JAMA Psychiatry：精神病各阶段灰质变化的网络扩散机制

关键点：

     问题：精神疾病不同阶段的灰质变化是否受大脑网络架构的约束，某些区域是否是体积损失的潜在中心？

     发现：在这项涵盖534名参与者、跨越精神疾病各个阶段的4个独立样本的对照研究中，灰质的改变受到大脑轴突通路底层架构的约束，海马体一致地被识别为可能的体积损失传播源（重点！）。

     意义：这些发现表明，白质纤维可能作为精神病各个阶段病理传播的通道，而内侧颞叶区域在灰质体积减少的起源中发挥着关键作用。

    本文发表在JAMA Psychiatry杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)

摘要

     重要性：精神疾病与解剖学上分布的灰质减少有关，这种减少可能随着疾病的进展而加剧，但这些变化的特定空间模式的底层机制尚不清楚。

     目的：测试大脑网络架构是否限制精神疾病不同阶段的横断面和纵向灰质改变，并识别是否有某些大脑区域作为体积损失传播的潜在中心。

     设计、设置和参与者：这项对照研究包括来自4个队列的534名个体，涵盖了精神病的早期和晚期阶段。早期队列包括未用抗精神病药物的首次发作精神病患者（n=59）和在精神病发作后3年内接受药物治疗的患者群体（n=121）。晚期队列包括两个独立样本，为确诊的精神分裂症患者（n=136）。每个患者组都有相对应的匹配对照组（n=218）。使用一组健康成人样本（n=356）来推导代表性的结构和功能性大脑网络，用于建模基于网络的传播过程。使用对抗精神病药物未治疗患者的三盲随机安慰剂对照磁共振成像研究，检查了3个月和12个月的纵向与疾病相关和抗精神病药物相关的灰质变化。所有数据收集于2008年4月29日至2020年1月15日，分析工作进行于2021年3月1日至2023年1月14日。

     主要结果和措施：使用协调变形模型估计332个划分区域中的灰质体积（GMV）变化程度，这些变化是根据它们与结构或功能耦合区域的体积变化观察得出的。为了识别体积损失的潜在中心，使用网络扩散模型模拟从不同种子区域的病理传播。使用估计和实证空间模式的GMV改变之间的相关性来量化模型性能。

    结果：在纳入的534名个体中，有354名（66.3%）是男性，平均（标准差）年龄为28.4（7.4）岁。在疾病的早期和晚期阶段，患者与对照组之间横断面体积差异的空间模式通过由结构性而非功能性网络架构约束的协调变形模型更准确地估计（相关性范围大于0.46至小于0.57；P<0.01）。同一模型还稳健地估计了与疾病（相关性大于或等于0.52；P<0.001）和抗精神病药物接触（相关性大于或等于0.50；P<0.004）相关的纵向体积变化。网络扩散建模在所有4个数据集中一致地识别前海马体为精神病病理传播的潜在中心。疾病早期，纵向灰质体积（GMV）损失的中心在后皮层明显，并随着疾病进展转移到前额皮层。

      结论与相关性：这些发现突出了白质纤维作为精神病不同阶段病理传播的通道的中心作用，与神经退行性疾病的报告一致。因此，结构性连接组代表了精神病大脑变化的基本限制，无论这些变化是由疾病还是药物引起的。此外，前海马体被视为早期大脑病理学的潜在中心，其功能障碍可能扩散到连接区域。

引言

      精神病，如精神分裂症，其特征是解剖学上分布的灰质体积（GMV）减少，这种减少会随着时间的推移和疾病阶段的不同而进展。元分析和大型分析发现，患者在前额叶、扣带和颞叶皮层以及内侧颞叶和丘脑等区域有显著的横断面GMV减少，还有在前额叶、颞叶和顶叶皮层的纵向减少。尽管大量文献描述了这些大脑变化的位置和性质，但产生其特征性空间模式的具体机制仍然未知。

      人脑是一个由复杂的轴突纤维网络连接的功能性专门区域的错综复杂网络，被称为连接组。这些纤维能够在大脑中实现神经元动力学的广泛协调以及营养和其他生物分子的传输。它们还可以作为病理传播的通道，使得起源于一个区域的疾病过程能够通过多种机制传播，影响分布式系统。因此，不同神经退行性状况中的GMV减少受到大脑白质结构的限制。

