扩散磁共振成像在情绪障碍中的应用

通过测量脑组织中水分子的分子扩散，扩散磁共振成像（dMRI）为我们提供了对活体大脑微观结构和结构连接的独特见解。自其问世以来，dMRI在临床研究中的应用拓展了我们对精神疾病可能的生物学基础以及不同治疗干预成功反应的理解。在此，我们回顾了过去十年基于扩散成像的研究，特别聚焦于探讨情绪障碍患者治疗反应机制和预测因子的研究。我们简要概述了dMRI的一般应用及该领域的关键方法学发展，这些发展提供了关于白质（WM）通路宏观和微观结构特性及连接模式的越来越详细的信息，以及在接受治疗的患者中这些特性随时间的变化。随后，我们更深入地总结了特定研究，这些研究使用dMRI方法来检查单极或双极抑郁症患者接受药物、神经刺激或行为治疗时的机制和临床结果预测因子。我们讨论了与dMRI研究相关的一般局限性以及情绪障碍治疗研究的特定局限性，同时也探讨了未来研究的方向。尽管存在局限性，且个别研究结果之间存在差异，但不断发展的研究强烈表明，该领域正处于识别和验证dMRI生物标志物的临界点，这些生物标志物可能导致更成功的个性化治疗方法，并可作为评估新型治疗神经效应的靶点。本文发表在Neuropsychopharmacology杂志。

引言
      尽管大量证据表明脑部扰动是情绪障碍的根源，但DSM-V精神病诊断标准内部的临床异质性和重叠，以及个体间结构和功能神经解剖的巨大差异，使得将非侵入性磁共振成像（MRI）作为诊断工具的尝试变得复杂。尽管如此，神经影像学应用仍然产生了关于大脑回路扰动如何导致精神疾病症状和行为的重要发现。MRI采集和计算分析方法的持续进步也增强了理解精神症状神经基础的机会。此外，神经影像学研究已经确定了特定抗抑郁治疗如何调节特定脑网络（机制生物标志物）以及与治疗反应相关，以及治疗前影像学标志物的变异（预测生物标志物）如何可能预示未来的治疗结果。开创性研究还展示了如何使用神经影像学来针对和激活接受经颅磁刺激（TMS）、经颅电刺激（TES）和深部脑刺激（DBS）等神经刺激治疗的个体受试者的相关脑网络。本文系统综述了特别应用扩散磁共振成像（dMRI）的研究，这是一种提供脑区和网络微观结构和结构连接信息的成像模式，用于检查情绪障碍患者不同干预的治疗机制或临床反应预测因子。我们聚焦于单极（重性抑郁障碍（MDD））或双相抑郁（BD）患者，这些患者在治疗前后进行前瞻性随访，在两个时间点都进行临床评估和神经影像学检查，或仅在基线获得神经影像学数据，但在治疗前后都进行临床评估。为了为这篇综述提供背景，我们首先总结了当代dMRI研究中使用的一些方法和术语。

扩散成像的简要背景
      dMRI的出现使得体内测量脑组织的结构连接性和微观结构特征成为可能。简而言之，dMRI的原理是水分子在含水量较高或密度较低和组织较少的脑组织中更自由地向各个方向扩散（各向同性）。水的扩散在脑脊液（CSF）中最大，在灰质（GM）中较小，而在白质（WM）中由于轴突对扩散的限制而最受限于特定方向（各向异性）。因此，扩散成像提供了关于脑组织微观结构的信息，并能够非侵入性地大致绘制WM束的图谱。许多方法学发展导致了现代dMRI应用，提供了越来越详细的活体大脑组织微观结构特性信息。相关地，在脑连接组成像方面也取得了很大进展，它提供了人脑在正常成熟和衰老过程中以及与精神疾病及其治疗相关的功能和结构神经连接的定量映射。本综述中包括的大多数单极抑郁和双相障碍研究中使用的扩散模型和指标总结如下，并在图1中展示。

图1：基于扩散的模型和方法

      a 图解说明了在体素级别提取dMRI度量的一些最常用模型（从左到右）：单扩散张量成像（DTI）模型，描绘各向异性（绿色）和各向同性（蓝色）水分子运动；多张量纤维方向分布函数模型；神经突方向离散度和密度成像（NODDI）和自由水组织分数模型，与DTI和扩散峰度成像（DKI）相比较。

      b 提取扩散度量的后处理方法（从左到右）：使用基于纤维束的空间统计（TBSS [25]）的DTI骨架图；用于定义特定纤维束dMRI度量的JHU白质图谱；使用流线表示的全脑纤维束追踪；使用图论的网络建模；区域间结构连接组映射。

单张量模型

      可以使用各种模型来推导脑组织中扩散的定量测量。在精神病学研究中常用的扩散张量模型需要≥6个梯度方向来描述体素内或体素间扩散的主要形状和方向。张量模型提供标量度量，包括分数各向异性（FA）和径向扩散率（RD）、轴向扩散率（AD）和平均扩散率（MD）。FA在有组织的白质中最大，在无组织的脑组织中最小，被认为是白质完整性的指标，是本综述中dMRI研究最常检查的扩散张量成像（DTI）度量。AD被认为受轴突直径、一致性和密度的影响。RD代表垂直于这个轴的扩散，较小的值被认为与更高程度的髓鞘化相关。MD（或迹）测量体素中的平均扩散量，可以用少至三个正交梯度方向测量。MD已被用来指示脑组织的萎缩或病理，如水肿和炎症。因此，这些扩散指标中的每一个都可以揭示可能作为情绪障碍治疗反应的可行生物标志物的特征。然而，由于dMRI采集的空间分辨率有限，重要的是要注意这些基于扩散的指标不能代表特定的细胞或分子变化。如下面的局限性部分进一步讨论的那样，dMRI在单个体素的空间内同时捕获来自多个细胞的信息；因此，扩散率的变化可能归因于髓鞘化、轴突健康、成分或纤维束组织的变化。此外，在这些测量的估计和后续重建过程中，数据处理可能引入不确定性。

