Nature Neuroscience：个体化网络拓扑结构与概率的精准功能图谱

尽管功能神经网络的大致位置在不同个体间是相似的,但在拓扑结构上存在巨大的个体差异性。为了捕捉这种差异性,我们使用精准脑图谱功能磁共振成像方法建立了一个开源、方法灵活的精准功能网络图谱集——MIDB(Masonic Institute for the Developing Brain)精准脑图谱。这个图谱是一个不断发展的资源,包含来自9900多名不同年龄和队列个体的53273张个性化网络图,其中包括青少年大脑认知发育研究、人类连接组计划发育研究等。我们还使用一种新的重叠映射技术(Overlapping MultiNetwork Imaging)生成了跨多个年龄段和整合区域的概率网络图。与基于组平均的分割相比,使用高度不变的网络区域提高了全脑关联分析中执行功能统计图的再现性。最后,我们为概率图在靶向神经调控中的应用提供了一个潜在的案例。该图谱可通过在线界面扩展到其他数据集,鼓励科学界更精确地探索和理解人脑功能。本文发表在Nature Neuroscience杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，思影提供脑影像数据分析及课程，如感兴趣也可添加微信咨询)

正文：

      近几十年来,已有多次尝试将同质的功能脑区划分为分区或网络,用于无创神经影像学研究。这些努力产生了一系列基于结构和功能的分区,研究人员将其用于各种类型的全脑关联研究(BWAS)。这些区域性网络描述的分区通常基于组平均数据。然而,在宏观尺度上网络拓扑结构的个体间差异性可能会降低BWAS（全脑关联研究）的效力,或限制这些分区在辅助个性化干预中的适用性。

      直到最近,很少有研究尝试清晰描述网络水平拓扑组织的个体差异。尽管在健康人群中存在一定程度的网络组织共享模式,但大尺度脑网络表现出明显偏离组织均值且相对稳定的特异性。在先前使用数据驱动的社区检测方法识别大脑中可分离网络的工作基础上,Laumann等人精确地绘制了一个个体的网络结构,他们从该个体收集了超过14小时的静息态数据。这种称为精准功能映射(PFM)的方法揭示,尽管个体的网络与组平均识别出的网络大体相似,但这些系统拓扑组织的特定方面高度独特。

PFM（精准脑功能地图）为传统数据采集提供了挑战

      精确绘制个体大脑可能需要40-60分钟的静息态数据。然而,每个被试收集40-60分钟的数据对被试是一种负担,对研究团队也很昂贵,因此限制了广泛采用。静息数据的延长采集给儿童发展和疾病研究带来额外障碍,这些研究中静息态扫描通常限制在较短时间。例如,青少年大脑认知发育(ABCD)研究(基线入组11987名被试)旨在通过收集有代表性的9-10岁美国人群静息态和任务态功能磁共振成像(fMRI)数据,并在10年内每两年采集一次,以确定影响大脑功能的生物和环境因素。尽管ABCD研究将为描述网络组织的个体差异随时间的变化提供令人印象深刻的资源,但每个被试仅收集"20分钟"的静息态数据,这可能降低在所有被试中实现个体连接组精确性的能力。然而,较短的静息态数据集对于使用新的"有监督"方法进行精准映射仍很有价值,这些方法创建的个体特异性网络可能只是精确度略低。此外,由于任务活动仅在全局静息态大脑组织中增加相对较小的方差,每个被试额外的任务fMRI数据(40分钟)可用于生成个体特异性网络,使用的数据量与先前报道相似。ABCD研究相对较大的样本量和从每个被试收集的相对较长的血氧水平依赖(BOLD)数据,为提供个体网络拓扑结构并生成功能网络概率图谱提供了独特机会。

概率图谱主要局限于结构研究

       从历史上看,神经影像学中的概率图谱主要是结构性的,而不是功能性的。例如,广泛使用的标准蒙特利尔神经科学研究所(MNI) 和其他大脑图谱是由数百个用于图像配准的核磁共振成像(MRI)扫描得出的。这些过程经常使用概率权重来尝试描绘解剖结构,例如大脑皮层、杏仁核、基底节和脑干核。这些图谱中还经常包含有关皮层下结构的概率体积（Volumes),提供了基于概率的感兴趣区域(ROI)。正如这些方法极大地改善了标准结构配准和分割一样,功能概率图谱也可以用来在通常缺乏足够个体特异性映射数据的组水平研究中创建个体特异性功能映射。此外,这些图谱可以基于功能信息而不是仅依赖解剖标志来增强神经导航以进行靶向脑刺激,使没有静息态数据或无法访问用于精确脑映射的社区检测技术的情况受益。

MIDB精准脑图谱提供个性化图谱和衍生物

      基于最近使用概率映射方法进行静息态功能连接MRI的报告,我们实施以下各种网络识别方法:Infomap(IM)、模板匹配(TM)、非负矩阵分解(NMF)和一种创新的重叠网络方法——重叠多网络成像(OMNI)映射,以生成个体特异性网络映射,以及来自ABCD研究的静息态fMRI(rs-fMRI)数据的群体网络概率图谱。创新的重叠网络技术支持某些网络,特别是默认模式网络,可能具有包含子系统的区域的证据。高度可重复的概率图谱使得能够得出反映个体大脑拓扑变异的ROI集合。