      精神病中可能也涉及基于网络的传播过程。患者的横断面区域GMV减少与邻近白质的微观结构、在空间分布区域以及与规范连接组组织和结构连接区域的减少相关。这些发现支持了这样一个假设：精神病中GMV损失的空间模式受到连接组架构的限制。然而，少数研究这一问题的研究都是横断面的，只检查了慢性疾病患者，无法追踪灰质变化如何随时间和疾病阶段演变。因此，尚不清楚纵向GMV变化是否实际上受到大脑网络架构的限制，如基于网络的传播过程所预期的。此外，依赖于接受抗精神病药物治疗的患者样本使得难以确定耦合的灰质变化是由治疗还是疾病过程本身驱动。

       在这里，我们使用了多个不同阶段的精神病队列中的磁共振成像（MRI），全面评估了网络对横断面和纵向灰质体积（GMV）变化的约束。具体来说，我们评估了不同协调变形模型（CDM）变体的能力，这些变体受到连接组结构或功能的不同方面的约束，用于模拟早期疾病阶段和晚期阶段两组患者样本中的横断面GMV差异，从而独立复制我们在每个阶段的发现（见图1）。我们进一步利用了在随机安慰剂对照试验期间获得的早期数据集中的纵向扫描，以区分与疾病相关和与抗精神病药物接触相关的大脑变化的网络约束。我们的方法使我们能够稳健地研究精神病不同阶段的多样化横断面和纵向GMV病理的大脑网络约束，并识别早期大脑体积损失的可能焦点。

方法

样本特征 

      这项对照研究使用了4个独立数据集的数据，涵盖了精神病的不同阶段：STAGES（早期精神病阶段治疗和可接受性指南研究）临床试验（首次发作精神病），人类连接组计划早期精神病（早期精神病），BrainGluSchi（精神分裂症）和COBRE（精神分裂症）。使用一个独立的对照样本派生了代表性的结构和功能性连接组。表格显示了样本特征（详见补充资料1中的eMethods 1）。所有数据收集于2008年4月29日至2020年1月15日，分析工作进行于2021年3月1日至2023年1月14日。首次发作精神病数据集获得了墨尔本健康人类研究伦理委员会的伦理批准。独立的对照数据集获得了莫纳什大学人类研究伦理委员会的伦理批准。所有参与者在充分了解研究后给予了书面知情同意。剩余的3个公开可用数据集由各自的委员会批准，确保了适当的知情同意程序。这项研究符合《流行病学观察性研究报告加强》（STROBE）报告准则。

表格. 纳入数据集的样本特征

量化患者横断面和纵向灰质变化

      本研究使用基于形变的形态测量学来绘制区域体积变化（有关MRI采集参数的详细信息见补充资料1中的eMethods 2，关于基于形变的形态测量学协议的详细信息见eMethods 3）。在Sandwich Estimator Toolbox中实现的稳健边缘模型用于量化群体水平横断面和纵向体积变化的空间模式。所有对比均根据年龄、性别和惯用手进行了调整，早期精神病数据集还额外包括了场所因素。

      每个患者数据集中的横断面对比捕捉了患者与对照组之间的GMV差异（见图1A）。首次发作精神病的横断面对比在分配治疗组之前比较了患者和对照组的基线情况（详见补充资料1中的eMethods 1）。首次发作精神病中的纵向GMV对比（见图1A）分离了（1）随时间的疾病相关变化，通过将安慰剂组的纵向GMV变化与匹配的健康对照组进行比较，以及（2）随时间的抗精神病药物相关变化，通过将药物组的纵向GMV变化与安慰剂组和匹配的健康对照组进行比较（更多细节见补充资料1中的eMethods 4）。纵向对比从基线到3个月和从基线到12个月进行评估，后者使用线性对比。

      鉴于我们的主要目标是建模解释精神病中GMV损失空间模式的过程，而不仅仅是绘制这些模式，我们将体素级别、特定对比的t图编码的区域GMV变化转换为未设阈值的z图。这些图作为模型的输入，使我们能够模拟整个大脑的GMV差异的完整空间模式，而不仅仅是在统计阈值中存活下来的差异。未设阈值t图的渲染图可以在图2和图3的顶部行中找到。每个对比的错误发现率校正和未校正的体素级别t统计图在补充资料1的eMethods 7和8中提供。然后将地图划分为300个独立的皮层区域和32个皮下区域（详见补充资料1中的eMethods 4），以便根据规范连接组架构的估计进行分析。