扩散峰度成像（DKI）

     作为DTI的扩展，扩散峰度成像（DKI）使用更高的b值和至少21个梯度方向，被开发用来解释更可能的非规范和广泛可变的扩散模式，而不对底层组织类型做出假设。与传统扩散张量模型结合使用，DKI提供了与扩散的非高斯特性相关的测量，这也可以指示与MDD和BD治疗效果相关机制的信号变化。

多纤维模型

      扩散张量模型的一个限制是它在有几个相交（或交叉）纤维群的区域表现不佳。因此，开发了各种替代模型和方法来更好地量化多方向扩散，利用dMRI采集的进步，允许高角度分辨率扩散成像（HARDI）序列，具有>64个梯度方向和多个非零b值（称为多壳层dMRI采集）。例如，多张量模型假设体素中存在多个但有限数量的纤维方向，这可能导致在只有单一纤维方向的体素中出现虚假拟合。更广泛使用的方法包括纤维方向的连续表示。具体来说，纤维方向分布函数（fODF）在高角度分辨率dMRI中估计不同方向扩散的概率。通过估计一系列纤维方向，fODF非常适合纤维追踪，因此可能对确定与治疗效果相关的结构连接性变化更敏感。另一种方法，称为基于纤维束的分析（FBA），已被开发用于解决体素内的交叉纤维和局部纤维群，并应用于MDD治疗的dMRI研究中。

      生物物理和多腔室模型同时，在考虑底层组织生物物理特性的扩散模型方面也取得了实质性进展。例如，使用自由水建模方法，可以应用于单壳层（单个非零b值）或多壳层dMRI数据，将扩散信号分离为自由扩散的各向同性成分和代表组织成分的扩散张量。在应用于检测情绪障碍的病理或神经可塑性时，这种方法可以将自由水作为单独的生物标志物区分出来，并可能改善脑组织中的张量估计。其他更适合多壳层dMRI数据的高级模型假设水扩散信号源自两个或三个非交换腔室（如轴突纤维和轴突外空间），每个腔室由其相对体积分数加权。例如，神经突方向离散度和密度成像（NODDI）是一个三腔室模型，将扩散信号分离为更具体的微观结构信息，以量化和权衡神经突（轴突和树突）的密度、方向和离散度。NODDI和其他组织扩散模型因此可以提供更敏感的检测和解释与精神障碍疾病过程和治疗反应相关的结构连接缺陷的生物学机制。

     基于体素的dMRI分析方法已经开发了几种方法来生成和使用上述基于体素的扩散度量进行进一步分析。其中最常用的方法之一是基于纤维束的空间统计（TBSS），这是一个工具箱，能够进行后续的基于体素的扩散度量统计分析。TBSS生成全脑扩散率图，这些图也可以使用感兴趣区域（ROI）图谱进行分割，用于ROI间连接性分析，并用于创建特定网络或全脑的连接图。结构和功能划分都可以用来生成ROI分区；常用的结构图谱包括JHU ICBM DTI-81白质和JHU白质纤维束追踪图谱[26, 27]、自动解剖标记（AAL）图谱[28]和Desikan-Killiany（DK）图谱[29]。

      纤维束追踪dMRI最突出的用途之一是使用纤维束追踪重建轴突连接的物理结构。通过在体素基础上估计各向异性扩散的方向性，纤维束追踪路径是通过追踪水分子在轴突群中可能的路径而生成的。确定性纤维束追踪算法追踪体素中最主要的纤维方向以传播白质路径，而概率性纤维束追踪估计从一个设定点和每个后续点出现的大量（通常>5000）可能方向[33]。常用的基于流线的连接性评估从定义的皮质或皮质下区域出发/终止的流线数量。使用皮质分区，可以映射全脑白质以估计区域如何物理连接，从而实现所有可能白质连接的定量分析。流线图可以作为全局结构连接性图论解释的基础（例如，结构或功能定义的脑区之间的连接），物理流线配置的变化代表连接属性的变化。结构连接性及其图论模型也可以通过扩散度量（如区域FA）来表示或加权。与使用单一标量值总结整个纤维束不同，纤维束测量法允许在纤维束或其分支的各个点比较扩散度量，跨临床组或时间。纤维束测量（也称为沿纤维束分析、剖面分析和基于纤维束的形态测量）扩展了可量化的dMRI衍生物，包括形状分析、体积评估和其他度量。由于全脑纤维束重建方法依赖于从dMRI采集得到的初始扩散率估计，它们也受到限制。验证研究发现，纤维束追踪方法经常产生假阴性和假阳性轨迹，这些问题可以通过使用改进的扩散估计模型和纳入先验解剖信息来部分克服。这些对准确重建的障碍将在下面的局限性部分详细阐述。