      我们的资源介绍了MIDB精准脑图谱,其中包括个体特异性网络、群体概率图谱、个体整合区和群体整合区。我们鼓励向MIDB精准脑图谱贡献个性化网络和概率图谱。除了ABCD概率图谱,我们还共享了来自HCP-D(人类连接组计划发展的终身项目)的不同年龄段的附加图谱,以及Dworetsky等人从华盛顿大学数据集、达特茅斯数据集、午夜扫描俱乐部(MSC)数据集和人类连接组计划(HCP)数据集生成的图谱。值得注意的是,其他组已经开发了类似的网络映射技术,这些技术需要基于任务或多次静息态数据,我们希望将来能将其添加到该资源中。该图谱包括一个用户友好的下载工具,可调整的网络分配和功能整合区的阈值(https://midbatlas.io/)。作为科学界的一项资源,它将使系统探索网络拓扑对人类认知和行为的贡献成为可能。

结果

      虽然MIDB精准大脑图谱目前包含了多个儿童和成人数据集, 但正如所指出的,我们在这里专注于ABCD队列(扩展数据表1)。这个具体的例子展示了个体特异性拓扑结构的合理性,量化了被试内的可靠性,并展示了该图谱的实用性。

ABCD队列人口统计学

     ABCD数据被分成两个大的队列(发现队列ABCD-1(n = 5,786)和复制队列ABCD-2(n = 5,786))和一个较小的测试队列(队列ABCD-3(n = 300)),在多个人口统计学变量上进行了匹配(扩展数据表2;即来自ABCD BIDS社区集合(ABCC)的ABCD可重复匹配样本(ARMS))。从这些初始组中,选择至少有10分钟低头动数据的被试来测试复现性(组1,n = 2,995和组2,n = 3,111),基于帧间位移(FD)<0.2 mm,保留了与整个队列相似比例的人口统计学特征(扩展数据表3和补充图1)。组3(n = 164,有可用的处理过的MRI数据)被用来为下面描述的TM（模板匹配）程序构建网络模板。组1和组2是测试组,用于验证社区检测方法。

个体特异性映射在不同技术间稳健

       我们首先寻求确定每种方法都能产生一致的被试内网络,通过证明一个给定被试可以与组区分开来。使用以下方法成功地映射了个体特异性网络：Infomap(IM)、模板匹配(TM)、非负矩阵分解(NMF)。对于组1和组2中的所有被试,我们通过生成密集连接矩阵(91,282×91,282 grayordinates(灰质坐标))从低于FD阈值0.2 mm的全长数据中随机抽取10分钟静息态数据,创建了个体特异性网络图(补充图3a;方法)。这允许直接进行被试间比较,尽管被试在MRI扫描仪内的头动特征有所不同。对于Infomap(IM)、模板匹配(TM)程序,为每个个体使用相同的矩阵作为输入(见下文)。

      IM(Infomap)算法使用信息理论通过建模节点之间的流量来映射网络。它实施随机游走策略,使用连接权重最小化识别每个节点(即grayordinate(灰质坐标))网络所需的比特数(使用霍夫曼编码)。每个连接矩阵被阈值化为离散的连接百分位数(或边),然后IM在每个阈值下识别社区结构(方法)。最后,我们在边密度间生成共识,以(1)确保在组间识别相似的社区;(2)准确地将不同社区分配给更大的网络;(3)提供大脑覆盖范围,与之前的工作类似。

      TM(模板匹配)算法通过将grayordinate(灰质坐标)的全脑连接与组内观察到的一系列网络模板进行比较,将每个grayordinate分配给一个网络,这是Gordon等人开发的方法。补充图3显示了使用TM建立个体特异性网络的技术。使用组3被试,为每个网络生成模板。这是通过使用先前用IM(Infomap)识别的网络模板与来自120名成人被试的平均密集连接矩阵完成的。然后,我们进行了基于种子的相关分析,其中每个grayordinate(Infomap)的经过头动审查(见下文)的静息态数据与各自网络的平均静息态信号相关。为了执行TM(模板匹配),我们使用组3生成的网络模板来测量组1和组2中每个被试的每个grayordinate的全脑连接在多大程度上类似于模板网络的连接模式(补充图3a;使用η2)。补充图4显示了使用的网络模板,它们与文献中先前确定的网络密切相关。所有这些个体特异性图谱都可以在美国国家心理健康研究所(NIMH)数据档案(NDA)或ABCD未来发布平台通过ABCC获得。未来将通过ABCC的"阅读文档"(https://collection3165.readthedocs.io/)提供和更新。

网络映射方法显示高被试内可靠性

      为了证明这些方法可以使用有限量的数据(即10分钟的无运动数据)可靠地生成特定个体的网络图,我们使用分半可靠性分析来证明：当使用参与者时间序列的前半部分与后半部分时,会生成相似的网络图(图1)。我们对第一组中有最长低运动质量数据(超过20分钟)的十名参与者,对每种方法进行了分半可靠性分析。为了评估网络可靠性,我们使用了归一化互信息(NMI)。我们将在同一参与者内(组内,数据的前一半与后一半)生成的网络图的拓扑相似性与在不同参与者之间(组间)生成的网络图进行了比较。组内两半之间的NMI（归一化互信息）分布与组间两半之间的NMI零分布进行了比较(图1b,c)。对于TM(模板匹配)和IM(Infomap),组内NMI显著高于组间NMI(TM:t(9.31)= 11.87,P = 3.1079 × 10−7;IM:t(9.607)= 9.049,P = 2.6109 × 10−6;假设方差不等,单尾)。比较方法,TM在来自同一参与者的数据两半之间(TM的平均NMI = 0.421;IM = 0.370,t(18)= 2.951,P = 0.009)和不同参与者之间(t(358)= 16.0315,P = 5.60×10−44;假设方差相等,双尾;图1b与图1c(金色条))显示出显著更高的相似性。当我们使用组平均连接矩阵时,与IM相比,TM具有更高的组间相似性(补充图6)。总的来说,尽管存在组内变异,这些数据突出表明,这两种方法生成的网络高度特定于每个个体。