健康参考连接组 

      我们的模型依赖于从356名健康成人独立样本中获取的扩散加权MRI数据推导出的连接组架构的规范估计（见图1B和表格；关于图像获取和处理的详细信息见补充资料1中的eMethods 5）。这一过程产生了一个单一的332×332加权群体平均矩阵，编码了区域间结构连接的成对信息。我们还使用在同一样本中获得的静息态功能性MRI数据，推导出一个群体水平的332×332加权矩阵，用于估计区域间功能耦合（见图1B；关于图像获取和处理的详细信息见补充资料1中的eMethods 6）。

图1. 协调变形模型（CDM）的分析流程

     A, 我们使用基于形变的形态测量学（DBM）推导了体素级灰质体积（GMV）估计。使用稳健边缘模型指定了五个单独的对比，以推断基线 GMV 差异和与疾病及抗精神病药物相关的3个月和12个月的纵向 GMV 变化。横断面对比指定为正值（红色）表示相比对照组，患者的体积更低。对于与疾病相关的纵向对比，正值（红色）表示与对照组相比，接受安慰剂的患者的纵向 GMV 下降更大。对于与药物相关的纵向对比，正值表示与接受安慰剂和对照组相比，接受药物治疗的患者的纵向 GMV 下降更大。精神分裂症数据集包括参与 BrainGluSchi（BGS）和 COBRE 研究的参与者。Δ 表示与基线相比的变化。

     B, 对比统计数据被映射到包含332个区域的脑区分割中，来自独立健康样本的扩散和功能磁共振成像数据被用于生成样本平均的功能耦合（FC）和结构连接（SC）矩阵。这些矩阵被用于模拟结构连接邻居的平均体积变化。在 CDM 下，一个节点的估计形变，

，被建模为其结构连接邻居中观察到的形变值的加权和，di （在示例图中显示为浅蓝色节点）。权重由邻接矩阵Aij给出。使用了三个不同的矩阵，产生了三种 CDM 变体：

    （1）一种模型，称为 CDM-SC，其中如果区域 i 和 j 共享连接，则Aij = 1 ，否则 Aij = 0；

    （2）一种模型，称为 CDM-SCw，其中 Aij 的元素完全对应于加权 SC 矩阵，使得每个邻居的贡献由其与索引节点的结构连接强度加权；

    （3）一种模型，称为 CDM-FCw，其中 Aij 的元素完全对应于加权 FC 矩阵，使得每个邻居的贡献由其与索引节点的 FC 加权。     

     C, 模型性能使用观察到的和估计的 GMV 差异的区域估计之间的乘积矩相关来评估。

     D, 我们还将模型性能与三个基准空模型进行了比较，这些模型考虑了形变图中的空间自相关性（Null-smash 和 Null-spin）和连接组的基本拓扑特性（Null-rewire）（见方法部分的统计分析小节和补充资料1中的eMethods 9）。

图2. 基线和纵向与疾病相关的灰质体积变化受连接组解剖结构的约束。

     顶部行，四个横断面对比的对比统计数据（首次发作精神病、早期精神病、精神分裂症-BrainGluSchi [BGS] 和精神分裂症-COBRE数据集）映射到包含332个区域的脑区分割。   

    a 表示前方；AMY，杏仁核；CAU，尾状核；d，背侧；DA，背前；DMN，默认模式网络；DorsAttn，背侧注意力网络；DP，背后；FPN，额顶网络；GP，苍白球；HIP，海马体；l，侧面；Lim，皮层边缘网络；m，内侧；MTL，内侧颞叶（杏仁核和海马体）；NAc，伏隔核；p，后面；SomMot，体感运动网络；Stri，纹状体；PUT，壳核；和THA，丘脑。中间行，相等加权（SC）、结构连接加权（SCw）和功能耦合加权（FCw）协调变形模型（CDMs）相对于 Null-smash、Null-spin 和 Null-rewire 基准的性能。黑色圆圈表示每个模型估计和实际区域形变值之间观察到的乘积矩相关。请注意，与 Null-spin 模型进行比较时使用的观察值不同，因为剔除了次皮层。

     底部行，为每个时间点表现最佳的 CDM-SCw 模型观察和估计区域体积形变值之间关联的散点图。ROI 表示感兴趣区域。

aP < .016.