情绪障碍中的扩散成像生物标志物
     通过dMRI测量的与情绪障碍相关的白质微观结构扰动可以代表组织结构的异常微观特征、特定功能网络的中断和/或全脑连接性的改变，涉及多种分子、细胞和脑系统水平的机制。例如，脑组织中的水分扩散对炎症过程高度敏感，如胶质细胞增殖和小胶质细胞活性增加、细胞毒性或血管源性水肿和脱髓鞘，这可能反映了与双相障碍发展和进展相关的炎症过程，增加重性抑郁障碍的风险或导致特定临床症状。扩散指标也对与重性抑郁障碍病理生理学的神经可塑性和神经发生假说相一致的组织微观结构变化敏感，该假说认为神经发生的失调和突触可塑性的缺陷（包括轴突健康和树突密度和形态）导致疾病相关的病理生理学。使用全脑纤维束追踪在体素之间或功能或结构分区之间测量的白质连接性中断可以揭示与重性抑郁障碍和双相障碍的临床和认知特征相关的特定脑网络内的改变的连接组学。因此，dMRI可以为疾病机制提供重要见解，其中多腔室扩散模型可能提供细胞和神经突增殖或退化的增加的生物物理特异性。尽管需要进一步的人类受试者真实性验证来阐明确切机制，但扩散指标可以代表重要的生物标志物，为情绪障碍个体的优化治疗方法提供信息。下面，我们概述了本综述中收集情绪障碍治疗dMRI研究的方法。然后，为了提供背景，我们简要概述了重性抑郁障碍的横断面dMRI发现，随后是系统综述纵向dMRI研究，解决不同抗抑郁治疗方式的机制和预测因素。接下来，我们总结了双相障碍的横断面发现，然后回顾了dMRI治疗研究。最后，我们讨论了该领域目前的局限性和未来的研究方向。

方法
      本综述涵盖了调查治疗或时间对重性抑郁障碍或双相障碍患者dMRI衍生的成像生物标志物影响的原创研究文章。为了识别相关论文，使用ParseHub GUI工具从PubMed和Google Scholar中抓取2014-2023年间发表的英文人类原创研究文章，冻结日期为2023年11月13日。搜索词包括"精神病学"、"扩散"、"扩散加权成像"、"扩散张量成像"、"扩散MRI"、"dMRI"、"DTI"、"纤维束追踪"、"白质"、"结构连接性"、"重性抑郁障碍"、"重度抑郁"、"单极抑郁"、"情绪障碍"、"双相"、"双相障碍"、"纵向"、"治疗"、"干预"。在删除重复记录后，NBA和AZP进行了第一轮记录筛选，阅读标题和摘要。在此阶段，如果文章调查的患者群体没有重性抑郁障碍或双相障碍诊断，没有使用扩散MRI，是综述、章节或评论，或不是英文（N = 404），则被排除。NBA、AZP和KLN对剩余记录进行了全文文章评估。仅包括使用药物干预或神经调节并报告dMRI衍生测量与精神病学干预之间关联的研究。只有在调查治疗结果时才包括横断面研究。比较服用和未服用药物（如锂）患者的横断面研究未正式包括在综述中，但在适当的地方在文本中讨论以阐明该领域的状态。为了符合纳入标准，研究必须使用dMRI收集脑成像数据；仅使用结构MRI（T1/T2）的白质研究未包括在内。我们使用PRISMA（系统综述和元分析首选报告项目）技术综合了发现（图2）。最终搜索揭示了2014年至2023年间发表的66篇文章。

图2：研究纳入综述的总结。本综述采用PRISMA（系统综述和元分析首选报告项目）方法来识别和评估纳入的原创研究文章。

     以下，根据主要诊断（重性抑郁障碍或双相障碍）描述发现。如果特定研究包括单极和双相抑郁患者，这些研究被包括在重性抑郁障碍部分。发现进一步按干预类型组织。对于重性抑郁障碍，这包括抗抑郁药物（选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）），氯胺酮，和神经调节（深部脑刺激（DBS），电休克疗法（ECT），经颅直流电刺激（TDCS），和经颅磁刺激（TMS））。对于双相障碍，这包括锂和抗精神病药。有多于一种干预的研究在首次描述该研究的小节相关表格中详细描述，然后作为参考包括在与其他干预相关的表格中。

重性抑郁障碍
重性抑郁障碍（MDD）横断面扩散磁共振成像（dMRI）发现总结

      神经影像学研究反复显示，MDD的病理生理学涉及白质（WM）微观结构完整性的改变和结构连接性的异常。例如，综合20项研究的数据，MDD患者（N = 921）和健康对照组（N = 1265）的横断面比较显示，在检查的25条主要WM束中，16条与MDD相关的分数各向异性（FA）较低。在这里，差异在重度抑郁（早发或反复发作）和放射冠（CR，连接皮质、皮质下和脑干区域的长程投射通路）以及胼胝体（CC）中尤为明显。独立的元分析也报告了MDD患者胼胝体膝部、内囊（IC）和前丘脑辐射（ATR，构成CR的一部分）的FA较低，并与抑郁严重程度相关。主要联合通路的FA降低，包括上额枕束（SFOF）、矢状束（SS）、下额枕束（IFOF）、上纵束（SLF）和扣带束（CG），在一些MDD研究中也得到复制。钩状束（UNC，连接下额叶皮质下边缘系统区域）的FA降低也在元分析中被报告，比较了患者（N = 5016）和对照组（N = 18,425）。在更高场强（7T）获得的数据也显示MDD患者海马和杏仁核结构连接性改变。在检查全脑连接性时，默认模式网络节点与额叶-丘脑和边缘系统网络之间的中断尤其受到关注，并同样受到症状严重程度和疾病状态的影响。此外，开创性工作显示，结构连接组的拓扑结构既重叠又区分了被诊断为MDD、双相障碍（BD）和精神分裂症的个体。使用基于FA和连接皮质/皮质下区域（或节点）的WM束流线数的图论方法的研究普遍表明，MDD患者表现出整体连接强度和全局效率降低，以及小世界性减少。尽管存在大的症状异质性，总的来说，先前的证据支持MDD和BD的病理生理学涉及WM微观结构的区域性改变以及主要WM通路中结构连接性改变的弥散模式。因此，治疗前WM微观结构和结构连接性的完整性以及治疗相关的调节可能在治疗结果中发挥作用。为了便于参考，图3提供了大脑主要WM通路的图形说明，以及文本中用于描述这些通路的命名法。值得注意的是，在情绪障碍研究中最常涉及的WM束是扣带束、钩状束、胼胝体、上纵束和上/下额枕束。有关主要WM束的更深入信息可以在文献[66, 67]中找到。

