在该领域已经取得了许多进展，另外，技术的进步将有助于开发更加强大的生物标志物。

文献名：A review of resting-state fMRI and its use to examine psychiatric disorders