图3. 纵向与疾病相关和抗精神病药物相关的灰质体积变化受连接组解剖结构的约束

      顶部行，疾病相关和抗精神病药物相关对比的对比统计数据映射到包含332个区域的脑区分割。a 表示前方；AMY，杏仁核；CAU，尾状核；d，背侧；DA，背前；DMN，默认模式网络；DorsAttn，背侧注意力网络；DP，背后；FPN，额顶网络；GP，苍白球；HIP，海马体；l，侧面；Lim，皮层边缘网络；m，内侧；MTL，内侧颞叶（杏仁核和海马体）；NAc，伏隔核；p，后面；SomMot，体感运动网络；Stri，纹状体；PUT，壳核；和THA，丘脑。中间行，相等加权（SC）、结构连接加权（SCw）和功能耦合加权（FCw）协调变形模型（CDMs）相对于 Null-smash、Null-spin 和 Null-rewire 基准的性能。黑色圆圈表示每个模型在每个时间点估计和实际区域形变值之间观察到的乘积矩相关。请注意，与 Null-spin 模型进行比较时使用的观察值不同，因为剔除了次皮层。

      底部行，为每个时间点表现最佳的 CDM-SCw 模型观察和估计区域形变值之间关联的散点图。ROI 表示感兴趣区域。

aP<.004.

协调变形模型 

      我们使用Shafiei等人引入的CDM评估了网络对横断面和纵向GMV变化的约束，并将其定义为：

       其中 di^ 是节点 i 中估计的 GMV 变化，Ni 是与 i 结构上连接的邻居数量，dj 是在节点 i 的第 j 个邻居中观察到的形变，Aij 定义了节点 i 和 j 之间的连接性。用于Aij 的三个不同矩阵产生了三种CDM变体（见图1B）。对于第一个模型，称为 CDM-SC，如果节点 i 和 j 在群体平均结构连接矩阵中相连，则Aij=1，否则为零。因此，所有与 j 结构上连接的邻居对于估计节点 i 中观察到的形变做出了相同的贡献。

      对于第二和第三个模型，分别称为 CDM-SCw 和 CDM-FCw，Aij 对应于加权的结构连接或功能耦合矩阵。因此，在这些模型下，节点 i 的邻居的贡献分别由区域间结构连接（CDM-SCw）或功能耦合（CDM-FCw）估计进行加权，使得与节点 i 有更强加权连接的邻居对于估计节点 i 体积变化的贡献更大（见图1B）。在所有模型中，只包括具有相应结构连接的边，且结构连接和功能耦合边的权重取自健康参考连接组，除非另有说明。

网络扩散模型 - 病理扩散中心识别 

      CDM 评估 GMV 变化的空间模式在多大程度上受到连接组属性的影响。GMV 变化与网络架构的紧密耦合意味着体积损失可能通过连接组传播，但 CDM 对扩散过程的动态提供了有限的洞察，也无法确定扩散可能开始的区域。因此，我们使用了网络扩散模型（NDM）来直接测试 GMV 损失是否通过扩散过程在大脑中传播，以及某些大脑区域是否作为病理传播的源头或中心（见图4）。NDM 通过扩散过程模拟病理在加权网络节点之间的动态传播（见图4A），定义为

，其中 t 是模型扩散时间，具有任意单位，f(t) 是一个向量，表示在时间 t 每个区域的扩散量。扩散过程的强度由常数a 控制，H 是加权结构连接矩阵的拉普拉斯算子，f0代表病理的初始分布。我们重复使用332个区域中的每一个作为起始种子来初始化模型，使得种子区域的初始状态设为1，所有其他区域设为0。在每次初始化时，使用常数a=1，NDM 被用于估计时间t=0 到 50 时所有其他区域的扩散。通过这种方式，我们能够确定从每个区域开始的扩散过程是否产生了与实证观察到的模式匹配的体积损失的空间分布。关于 NDM 的更多信息可以在补充资料1中的 eMethods 10 中找到。