图3：表示为纤维束追踪流线的主要白质束通路。

     虽然有不同的白质(WM)图谱可用[211]，但这里我们提供了在重性抑郁障碍(MDD)和双相障碍(BD)治疗的扩散磁共振成像(dMRI)研究中最常用的WM束参考。

主要联合纤维包括：AF弓状束、CG扣带束、CgH海马旁扣带回、IFOF下额枕束、ILF下纵束、SLF上纵束和UNC钩状束。

其他联合、投射和连合纤维包括：AR听辐射、CST皮质脊髓束、Fm胼胝体膝部的小钳、FM胼胝体压部的大钳、穹隆、MCP中小脑脚、OR视辐射、SCP上小脑脚。

丘脑辐射包括：ATR前丘脑辐射、STR上丘脑辐射和PTR后丘脑辐射。放射冠分为前放射冠(ACR)和后放射冠(PCR)。

药物干预的扩散生物标志物
抗抑郁药—SSRIs和SNRIs

      选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)被认为是MDD的一线治疗。尽管这些药物作用于增加突触处的五羟色胺，或五羟色胺和去甲肾上腺素，但它们如何调节结构和功能性脑系统以缓解抑郁症状仍在研究中。为此，通过dMRI或其他神经影像学方法识别的机制生物标志物可能揭示跨患者或单个患者内识别的功能失调的脑系统，从而允许更个性化的治疗方法，并为药物发现提供潜在靶点。由于一线药物治疗需要数周到数月才能达到治疗效果，且40-60%的患者仍无反应，从dMRI数据中识别预测性生物标志物可能避免试错式治疗试验的需要，同样推进更有效的个性化治疗试验。

      过去十年中，只有七项研究在治疗前后收集了患者的纵向dMRI数据，以解决SSRI/SNRIs对MDD中WM的机制效应[总结见表1]。仅关注杏仁核-眶额叶WM连接，一项研究观察到MDD患者与健康对照相比，治疗前UNC（钩状束） FA较低，在8周SNRI治疗后增加。然而，使用TBSS检查所有主要WM通路，一项大型多中心临床试验CAN-BIND-1研究未能检测到8周SSRI治疗后DTI指标的变化。在一项临床试验中，静脉注射SSRI剂量2次/天，持续2天，治疗后在左ACR（前放射冠）、CC（胼胝体）、左EC（外囊）和左额叶浅层WM中观察到MD、AD和RD降低，但未检测到与临床反应的关联。在首发MDD的青少年中，12周SSRI治疗后，几个WM束(ALIC（内囊前肢）、PLIC（内囊后肢）、左SLF（上纵束）和左SCR（上放射冠）)的FA降低。两项使用图论评估8周SSRI治疗后网络连接模式的研究报告了全局效率和WM网络组织的变化，以及图论指标与抑郁症状改善之间的相关性。

表1 SSRI和SNRI发现总结。

      更多的研究关注了治疗前扩散指标（预测性生物标志物）如何与治疗后临床结果相关。国际预测抑郁优化治疗研究（iSPOT-D）试验产生了几项调查SSRI/SNRI试验预测效果的研究。使用TBSS生成主要WM束内平均DTI指标，基线时左CgC（扣带回皮质）的较高FA，以及右SFOF和SLF的较低FA预测了15%的非缓解者，准确率为84%。后续iSPOT-D研究仅评估了额叶-边缘系统WM通路（CgC（扣带回皮质）、海马束、穹隆、"stria terminalis"（ST,终纹）和UNC（钩状束））的FA，显示治疗前CgC和ST(终纹) FA预测缓解，准确率为62%。使用CgC（扣带回皮质）和ST(终纹) 的FA比率，发现可以以88%的准确率区分38%的非缓解者。然而，iSPOT-D数据的基于纤维束的分析得出了阴性结果。尽管未观察到DTI指标随时间变化，CAN-BIND-1试验发现，在基线时，扣带束（CG）、矢状束（SS）和放射冠（CR）的FA，以及在较小程度上AD和RD区分了治疗反应者和非反应者。一项较小的SSRI试验发现，6-12周药物治疗后，胼胝体小钳（Fm）、双侧SLF和左下额枕束（IFOF）的较高FA以及左SLF的较低径向扩散率（RD）区分了非反应者和反应者。多项研究集中于UNC的治疗前FA值，发现左UNC（钩状束）的较高FA与无动机改善有关，左（由BDNF介导）和右UNC（由5-HTTLPR介导）的较高FA预测抑郁严重程度的变化，右UNC和右dACC(背侧前扣带回)的较低FA与反刍思维相关。使用特征降维方法的机器学习，三项研究表明改变的WM连接模式可以预测SSRI和SNRI治疗的反应/无反应，并揭示与不同症状维度相关的WM连接特征。