图1:使用TM（模版匹配）的ABCD被试精准图谱示例

     a,至少有20分钟低头动静息态数据的被试通过TM(模板匹配)程序确定的网络示例。静息态时间序列被分成两半,并为每一半获得网络(n = 10)。为了可视化目的,只显示了左半球,但网络也在右半球、皮层下和小脑中识别出来。

     b,使用TM(模板匹配)计算了被试自己的两半(金色条)和分半组中其他人(灰色条)之间的NMI（归一化互信息）。

     c,我们还使用IM(Infomap)程序生成了网络图,并进行了相同的NMI比较。

使用TM(模板匹配)个性化图谱在更短时间内可靠

       我们使用MSC数据评估了生成个体特异性网络图所需的最小低头动静息态数据。与ABCD类似,我们使用交错连接的会话对TM程序生成的网络进行了分半可靠性分析("网络特异性的数据要求")。从每个被试数据的一半中随机抽取1到20分钟不连续的低头动数据(每次十次),生成个体特异性网络,并使用NMI（归一化互信息）与从数据的另一半生成的网络进行比较。我们证明,即使使用相对较少的低头动数据,TM(模板匹配)生成的个体特异性图谱也可靠地类似于使用10分钟低头动数据观察到的个体特异性网络图(补充图5)。应该注意的是,从较长持续时间的采集中随机抽取数据可能通过减少时间序列自相关来提高可靠性(相关性增加到0.04)。虽然这种分半分析是在成人中进行的,但青少年的平行分析显示了类似的可靠性,与我们先前的NMF（非负矩阵分解）工作一致(补充图19)。

概率图在技术内和技术间都是可靠的

       接下来,我们说明了每个grayordinate（灰质坐标）在ABCD-group 1和ABCD-group 2中参与每个网络的程度。使用上述个体特异性映射方法,我们在ABCD-group 1和ABCD-group 2中生成了概率图,以突出组间可复制的网络概率。为ABCD-group 1和ABCD-group 2中的每个被试生成个体特异性图(补充图8和9),然后分别计算每个组每个grayordinate（灰质坐标）的网络观察概率(图2a,d)。为了检验组间(图2i,j)和方法间(图2c,d)的复现性,我们对概率图的非零值进行了相关分析。例如,额顶网络(图2a,e)在组间显示出显著的可复制性(r = 0.9996;图2i),即使是功能不对称性方面。注意右半球与左半球相比,背外侧前额叶皮层(DLPFC)中额顶表征在两组中都清晰可见。这些图谱突出了与额顶网络广泛通讯的离散小脑核(图2k),在空间上与先前的观察结果一致。

图2:网络概率示例。

a,b,d-f,h,使用单网络分配的TM(a,e)、IM(b,f;仅表面)和NMF(d,h;仅表面)程序的额顶网络概率示例。i,j,l,分别为TM(i)、IM(j)和NMF(l)的组间相关性。c,g,分别为ABCD-group 1(c)和ABCD-group 2(g)的方法间相关性。有关其他概率图,请参见补充图8。k,小脑内额顶网络的网络概率图。a和b中的白色圆圈突出了不同方法中SMA的相似概率功能不对称性。c、g、i、j和l中的每个点代表一个grayordinate。对每个网络分别进行了组1和组2之间的独立Pearson（皮尔逊）相关分析。散点图中的颜色是基于正态核函数的概率密度估计。SMA,补充运动区。

       为了确认图2a,e中观察到的概率网络表征不仅仅是TM(模板匹配)方法的产物,我们使用相同的数据通过适用于大规模神经影像数据的稳健社区检测方法IM(图2b,f)和NMF（非负矩阵分解）(图2d,h)生成了概率图。我们通过将ABCD-group 1(图2c)和ABCD-group 2(图2g)的IM和TM之间的概率图相关来比较方法。由于独特网络数量的差异,没有进行NMF与其他方法之间的交叉方法相关分析。然而,NMF概率图显示组间非常高的相关性(图2l; r = 0.9996,P < 0.0001;补充表3)。

       概率网络拓扑结构在不同方法之间保持高度一致(尽管IM中的总体概率略有降低),表明监督方法产生的网络与无监督方法几乎相同(额顶网络(非零相关)——第1组(TM到IM): r(91282)= 0.951,P < 0.0001;第2组(TM到IM): r(91282)= 0.954,P < 0.0001),甚至保留了前面提到的不对称性。补充表1提供了其余网络的方法间相关性(方法间相关性中位数:ABCD-group 1 = 0.937和ABCD-group 2 = 0.936)。提供了所有网络的视觉比较(补充图8)。此外,我们仅使用大脑皮层(即不包括皮层下核图和小脑;补充图9)的10分钟低头动数据为每个网络生成了概率图。