图4. 灰质体积（GMV）损失的区域中心

      A, 中心被定义为潜在的病理性体积损失源，从中 GMV 减少（蓝色）扩散到结构连接的区域。为了识别这些区域，我们使用网络扩散模型（NDM）模拟了一个扩散过程。精神分裂症数据集包括参与 BrainGluSchi（BGS）和 COBRE 研究的参与者。

      B, 使用332个分割区域中的每一个作为种子，我们保留了模拟和观察到的 GMV 异常之间的最大相关性（最大 r）。对于每个对比，我们然后将每个区域的最大 r 值与来自两个基准空模型的最大 r 值分布进行比较，这些模型考虑了形变图中的空间自相关性（Null-smash）和连接组的基本拓扑特性（见方法部分的统计分析小节 [NDM]）。区域中心的最大 r 值显著大于空间约束的空模型（橙色表示 P < .05；红色，家族错误率 [FWE] P < .05）的结果显示在横断面（C-F）和纵向（G-J）效应中。使用 Null-rewire 基准模型的结果和观察与估计的体积异常的散点图提供在补充资料1中的 eFigure 3。

统计分析

      我们使用区域估计的观察到的和估计的形变之间的乘积矩相关系数（r）来评估 CDM 的性能（见图1C）。我们还将 CDM-SC、CDM-SCw 和 CDM-FCw 变体的性能与三个基准空模型进行了比较：两个模型，分别称为 Null-smash 和 Null-spin，确保我们的发现不是由形变图的空间属性解释的，第三个模型，称为 Null-rewire，确保它们不能被连接组的低级拓扑属性解释（详见补充资料1中的eMethods 9）。横断面分析（见图2）的统计推论经过波尼费罗尼校正，每个数据集内的3个模型，以 α = .016 评估。首次发作精神病数据集中的疾病相关和药物相关的纵向比较（见图3）校正了每个对比的3个模型，以 α = .004。

       我们为每个种子区域量化 NDM 的性能，作为观察到的和估计的 GMV 对比图在模型的所有时间步骤中获得的最大相关性（见图4A）（最大 r）。性能与 CDM 评估中相同的基准空模型进行比较，并应用家族错误率（FWE）校正，以考虑332个种子区域（详见补充资料1中的eMethods 10）。双侧 P < .05 表示统计显著性。所有统计分析使用了 R 语言，版本 4.1.1（R 统计计算程序）。

结果

结构连接影响横断面 GMV 变化跨疾病阶段 

     在分析中纳入的534例病例和对照中，有354例（66.3%）是男性，180例（33.7%）是女性；平均（标准差）年龄为28.4（7.4）岁。关于4个数据集中的种族和族裔的详细信息可在其他地方深入了解。我们首先评估了3种CDM在捕捉区域GMV横断面差异方面的性能。在所有数据集中，CDM-SCw变体在与CDM-SC和CDM-FCw模型（所有r < 0.35）相比时，提供了更准确的经验差异估计（r范围，>0.46至<0.57）（见图2，中间行）。CDM-SCw变体的性能在所有数据集中也显著优于所有3个基准模型（所有P < .01）。CDM-SC和CDM-FCw变体通常未能超过基准模型的性能。在样本中，模型性能与平均疾病持续时间和症状严重性呈正相关（P < .05）（见补充资料1中的eFigure 1），这表明灰质差异可能在疾病晚期更受网络架构的限制。

      

结构连接影响纵向疾病和药物相关 GMV 变化 

       在稳健地证明了连接组结构形成横断面GMV差异之后，我们接下来测试了CDM的隐含假设——纵向GMV变化沿轴突通路传播——通过考虑首次发作精神病样本中与疾病相关和药物相关的纵向变化。CDM-SCw模型对3个月和12个月疾病相关灰质变化的估计与经验变化分别呈r = 0.58（见图3A，中间行）和r = 0.52（见图3B，中间行）相关，两者的相关性均显著大于所有3个基准模型（所有P < .001）。相比之下，CDM-SC和CDM-FCw变体的相关性未超过r = 0.38，且仅在3个月和12个月分别与Null-smash的性能表现显著不同（见图3A和B，中间行）。