     总之，相对较少的研究检查了dMRI指标随时间的变化以及与药物治疗后抗抑郁反应的关联。dMRI采集参数、扩散模型（大多数研究使用张量模型）、方法学方法（基于图谱的体素、ROI或图论比较）、MDD研究人群（如青少年首发MDD，成人复发MDD）以及治疗方案及其持续时间的差异，使得难以调和发现。尽管迄今为止最有力的研究之一（N = 200 MDD患者）未能发现SSRI治疗对主要WM束DTI指标的主要效应，但跨站点合并数据可能增加了方差。也可能抗抑郁药相关的WM微观结构变化发生得更慢，超出了通常测量的8-12周试验期。相反，驱动抗抑郁效应的WM变化可能在正常化之前更早发生，注意到急性静脉SSRI治疗在几个投射和联合束中显示AD、RD和MD的减少。无论如何，图论方法揭示了药物治疗对WM结构连接性的显著效应，注意到WM纤维结构构成了大脑功能连接的格子。使用数据驱动和相关方法调查抗抑郁反应的生物学预测因子的研究揭示了更多趋同的发现。几项调查表明，额叶-边缘系统通路的WM微观结构，包括CgC（扣带回皮质）、ST (终纹)和UNC（钩状束）可能是成功治疗反应的先决条件。然而，其他通路，如Fm（胼胝体小钳）和SLF（上纵束），也被涉及。

氯胺酮
      亚麻醉剂量的氯胺酮可以引起快速和强大的抗抑郁和抗自杀效应，是MDD患者重要的替代药物干预。迄今为止，只有六项dMRI研究调查了氯胺酮对WM微观结构和连接性的影响[总结见表2]。一项试点研究发现氯胺酮反应的WM特征，即Fm（胼胝体小钳）中较高的FA以及CG（扣带回）中较高的FA和较低的RD区分了氯胺酮反应者和非反应者。在一个重叠样本中，自由水（FW）分数体积和组织特异性FA（FAt）分析发现反应者CG（扣带回） FAt更大，并观察到基线时FW与外周炎症标志物之间的关系，其中炎症生物标志物与单次氯胺酮输注后24小时的反应相关。一项更大的研究调查选择性GM(灰质）结构的扩散，发现单次氯胺酮输注后24小时双侧前额极皮质和左杏仁核的MD降低，这与抗抑郁反应相关。对于海马MD观察到相反的关系，发现其增加与抑郁症状的改善相关。使用机器学习模型，另一项研究发现在连续氯胺酮治疗前测量的SLF（上纵束）扩散峰度，它引起更显著和更持久的抗抑郁效应，预测MDD患者更大的氯胺酮相关反应。包括一个重叠样本并使用多腔室NODDI模型检查连续氯胺酮治疗过程中WM微观结构的变化，研究人员观察到快感缺乏的显著改善与SLF（上纵束）和IC(内囊)神经突密度指数（NDI，指示轴突或树突的包装密度）的减少相关；也报告了枕颞WM中NDI的降低。

表2 氯胺酮研究发现总结

      总之，尽管现有数据有限，氯胺酮似乎在治疗后在SLF（上纵束）和IC(内囊)（作为奖赏和运动回路的一部分）中诱导快速和急性的WM微观结构改变，并暗示轴突和树突组织的微观结构变化贡献于氯胺酮对快感缺乏的影响。GM（灰质）微观结构的变化，如前额极皮质、杏仁核和海马的MD分别增加和减少，也似乎反映了氯胺酮反应的神经机制。此外，额叶-边缘系统通路（CG（扣带回）和Fm（胼胝体小钳））以及SLF（上纵束）的完整性似乎代表氯胺酮治疗结果的生物标志物，这可能为患者特异性治疗策略提供信息。迄今为止，还没有研究解决更持续的氯胺酮治疗（消旋或S-氯胺酮）或患者复发时扩散指标如何变化。