       为了证明概率图对更广泛的年龄范围的普遍适用性,我们使用HCP数据集中8-13岁儿童队列(半数1,n = 81和半数2,n = 81)进行了相同的分半比较(补充图17)。同样,我们证明每组之间的概率图的相关性很高(平均相关性= 0.9780±0.008;补充表6),与ABCD概率图的相似性也很高(补充表7)。

       为了评估将任务数据包括在内以生成概率图的影响,使用连接的静息和任务数据而不是仅静息数据进行了相同的组间比较(补充图10)。包括任务数据每个被试可提供多达40分钟的额外数据。除了静息之外包括任务数据的决定是由最近的研究所激发的,该研究表明,个体连接特征解释的边的变异的比例大大高于任务引起的认知变异。此外,与拓扑相反,拓扑结构的测量也较少受到与任务相关的活动的影响。我们观察到组间有很强的复现性(方法间相关性中位数:ABCD-group 1 = 0.900和ABCD-group 2 = 0.900),但关键是,尽管用于生成地图的数据量不同,概率图与仅使用静息态数据生成的网络几乎相同(补充图8与10和补充表4)。补充图10显示了使用TM(模板匹配)进行单一网络分配的网络概率图,类似于补充图9所示,但包括了任务数据(方法)。这表明,与上述其他人先前提出的观点一致,任务诱导的、与激活相关的血流动力学响应的贡献并不会明显影响全局网络拓扑组织。

基于概率的ROI提高BWAS（全脑关联研究）中的可靠性

       最近的证据表明,当使用小样本的全脑关联时,基于连接的BWAS显示出有限的预测能力;因此,我们想测试如果仅使用常见的网络位置,省略高度可变的网络拓扑结构是否会提高组可靠性。使用静息态概率图,我们生成了一组网络标签来检查被试间高度同质的脑区之间的连接(补充图3d)。图3显示了在75%阈值下两个ABCD组的区域网络组成和连接矩阵(即,至少75%的被试被分配到各自网络的共识网络图)。使用这些高共识区域(80个parcels（大脑皮层的区）;图3a),我们为每个被试生成了一个分区连接矩阵。使用MIDB概率分区(图3c,d)与Gordon分区(图3e,f)计算了每个队列的网络内和网络间连接强度,Gordon分区是成人、儿童和青少年中最广泛使用的分区方案之一,它基于人群平均值。我们观察到每组平均功能连接之间存在显著相关(图3c-f; Pearson's r(上三角)——TM: r(3.16×103)= 0.998,P = 0; Gordon分区: r(6.17×104)= 0.996,P = 0)。与基于组平均的Gordon分区相比,MIDB概率分区集在两组矩阵之间提供了增加的网络内连接强度(图3g;平均网络内连接强度——第1组,Gordon: 0.3421±0.1467,TM: 0.5208±0.149,t(24)= -3.0801,P = 0.0026;第2组,Gordon: 0.3421±0.1467,TM: 0.5189±0.149,t(24)= -3.0402,P = 0.0028)。连接强度的这种增加可能是由于只包括在整个人群中具有一致网络分配的区域,因此具有非均质连接。

图3:使用概率ROI和Gordon ROI比较连接性。

     a, MIDB概率分区(使用TM的75%网络共识概率)。

    b, Gordon分区。Parcels（分区）根据网络分配着色。在可能的情况下,两个分区之间使用相似的颜色。

    c-f,使用MIDB概率分区(c,d)和Gordon分区(e,f)为ABCD-group 1(c,e)(n = 2,995)和ABCD-group 2(d,f)(n = 3,111)生成连接矩阵。

    g,总共13个共享网络中有9个在MIDB概率分区中显示出显著更高的网络内连接,而不是Gordon分区。空框表示Gordon分区;条纹框表示MIDB概率分区。使用组平均连接矩阵,对网络内连接进行了两种方法之间的t检验(Aud,d.f. = 275;CO,d.f. = 844;DAN,d.f. = 522;DMN,d.f. = 896;FP,d.f. = 276;PMN,d.f. = 14;PON,d.f. = 32;Sal,d.f. = 19;SMd,d.f. = 716;Sml,d.f. = 32;Tpole/未标记,d.f. = 1079;VAN,d.f. = 252;Vis,d.f. = 745;ROI的数量,因此第1组和第2组的自由度数相同)。*P<0.05(Benjamini-Hochberg校正,双尾)。箱线图显示中位数和IQR(箱子大小)。最大和最小须表示Q3 + 1.5×IQR和Q1−1.5×IQR。

      IQR,四分位距;CiO,带状盖;CiP,带状顶叶;Def,默认;DoA,背侧注意;FrP,额顶;ReT,压后颞;Sml,躯体运动外侧;SMm,躯体运动内侧;VeA,腹侧注意;Sub;皮层下;Non,未分配。