      CDM-SCw模型对3个月抗精神病药物相关GMV变化的估计与实证图相关性为r = 0.51（见图3C，中间行），对12个月为r = 0.50（见图3D，中间行）。这些相关性与所有3个空模型相比均具有显著性（所有P < .004）（见图3C和D，中间行）。CDM-SC（分别为r = 0.34和r = 0.24）和CDM-FCw（分别为r = 0.38和r = 0.31）变体在3个月和12个月的关联性较小，与空基准模型的性能表现仅在孤立情况下有所不同（见图3）。因此，连接组结构代表了精神病中与疾病相关和药物相关的纵向GMV变化的普遍和基本限制。

GMV 损失的中心

       接下来，我们使用 NDM 模拟从每个大脑区域动态传播的 GMV 损失。以下是使用 Null-smash 基准的结果（见图4C-J）。在所有横断面比较中，内侧颞叶区域作为统计上显著的中心浮现出来（见图4C-F），其中前海马体在所有数据集中一致受到牵涉（P < .05），并在两个精神分裂症样本中经过多重比较校正后存活下来（FWE P < .05）。在首次发作精神病中，额外的中心被识别在双侧枕叶和颞叶皮层，以及杏仁核和丘脑后部区域（见图4C）。在早期精神病数据集中，额外的中心被识别在颞叶和后扣带皮层（见图4D）。在两个精神分裂症样本中，额外的中心被识别在颞叶皮层、杏仁核和丘脑后部区域（见图4E和F）。使用 Null-rewire 基准得到了一致的结果（见补充资料1中的eFigure 4）。我们中心的空间位置与过去工作中使用的另一种数据驱动方法所识别的位置一致（见补充资料1中的eFigure 2；详情见补充资料1中的eMethods 11）。

      在首次发作精神病中，3个月时纵向疾病相关损失的中心被识别在内侧额叶区域，并在12个月时扩展到包括大部分额叶皮层以及纹状体和丘脑区域（见图4G和H）。与基于连接组的空基准的比较更为保守，但也牵涉到额前区域（见补充资料1中的eFigure 4）。

      在首次发作精神病中，3个月时纵向抗精神病药物相关 GMV 损失的中心被识别在感觉运动、扣带和岛叶皮层，以及丘脑和杏仁核区域，12个月时同样的皮层中心也被识别（见图4I和J）。使用 Null-rewire 模型时，这些结果在很大程度上是一致的（见补充资料1中的eFigure 4）。所有对比的观察和估计体积异常的散点图提供在补充资料1中的eFigure 3。

       我们的发现对使用替代规范连接组、建模和数据处理选择以及诊断亚组的使用具有稳健性。详细内容可在补充资料1中的 eMethods 12 和 eFigures 5 至 10 中找到。

讨论

      迄今为止，精神病中空间模式的 GMV 变化的驱动机制尚不清楚。在这项对照研究中，我们使用了一个简单的 CDM 来证实，在疾病的早期和晚期阶段，横断面 GMV 变化受到大脑区域之间结构连接的拓扑和强度的影响，但功能连接不受影响。我们进一步发现，与疾病相关和抗精神病药物相关的纵向变化受到结构连接的限制，表明疾病中大脑变化的时间演变也受到大脑轴突通路的限制。此外，通过使用 NDM 模拟病理从不同大脑区域的传播，我们识别出前海马体作为所有疾病阶段的体积损失的潜在中心，并进一步展示了动态 GMV 损失的中心从后部区域向前部区域的演进，表明随着疾病的进展，颞叶和前额叶系统内的病理负担增加。

      结构连接对精神病中 GMV 变化的约束结构连接组的强度和拓扑影响了疾病早期和晚期阶段体积异常的空间模式。我们在疾病晚期阶段的发现与之前的研究一致，这些研究表明，CDM 能够捕捉确诊精神分裂症患者中横断面 GMV 差异的空间模式。这一早期结果是使用本研究中考虑的 CDM-SC 变体观察到的。我们扩展了这一结果，表明区域间结构连接的强度进一步调节结构连接邻域内耦合的 GMV 差异，因为 CDM-SCw 变体在所有数据集中的性能明显优于 CDM-SC 和 CDM-FCw 变体。这一结果表明，GMV 差异在具有高结构连接的区域间更紧密耦合。关键的是，横断面 GMV 差异的网络约束无法用抗精神病药物解释，因为我们首次发作精神病的样本在基线扫描时未接受抗精神病药物治疗。超越横断面差异，我们的纵向分析进一步表明，与疾病相关和抗精神病药物相关的 GMV 变化受到连接组架构的限制。