神经刺激疗法的扩散生物标志物
电休克疗法（ECT）
      ECT仍然是严重和难治性MDD最有效的急性治疗，尽管存在认知副作用的风险。为了理解脑组织微观结构和WM结构连接性的变化是否贡献于ECT的抗抑郁效应，最近几项研究收集了接受ECT患者的前瞻性dMRI数据[总结见表3]。四项研究使用TBSS比较ECT前后所有主要WM通路在体素水平的扩散指标（机制生物标志物）。一项这样的研究发现，在ECT过程中，前CG（扣带回）和Fm（胼胝体小钳））以及SLF（上纵束）的FA显著增加，RD和MD相应减少，这与抗抑郁反应相关。这些结果部分与Belge等人的发现一致，他们使用TBSS和ComBat 协调4个独立站点的dMRI数据，发现右CC（胼胝体）压部（sCC）和左CST(皮质脊髓束)的FA和AD增加，左SLF（上纵束）和右IFOF(下额枕束)的FA和AD分别增加，以及重叠WM通路中MD和RD增加。在基线时，Fm（胼胝体小钳）中较小的FA和UNC中较小的AD（预测性生物标志物）区分了治疗反应者和非反应者。MDD中的一项独立TBSS研究观察到ECT后右UNC（钩状束）、PLIC（内囊后肢）、ILF（下纵束）和IFOF（下额枕束）的MD（平均扩散率）增加，这与Belge等人的MD发现一致。虽然随时间未检测到FA的变化，但基线较大的FA和较小的MD值与改善的ECT反应相关。第三项TBSS研究未能报告显著的纵向或预测性ECT效应或结构成像发现，这些通常在ECT后观察到。几项研究使用dMRI调查ECT如何影响WM通路或特别是海马的微观结构，海马在抑郁中广泛涉及，并重复发现ECT后体积增大。例如，在高场强（7 T）下检查海马扩散和灌注揭示ECT相关的MD和两侧海马灌注分数显著减少，表明通常观察到的海马体积增加不是由于水肿或血管生成。另外两项使用感兴趣区方法比较海马和杏仁核以及下丘脑、OFC（眶额皮质）、DLPFC（背外侧前额叶皮质）和枕叶皮质扩散指标（FA，MD）的dMRI研究也显示ECT后海马、杏仁核和下丘脑的MD减少。左杏仁核MD的变化与抗抑郁反应相关。使用概率性纤维束追踪，另一项研究显示右海马WM通路内AD、RD和MD的相应减少，这与ECT的抗抑郁效应相关。在一个重叠的ECT样本中观察到sgACC-VS（膝下前扣带回皮质-腹侧纹状体）和sgACC-mPFC（内侧前额叶皮质）结构连接性降低。

表3 ECT研究发现总结

     总的来说，dMRI发现表明ECT扰乱了皮质-边缘系统通路的WM结构连接性。然而，结果存在差异，可能部分归因于研究相对较小且临床变异的样本（如年龄范围、用药状态等）和/或不同研究中的ECT剂量差异（电极放置 - 主要是右单侧或主要是双侧颞部，振幅，频率，脉冲宽度），以及电场强度的影响。此外，最后一次ECT和后MRI扫描之间的不同持续时间可能影响结果，这可能反映了从癫痫治疗本身的主要效应（如暂时的血脑屏障扰动或急性炎症过程）到与抗抑郁反应相关的神经可塑性效应的过渡，这些效应可能只在最后一次ECT后几天或更长时间内可检测到。dMRI协议的差异也可能增加了不一致的发现，并强调了应用更先进的dMRI采集序列和敏感的多纤维扩散模型的价值。尽管如此，检查GM的dMRI研究表明，海马和其他皮质下边缘系统结构中MD的减少似乎与神经可塑性过程相关，而不是水肿或炎症，可能呈现治疗反应的生物标志物，并且也与认知副作用相关。

经颅磁刺激（TMS）
      左前额叶重复经颅磁刺激（rTMS）是单次、复发和难治性MDD的一种临床有效治疗。rTMS无创给药，还可能为MDD患者带来认知益处。然而，MDD患者对TMS治疗的反应仍然相对可变。为优化临床结果，近期研究集中于开发成像方法，以更好地靶向与抑郁相关的脑回路进行神经刺激。同时，努力也致力于理解TMS对脑回路的调节如何导致其抗抑郁效应[见表4]。尽管现有研究集中于fMRI生物标志物，一项最近的MDD前瞻性TMS研究采用了先进的多壳层dMRI采集和多纤维束追踪来探测WM变化。包括针对rTMS的左PFC受试者特异性靶向，研究者发现36次rTMS会话后，前内侧PFC纤维束的轴突外FW体积和FAt增加，MD减少。连接左PFC刺激靶点和背侧ACC的纤维中FA和AD增加，RD减少，与抗抑郁反应呈正相关。此外，发现左PFC-dACC通路的扩散指标可预测rTMS反应。另外两项研究利用治疗前dMRI识别MDD中TMS反应的潜在生物标志物。一项使用靶向左DLPFC的加速间歇性θ爆发刺激（iTBS）的研究发现，外侧PFC和CgC（扣带回皮质）之间的连接可预测成功反应[127]，类似于Ning等人的结果。另一项包括PTSD和MDD共病患者的研究发现，ATR（前丘脑辐射）中的FA可预测DLPFC rTMS的反应。值得注意的是，TMS DLPFC刺激位点与sgACC（膝下前扣带回皮质）之间的功能连接被认为是预测TMS反应的时空生物标志物，并已获FDA批准用于斯坦福加速智能神经调节治疗（SAINT）方案下治疗严重抑郁。虽然dMRI也可能提供可行的生物标志物，但其用于识别TMS反应机制和预测因子的研究仍未充分探索，因此呼吁使用当代dMRI进行进一步研究。