      我们研究了概率ROI集合在脑行为相关中的额外可靠性。将相同的网络分配应用于所有个体的分区方案的常规ROI集合有可能稀释特定脑区对行为的影响。对于给定的感兴趣区域,几个网络可能包括给定区域,此外,在任何给定个体中,相同位置可能属于不同的网络(图4a-c)。使用贝叶斯概率主成分(PC)分析从ARMS-1和ARMS-2中提取三个反映一般认知能力、执行功能和工作记忆的认知特征,我们使用Gordon或MIDB概率分区检查了子集可靠性,对第1组参与者进行随机子集抽样。我们将每个子样本的连接矩阵的每个元素与每个行为因素相关联。然后,我们将第1组中每个子样本的脑行为相关性与使用所有第2组参与者的脑行为相关性进行相关分析,作为"ground truth"("使用子集可靠性的脑行为关联")。与使用Gordon ROI相比,MIDB概率分区在所有样本量下仅提供了一般认知能力可靠性的适度提高。然而,对于学习/记忆和执行功能的成分,我们观察到可靠性的提高(图4d-f;1,250名参与者的Cohen's d:PC1 = 0.909,PC2 = 1.605和PC3 = 1.865)。使用MIDB概率分区的873(PC1)、702(PC2)和675(PC3)名参与者的子集显示出与使用Gordon分区的1,250名参与者相同的组间脑行为相关性(图4d-f)。此外,为了控制ROI数量的差异,我们使用从Gordon分区中随机选择的80个parcels（区）对每个随机子集进行组间相关分析(橙色圆圈),结果显示出更强的发现。虽然这些结果并不减少BWAS（全脑关联研究）中大样本量的必要性,但它为有针对性的问题提供了更高的可靠性。

图4:神经网络具有独特的拓扑结构,与传统的ROI集合相矛盾。黑线表示parcels（脑区）的边界。

     a,额叶的背外侧面表明,parcels（脑区）可能属于几个潜在网络之一。

     b,叠加Gordon分区(顶行)和HCP分区(底行)的十个个体神经网络示例。额顶叶显示为黄色。

     c,额顶概率图表明人群中网络拓扑结构的非均质性。

     d-f,子集可靠性分析表明,与Gordon分区相比,使用MIDB概率分区提高了群体水平预测中的信噪比。

       蓝色圆圈/线表示使用MIDB概率分区的每个随机子集的组间相关性。红色圆圈/线表示使用Gordon分区的每个随机子集的组间相关性。绿色圆圈/线表示使用整合区分区的每个随机子集的组间相关性。橙色圆圈/线表示使用从Gordon分区中随机选择的80个parcels的每个随机子集的组间相关性。数据用指数上升到最大方程拟合。请注意,红色和橙色拟合曲线几乎相同,这掩盖了视觉差异。

揭示重叠的网络结构

      许多连接性研究假设给定的灰质坐标（ grayordinate）(或体素)参与单个网络。然而,有证据表明,一些脑区参与多个网络或表现出嵌套或分层结构,当允许社区重叠时可以更好地描述。例如,对多模态刺激做出反应的神经元可能参与多个网络。特别是默认模式网络保留了占据共享皮层区域的不同子系统。我们的OMNI映射扩展了TM(模板匹配)程序,允许网络重叠(图5)。我们没有使用"赢家通吃"的标记,而是通过基于每个网络的η2值的双峰分布中观察到的局部最小值设置数据驱动阈值,来量化每个灰质坐标（或体素）的BOLD信号与每个模板网络的相似性(图5c,d)。这种技术揭示了与特定灰质坐标通信的次级和三级(等等)网络,否则仅通过识别主要网络就会错过。我们通过将ABCD测试队列中十名参与者的重叠网络结果相互比较,计算每个分半之间的NMI（归一化互信息）,进一步量化了OMNI映射中重叠网络的特异性(补充图7)。对于每个网络,我们使用OMNI映射观察到ABCD-group 1和ABCD-group 2之间每个测量网络的高概率相似区域(图6b-d和补充图11)。

图5:使用OMNI映射检测重叠网络的方法

      a,使用一组独立的参与者(ABCD-group 3)生成一系列网络模板。

      b,对于每个参与者,计算每个灰质坐标(使用η2)与a中所示的每个网络模板的相似性。

      c,我们根据η2双峰分布峰之间观察到的局部最小值,为每个网络设置阈值(虚线箭头)。

      d,将η2值高于阈值的灰色序数分配该网络标签。插图中显示了示例参与者的所有重叠网络。

      e,f,在对所有参与者执行此过程后,我们计算每个网络的概率图(仅显示Aud)。

图6:不同年龄的概率图一致性。

      a,从青春期到成年期的概率图。这里我们展示了DMN概率图。请注意,HCP-D研究的其他年龄组也有额外的概率图(https://midbatlas.io/)。

     b-d,使用OMNI映射的网络概率图。在每个灰质坐标处,计算了ABCD-group 1和ABCD-group 2每个网络的观察概率。这里以DMN为例。

      d,b和c中描述的概率图的相关性(不包括零;不匹配的零= 0.033%)。其他网络见补充图9。

重叠网络揭示了整合区

       在为个体生成重叠网络后,我们对组内每个灰质坐标处观察到的网络数量进行了平均,以检查网络在人群中重叠的程度。表现出高度重叠的区域被认为有助于网络之间的通信。

      使用前面提到的十名ABCD参与者以相同方式计算分半可靠性。重叠区域在个体内显示出高度可靠性(平均实际NMI = 0.4847±0.411 s.d.;零假设NMI = 0.3287±0.327 s.d.,t(9.644)= 11.783,方差不等,P = 4.84×10-7),总体上高于使用单一网络分配。此外,我们量化了在每个灰质坐标处检测到的网络数量。图7a显示,在给定参与者中,一些整合区甚至可以显示8-10个网络汇聚在诸如后顶叶皮层、楔前叶和后小脑等区域,揭示了网络间通信的复杂结构。