       这些结果与病理通过轴突连接传播的扩散过程一致。驱动此过程的确切机制尚不清楚。虽然在精神病中存在有限的证据表明可见的病理蛋白聚集沉积，但在部分患者中可能发生更微妙的蛋白稳态变化，并传播到突触连接的远端大脑区域。或者，鉴于精神障碍中常报告的功能性大脑改变，一个区域的功能障碍可能触发连接部位的异常活动，随着时间的推移，可能由于异常的神经递质传导或营养支持的丧失而引起结构性改变。这一过程可能被白质纤维完整性的破坏进一步加剧，从而进一步干扰营养因子的区域间传输。尽管我们的分析表明，使用来自患者样本的结构连接组不会改变我们发现的整体模式，但未来的工作可能会研究协调的 GMV 变化如何与患者的白质病理相互作用。

       我们发现的另一种解释是，共享强大解剖连接的区域具有更相似的分子和细胞建筑特征，导致对疾病相关或治疗相关变化的共享脆弱性。未来的研究应该检查结构连接强度与分子特征（如受体谱系、基因表达和突触密度）在患者群体中的关联。

内侧颞叶作为精神病灰质差异的中心

        我们的 NDM （网络扩散模型）分析表明，内侧颞叶，特别是前海马体，是精神病中 GMV 损失的潜在源头（有关先前中心映射发现的比较，详见补充资料1中的eMethods 11）。海马体在精神病的发病机制中被反复提及。它与早期神经发育异常有关，并且在死后常显示出较低水平的突触和树突功能的信使 RNA 和蛋白质标记物。最近的体内正电子发射断层扫描成像研究也发现了突触囊泡蛋白的丢失。多种动物模型和人类研究表明，海马体内的主要功能障碍，如锥体细胞抑制的丧失，会导致下游大脑异常，包括纹状体多巴胺释放的去抑制和异常的皮质纹状体丘脑功能。其他证据表明，从 CA1 区域开始的谷氨酸神经传递失调触发了向精神病的转变，并在内侧颞叶和结构连接区域引发萎缩。

      纵向灰质变化的区域中心随疾病进展动态演化虽然海马体在不同疾病阶段的横断面 GMV 差异中被稳健地指出为中心，但我们对首次发作精神病组中纵向变化的分析识别了纹状体和额前区域的潜在中心。这与该组基线 GMV 差异的大部分后部皮层中心形成对比，表明疾病早期最显著的纵向 GMV 变化影响了额叶皮层。这一发现与在3个月和12个月随访时纹状体和额前区域更大的涉及相一致。因此，尽管后部和内侧颞叶区域对于理解精神病发作附近（即基线时）的 GMV 差异很重要，但额前皮层区域是精神病发作后不久发生的动态 GMV 变化的中心。这些发现与早发型精神分裂症的纵向研究一致，这些研究表明体积收缩的动态传波从后部区域向前部区域进展，以及其他证据表明疾病最早阶段明显的额前 GMV 减少，这可能反映了正常神经发育过程的夸大。值得注意的是，这些与疾病相关的 GMV 损失的区域中心不同于与抗精神病药物相关的 GMV 损失的中心，后者被识别在体感、运动和后扣带区域。

限制

       这项研究存在一些局限性。我们的发现依赖于大脑体积的群体水平总结指标，可能无法代表个别患者水平的体积变化，这在个别患者中可能表现出显著的异质性。随后的工作可以研究使用个别水平的大脑体积和连接性测量，例如通过规范建模获得的那些，是否可以改善模型估计，鉴于越来越多的认识表明个别患者之间的 GMV 变化可能极为异质。这样的工作将需要收集大型规范样本以充分训练模型。

结论

       在这项对照研究中，我们确定了轴突连接作为传播精神病早期和晚期阶段 GMV 减少的通道的稳健和核心作用，与神经退行性疾病中的发现相呼应。我们的发现还与动物模型中的发现一致，表明内侧颞叶区域可能在大脑病理学起源中发挥关键作用，并表明结构连接组代表了精神病中大脑变化的基本限制，无论这些变化是由疾病还是药物引起的。

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