表4 TMS研究发现总结

深部脑刺激（DBS）

      深部脑刺激涉及将电极外科植入深部脑组织，通过可植入脉冲发生器和编程设备进行局部电刺激。DBS作为运动障碍的有效干预方式已经确立，同时也显示出治疗严重和难治性MDD的前景。几个不同的皮质下/皮质靶点，包括膝下扣带回（SCC）（也称为sgACC和Brodmann区25）、伏隔核（NAc）、内囊前肢腹侧部分（vALIC）和中脑束（MFB）等，已在MDD的临床试验或病例研究中进行了评估。大多数试验使用术前dMRI扫描来辅助DBS电极定位到神经靶点。为评估由术后CT扫描确定的导线放置准确性如何影响临床结果，术前dMRI也被用于电极激活体积内WM束的回顾性映射[见表5]。SCC-DBS临床试验结果普遍支持DBS电极靠近Fm（胼胝体小钳）、UNC（钩状束）、CG（扣带束）和额纹状体WM（白质）增加治疗反应的概率。两项回顾性dMRI分析指出vmPFC（腹内侧前额叶） WM在介导SCC-DBS反应中的特殊参与。然而，另一项研究模拟Fm、UNC、CG和额纹状体WM中SCC-DBS激活轴突的百分比，发现刺激CG和Fm最可能是治疗靶点。一项靶向内侧前脑束上外侧支（slMFB）的DBS试验在额极和眶额皮质识别出一个解剖"枢纽"区域，该区域被ATR（前丘脑辐射）、Fm（胼胝体小钳）、CG（扣带束）和UNC（钩状束）等纤维通路穿过，解释了反应变异性。此外，一项独立的slMFB-DBS试验发现，DBS反应者在刺激靶点和OFC之间表现出更大的连接性。总之，现有研究支持MDD中SCC（膝下扣带回）和sIMFB（内侧前脑束上外侧支）DBS的疗效依赖于特定WM通路集的参与，尽管最佳靶点和刺激剂量尚不清楚。无论如何，在个体患者DBS手术规划中纳入dMRI似乎能提高积极临床结果的概率。

表5 DBS研究发现总结

经颅直流电刺激（tDCS）
     经颅直流电刺激（tDCS）是一种无创神经调节形式，通过放置在头皮上的电极传递连续的低强度电流（通常~2 mA）。几项临床试验表明，应用于左DLPFC的tDCS可减轻抑郁症状。例如，一项比较tDCS与艾司西酞普兰的随机临床试验发现，tDCS和药物治疗均优于安慰剂，但在10周随访时疗效相似。包括该试验的一个子样本，研究者随后寻求解决WM通路的微观结构特征是否使患者倾向于改善临床反应[见表6]。在治疗前获得的dMRI数据中，较大的左纹状体-额叶FA（分数各向异性）和rostral CC（胼胝体吻侧部）MD（平均扩散率）以及较低的右UNC（钩状束）AD（轴向扩散率）显著预测tDCS（经颅直流电刺激）反应，但不预测SSRI反应。这些结果表明，基线dMRI可能作为生物标志物，指示谁可能是tDCS的良好候选者。确定tDCS是否在治疗过程中改变WM微观结构和回路，以及与特定抑郁症状减轻相关的研究，可能进一步推进这种实验性治疗向临床的转化。

表6 TDCS研究发现总结

双相障碍
双相障碍横断面dMRI发现总结
      双相障碍以情绪波动为特征，包括躁狂、轻躁狂和抑郁发作，是继MDD之后第二常见的情绪障碍。双相障碍分为双相I型和双相II型障碍，其中双相I型通常包括更严重的躁狂，而双相II型包括轻躁狂和抑郁发作。由于症状重叠，单极和双极抑郁之间的误诊很常见，这可能对临床结果产生负面影响。神经影像学研究，特别是dMRI，在识别与BD相关的神经病理生理学过程中发挥了重要作用。例如，大规模横断面dMRI发现的元分析显示，BD患者与健康对照相比存在WM异常，最显著的包括CC（胼胝体）、CG（扣带束）和UNC（钩状束）中FA（分数各向异性）的降低。然而，dMRI研究反映了一些相互矛盾的发现，这可能是小样本量和临床异质性以及dMRI方法差异的结果。本综述仅识别出四项满足纵向分析标准的BD dMRI研究。这些研究的结果总结如下，并包含在表7中。

表7 双相障碍研究发现总结

缩略语对照表：

** 重叠的研究样本；a 具有预测性生物标志物结果的纵向研究；在摘要栏中以"Pre-tx"为前缀；↑ 更高（基线），↓ 更低（基线），Δ 变化，(-)：减少，(+)：增加；

5-HTTLPR：血清素转运体相关多态区；AAL：自动解剖标记图谱；BA：布罗德曼区；CR (ACR, SCR)：放射冠（前放射冠，上放射冠）；AD：轴向扩散率；AF：弓状束；aiTBS：加速间歇性θ爆发刺激；ALIC：内囊前肢；AMPFC：前内侧前额叶皮质；Amyg：杏仁核；ATR：前丘脑辐射；BD：双相障碍；BDNF：脑源性神经营养因子；Btwn：之间；CC (gCC, bCC, sCC)：胼胝体（胼胝体膝部，胼胝体体部，胼胝体压部）；CG：扣带束；CgC：扣带回扣带束；CgH：海马旁扣带束；CP：大脑脚；CST：皮质脊髓束；dACC：背侧前扣带回皮质；DBS：深部脑刺激；Dir：方向；DLPFC：背外侧前额叶皮质；DRD1：多巴胺受体D1；dSFG：背侧上额回；EC：外囊；ECT：电休克疗法；FA (FAt)：分数各向异性（自由水校正FA）；FC：纤维横截面；Fm：胼胝体小钳；FUP：随访；FW：自由水；HC：健康对照；Hipp：海马；Hrs：小时；IC：内囊；IFB：下额叶叶片；IFOF：下额枕束；ITG：下颞回；Kg：千克；L：左；LPFC：外侧前额叶皮质；LT：光疗；MD：平均扩散率；MDD：重性抑郁障碍；MFB (slMFB)：内侧前脑束（上外侧内侧前脑束）；Mg/d：毫克/天；MGPS：多基因位点遗传谱分数；Mo：月；mPFC：内侧前额叶皮质；NDI：神经突密度指数；OFC：眶额皮质；PD：精神运动障碍；PhG：海马旁回；PLIC：内囊后肢；Post-tx：治疗后；PreC：楔前叶；Pre-tx：治疗前；PTR：后丘脑辐射；PTSD：创伤后应激障碍；Put：豆状核；R：右；rACC：吻侧前扣带回皮质；RD：径向扩散率；ROI：感兴趣区；SFB：上额叶叶片；SC：结构连接性；SCC：膝下扣带回；SFG (SFGmed, orbSFG)：上额回（内侧，眶部上额回）；SFOF：上额枕束；sgACC：膝下前扣带回皮质；SLF：上纵束；SNRI：血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；SPM：统计参数图；SS：矢状束；SSRI：选择性血清素再摄取抑制剂；ST：终纹；T：特斯拉；TBSS：基于纤维束的空间统计；tDCS：经颅直流电刺激；Thal：丘脑；TMS (rTMS)：经颅磁刺激（重复性TMS）；TSD：全睡眠剥夺；UNC：钩状束；vmPFC：腹内侧前额叶皮质；VS：体素大小；VSt：腹侧纹状体；WM：白质。