图7:使用OMNI映射识别具有多个重叠网络的区域。

      a,b,在皮层、皮下核(a)和小脑上识别出的一个区域示例,在一个参与者中有五个或更多网络重叠(为了可视化目的,图像已被阈值化)(b)。

      c-e,ABCD-group 1和ABCD-group 2中每个灰质坐标重叠的网络数量。海马和后小脑(特别是脊髓小脑)也表现出高网络重叠。

     f,将ABCD-group 1(如c所示)重叠网络平均数的全脑图谱阈值设为2.2个网络,以生成一个整合区区域集。

      此外,整个人群的整合区是高度可靠的。计算了ABCD-group 1和ABCD-group 2每个灰质坐标检测到的网络数量(图7c)。我们发现整个人群的整合区是高度可靠的(r(91282)= 0.9994,P<0.001)。我们观察到网络数量最多的区域与默认模式网络(DMN;图7)非常相似,包括顶枕交界处、颞中回、后扣带回(PCC)/楔前叶、海马和后小脑后部等区域,与之前在成人中的工作一致。

      在我们的子集可靠性分析中,与MIDB概率图和Gordon划分相比,整合区产生了更多可重复的执行功能全脑关联(图4d)。为了确保可重复性的提高不是由于整合区划分中ROI较少造成的,我们对Gordon划分进行了子集分析,随机抽取与整合区相同数量的ROI。我们发现随机抽样的Gordon划分的上升到最大值几乎与完整的Gordon划分相同(图4和补充表6)。

用于脑刺激的概率图

       对于调查者来说,一致的基于种子点的功能连接测量被用来指导神经调节治疗,如经颅磁刺激(TMS),概率功能图提供了一种瞄定网络的可测量手段。与参考文献中讨论的发现类似,我们证明了在DLPFC内高网络概率(额顶叶0.75概率)区域内放置的种子与膝下皮层在MSC和ABCD参与者中都显示出一致的反相关(图8a)。然而,当种子略微移动到高网络共识区域之外、网络异质性高的区域(0.35概率)时,与膝下皮层的相关性不一致(图8b)。这表明MIDB概率分区允许研究人员量化感兴趣网络空间位置的置信度,并在个性化网络图不可用的情况下为未来治疗性脑刺激中可能使用的靶点提供信息。

图8:概率图引导的基于种子点的相关性。对5名MSC和5名ABCD参与者进行了基于种子点的相关性分析。

     a,在DLPFC(由MIDB额顶叶概率图定义)放置种子,并检查与膝下皮层的连接(白色虚线圆圈)。请注意,在大多数参与者中,与额顶叶网络的连接与膝下皮层呈反相关(绿-蓝)。

     b,当种子放置在属于额顶叶网络概率较低的区域时,与膝下皮层的连接不一致。白色圆圈表示膝下回的位置(下基底MNI坐标= ±5,25,−10(参考文献97,98))。

MIDB精准脑图谱

     MIDB精准脑图谱包括一个在线工具,提供了公开可用的个性化MRI图像、概率图和整合区域,它们来自于此处及其他地方描述的各种方法和数据集。数据以表面和体积（volume)的形式提供(如果有的话)。最后,该资源还允许纳入社区生成的数据集。

讨论

      对大脑功能的研究,特别是在发展研究中,需要对基于结构和功能的分区有信心,这些分区考虑到了个体之间功能拓扑的巨大异质性。MIDB精准脑图谱为基础和临床研究探索大脑功能提供了一个宝贵的资源,它考虑到了网络拓扑中的这种个体变异。

      首次发布的MIDB精准脑图谱从各种公共数据集中提取数据,包括来自ABCD和HCP研究的9,950多名参与者,以及其他著名数据集。它还具有相关的概率图和整合区域图,使用串联任务和静息数据对大约9,000名参与者进行了复制。MIDB精准脑图谱在线资料库允许用户通过调整概率阈值来定制ROI集。我们鼓励探索这一系列个体精准图谱、概率图和整合区域,以了解个体拓扑变异如何影响传统的网络映射和复杂行为中的群体网络拓扑。

提高神经影像学的可靠性

      BWAS中的噪声包括采样变异性和随机BOLD波动。如这里所示,大规模数据集可以提供一个合理的个性化拓扑近似,但可能比像MSC这样密集采样的队列显示更多的变异性。忽略个体拓扑会给rs-fMRI增加系统噪声,降低效应量和统计功效。基于概率图的ROI显示出比基于组平均的ROI更高的可靠性,可能是通过排除在人群中表现出高网络分配变异性的体素或灰质点(例如,DLPFC和颞顶交界区)。使用概率ROI集提供的信噪比(SNR)增加,在进行BWAS时允许额外的解释可靠性(图4c-e)。考虑到个体特异性拓扑可以提高较小样本量的可靠性,并有可能增加一些研究(但不是全部)的效应量,从而节省招募可能数百名更少的参与者和数十万美元的MRI扫描费用。