锂盐治疗
     锂盐被认为是双相障碍(BD)的金标准长期治疗。大多数BD的dMRI研究是横断面的，比较接受和未接受锂盐治疗的患者。这些研究一致显示，接受锂盐治疗的患者大脑白质(WM)通路中的分数各向异性(FA)更高。使用NODDI模型的研究显示，接受锂盐治疗的患者神经突密度更高。长期使用锂盐与更高的FA值和轴向扩散率(AD)增加相关。

      唯一一项评估锂盐对WM纵向效应的研究集中在连接扣带回和海马区域的海马旁扣带束(CgH)上。研究发现，4周锂盐治疗后BD患者CgH（海马旁扣带束） FA增加，治疗反应者增加更明显。治疗前CgH FA显著预测8周治疗后抑郁症状的改善。这些发现支持锂盐可能逆转或减轻BD相关的FA降低。

锂盐和时间疗法的组合
     两项额外研究调查了锂盐和时间疗法组合对WM的影响。在接受锂盐治疗的BD I型患者中，1周时间疗法后，穹隆和双侧皮质脊髓束的FA广泛增加，平均扩散率(MD)降低。治疗无反应者在多个WM束中MD增加。这些发现暗示锂盐和时间疗法的组合可能通过调节昼夜节律和睡眠-觉醒周期影响WM髓鞘化。

抗精神病药物
      一项研究使用治疗前dMRI调查BD患者接受8周鲁拉西酮开放标签治疗后抗抑郁反应的WM预测因子。基线时额叶和顶叶FA的广泛增加与抗抑郁反应相关。

dMRI和治疗研究的局限性
        尽管存在结果差异，dMRI研究支持不同治疗方式（包括药物治疗、脑刺激和行为干预）调节WM微观结构和扰动WM结构连接性。然而，dMRI研究存在一些局限性，如生物学基础只能被推断、空间分辨率有限、交叉纤维可能导致信号误解等。现代dMRI协议在解决这些限制方面取得了实质性进展。

     本综述中大多数论文的局限性包括研究小型和临床异质性队列，以及不同的治疗方案，这限制了检测治疗反应生物标志物和协调不同研究结果的能力。识别预治疗dMRI生物标志物的研究主要是相关性的。

未来研究方向

     尽管存在上述局限性，本综述的内容提供了令人信服的证据，表明通过dMRI测量的白质（WM）结构和连接性贡献于重性抑郁障碍（MDD）和双相障碍（BD）个体的治疗反应。此外，dMRI被证明是MDD深部脑刺激（DBS）术前规划的有价值工具，并已为此目的转化到临床环境中。然而，为了更全面地理解驱动不同治疗模式内部和跨模式临床反应的独特和重叠神经机制，以及识别具有临床转化所需敏感性和选择性的预测生物标志物，需要进行进一步研究。

    目前文献中缺乏的是大型且表型特征好的样本，这些样本在接受治疗时进行前瞻性随访，以及统一的dMRI协议和方法，这将有助于汇集数据进行元分析和巨型分析以及数据驱动的机器学习方法。能够验证跨样本临床可转化生物标志物的独立数据集的回顾性分析，或前瞻性设计的临床试验以测试预测生物标志物的可重复性，对于推进情绪障碍精准医学方法至关重要。

     尽管MRI技术和dMRI方法取得了进展，值得注意的是，许多评审的研究并未利用可用的技术进步来提高发现的敏感性。例如，包括更高b值的多壳层HARDI数据可以更好地近似完整的纤维方向分布函数（fODFs）和交叉纤维，据估计这些情况发生在90%的WM体素中。使用更先进的扩散编码和生物物理组织模型也可能提供更精细化的微观组织结构测量，如轴突内外扩散率和水分数、轴突直径以及轴突和树突纤维密度。

     考虑到治疗反应可能由多种生物学原因驱动，整合分析单元—包括通过功能和灌注成像以及磁共振波谱测量的特定脑回路中的扰动、包括电子健康监测在内的特定症状和行为测量，以及基因型和基因功能—可能进一步推进情绪障碍治疗的精准医学方法。鉴于dMRI应用提供的独特生物学信息，我们应该在该领域更多的使用这种技术。