      利用个体精准映射来提高群组研究可靠性的一种方法是创建概率网络描述区域集。术语 "精准"在神经影像学中有许多内涵,通常与收集数小时的连接数据同义,表示从功能连接数据中获得可靠的个性化网络拓扑。随着方法的进步,我们预计用于精准映射所需的扫描时间将会减少。以前的研究侧重于个体间网络变异性,特别是网络之间的连接强度。例如,Miranda-Dominguez等人强调了额顶网络具有个性化的网络拓扑。Sydnor等人还表明,拓扑变异性与复杂行为有关。虽然较少的研究强调个体间的拓扑变异性,但Dworetsky等人和其他人已经表明,个体之间存在网络变异性。在所有这些情况下,额顶和跨模式系统相对于其他单模式系统表现出增加的变异性,与我们在这里的发现一致。

      概率图多年来一直用于结构文献中;然而,很少有人努力生成功能网络的概率图谱,例如,Yeo等人在生成7个和17个网络解决方案置信度图时使用了轮廓度量,类似于我们的ABCD概率图,但在空间上有几个显著差异(补充图18)。其他人实施了以组为导向的方法,通过基于成分的分析来改善功能网络的检测。这些方法通常迫使被试特异性功能网络具有与组表示相似的成分权重,这可能会稀释拓扑中的被试特异性差异。最近的NMF（非负矩阵分解）方法将时间序列分解为一组基于部件的空间成分,产生一个概率分区,可以根据每个被试的最大负荷进行离散化,以产生个体特异性网络。这种方法与TM（模板匹配）形成对比,因为我们首先生成一个相关矩阵,然后测量每个灰质点与组平均中识别出的一组网络的连接的空间相似性。通过使用一种利用已知网络空间相似性的方法,我们可以潜在地捕捉到被试特异性功能网络,即使被试表现出在神经发育障碍中看到的非典型连接强度。这种方法并非没有局限性,即尽管模板的功能连接是由一组青少年产生的,但网络是由成人群体网络初始化的。

网络特异性概率图有一些优点和缺点

      结构信息指导的分区(例如,Desikan、Destrieux、Melbourne Children's Regional Infant Brain和HCP atlas)可能无法一致反映底层功能网络拓扑(图4b)。这些分区以及Gordon分区(十个网络内的333个parcels)的一个主要局限性是,假设给定的parcel（区）在所有个体中参与相同的网络(图4a)。个体特异性拓扑结构混淆了这一关于网络分配的假设。此外,基于沟回解剖结构强加网络分配的图谱可能会使这种误解持续存在,即相同的功能发生在不同个体的相同位置,尽管沟回解剖结构和功能连接都存在明显的参与者间变异。因此,基于结构派生的分区,假设个体之间具有相同的网络分配的分析引入了以下两个噪声来源:(1)结构分区与功能网络错位的噪声;(2)参与者间网络拓扑变异性,可能需要更大的样本量来可靠地检测效应。

       我们发现许多脑区在人群中的网络分配高度可变,即DLPFC和下颞叶,这些区域此前已被证明在网络分配中高度可变,并且在处理中是跨模态的(而不是单模态的)。当使用单一网络分配时,我们还观察到PCC（后扣带回）(一个被很好地描述为DMN一部分的区域)的网络分配变异。这一发现是通过整合区得到启示的,在整合区,多个网络重叠,表明一个更复杂的结构,如网络的分层结构,可能是导致观察到的变异的原因。还应注意的是,准确识别单一网络或重叠网络的能力取决于几个因素,其中包括BOLD数据的SNR、揭示网络结构的分辨率空间/时间分辨率以及头动标准(补充图13)。因此,我们预计皮层下结构,如脑干,与大脑或小脑相比,网络一致性会相对较差(补充图14)。

       通过考虑个体网络拓扑和/或关注在个体之间高度一致的区域,人们可能能够通过限制个体差异的贡献来支持关于群体的推断,从而提高大规模研究的统计效力。在概率区域映射的情况下,权衡是稀疏的大脑覆盖可能会掩盖发生在这些被忽略的可变位置的重要信息处理。在预测分析中,区域集的稀疏性降低了用于预测的特征集;因此,一方面,相对于传统的区域集,信号更可靠,另一方面,虽然未使用的区域可能不太可靠,但它们可能对最大化预测准确性至关重要。因此,MIDB概率ROI的使用可能不适合所有情况。

      需要指出的是,尽管与Gordon分区相比,使用概率分区时可靠性得到改善(图4d-f),但只有在每个认知域在人群中使用相似的网络特征时,才能实现这种改善。然而,我们想强调的是,这一资源的主要目的是为研究人员提供支持,以便在提出与支持学习/记忆和执行功能的神经结构相关的问题时考虑个体拓扑,而不是有具体的假设。也就是说,我们之前使用NMF（非负矩阵分解）的工作清楚地展示了这些信息如何有助于提出关于这些信息如何影响认知现象的问题。

      概率图谱的一个重要潜在用途与用于靶向脑刺激的功能性神经导航有关。传统上,无创脑刺激,如TMS,依赖解剖坐标或基于任务的fMRI激活来指导,但最近的进展表明,通过考虑个性化的功能连接可以获得更好的结果。最近使用TMS进行脑刺激的进展已经将重点从解剖学脑标志物转移到个体化fMRI或功能连接,目的是提高治疗效果。例如,基于与膝下皮层的个体化负相关来靶向DLPFC,可以改善抗抑郁反应。然而,当缺乏用于生成个体图谱的神经影像数据或无法获得MRI时,概率映射提供了一种在人群中优化靶向的方法。

整合区显示枢纽样特性

     MIDB精准脑图谱还包括来自OMNI（重叠多网络成像）映射的整合区(IZ),代表重叠的网络。我们认为,这些整合区在功能上类似于网络枢纽(即具有更高连通度的节点),并且可能在传递脑网络信息方面起着关键作用。之前的研究量化了功能连接重叠率,以检查每个区域属于给定网络的空间范围。属于几个网络的区域(例如,后顶叶和后扣带回)与我们确定的区域密切匹配(图7)。这些区域可能共享对注意力和意识等认知过程至关重要的核心特征,显示出组间的高度可靠性(图4d-f)。这个ROI集可以提供关于信息整合和中继机制以及靶向脑刺激的见解。

      其他人已经检查了整合区或 "枢纽"之间的连接,这与我们的整合区密切一致。传统上,连接器枢纽被概念化为源自组平均的特定脑区,可以实现网络整合。然而,需要注意的是,尽管被试在重叠脑网络的数量方面存在空间变异性,但整合区的位置在一个独立的组中得到了复制,表明它们不是组平均的伪影,而实际上是人群中网络相互作用的共同特征。将随机抽样的Gordon分区与整合区之间的BWAS图进行比较,重申了使用整合区的更高重现性,表明它们在复杂行为的实例化中起作用(类似于 "富人俱乐部"区域)。需要指出的是,检测在网络分配方面重叠的灰质点的能力可能被有限的分辨率所掩盖(这里是2.4 mm各向同性体素)。这种分辨率本质上模糊了独立的神经元信号(补充图12),可能人为地导致重叠的网络或枢纽。然而,网络密度高的区域在人群中似乎是一致的。此外,位于网络间边界的神经元可能通过持续的网络间通信来维持边界(补充图12)。因此,整合区虽然仍需要研究其起源,但可能对跨系统的信息处理整合很重要。

网络地图是拓扑发展的快照

      ABCD研究数据集提供了一个独特的机会,可以在一组种族和民族多样化的年轻参与者中纵向探索神经网络,这些参与者与美国人口密切相关。使用HCP-D数据集中的参与者,我们计算了2年年龄组(8-9岁、10-11岁、12-13岁、14-15岁、16-17岁、18-19岁、20-21岁)(图6a)的概率图。应该注意的是,MIDB概率区域的比较是针对Gordon分区的,后者是在一组成年人中得出的。我们承认,尽管Gordon分区在儿童文献中广泛使用,但缺乏以与Gordon分区类似的方式生成的基于儿童的分区是一个局限性。然而,已经广泛证明,尽管青春期发生脑变化,但在适当的质量控制和头部运动缓解下,这些年龄范围内的区域和网络拓扑结构基本稳定。鉴于这一点,以及文献中定义这些网络功能的大多数研究都是在成年人中进行的,在这种情况下,与Gordon atlas的比较似乎是合适的。在这里,我们提供了多个年龄段的atlas。我们证明,从ABCD青少年或HCP-D成年人(图3a与补充图15a)生成的概率图生成的ROI集几乎相同,但也表现出几乎相同的网络内连接度量。在成年人中的发现在很大程度上得到了复制,突出了不同年龄范围的稳定性。据我们所知,这是最早量化青春期到成年早期如此大规模样本网络拓扑的研究。虽然我们不预期青春期到成年期网络拓扑会发生巨大变化,但可能会在边界周围进行微调。我们的资源包括各种年龄段(补充图15),不仅仅是ABCD青少年,允许在物质滥用、心理健康、神经认知、发展和环境方面捕捉同一队列中随时间的细微变化。随着参与者年龄的增长,MIDB精准脑图谱将提供基于ABCD的额外特定年龄图谱,以配合HCP-D提供的图谱。

MIDB开放科学框架 

      MIDB精准脑图谱是一个不断发展的资源,我们邀请科学界为进一步表征脑图做出贡献。目前,它提供了来自ABCD第1年(参考文献13)、MSC、HCP、Yale Low-res、Dartmouth Gordon分区和HCP-D等数据集的多样化网络脑图,计划整合新开发的特定个体脑图技术。MIDB精准脑图谱将是一个不断发展的处理和分析工具以及分区的存储库,由社区合作伙伴监督。ABCD的所有特定个体图谱都可以通过NDA( https://nda.nih.gov/ )或新关联的平台下载,这些平台将通过ABCC信息页面( https://collection3165.readthedocs.io/ )更新。其他所有内容都可以通过网站下载(根据每个数据集的使用协议)。希望分享基于ABCD数据的特定个体图谱的研究人员可以通过ABCC(NDA Collection 3165)进行分享。对MIDB精准脑图谱的贡献将遵从社区治理结构( https://bids.neuroimaging.io/governance.html )。简而言之,标准包括清晰的工具描述、BIDS格式和去识别。我们希望,我们提供的基于多种验证方法和可复制人群水平概率拓扑的数千个网络图谱将成为研究青少年发展的新途径。此外,从整合区域观察到的高可靠性值得进一步研究,作为解释行为的一个来源。作为一个社区驱动的图谱,我们希望它能促进对网络拓扑及其对人类认知和行为的影响进行系统的研究。