精神分裂症中压缩的感觉运动到跨模态的层级组织

背景

      精神分裂症主要被概念化为高阶认知功能的障碍，伴随执行脑区的缺陷。然而，由于早期感觉处理缺陷的报告日益增多，近期模型更多关注感觉处理受损对高阶功能的发展性影响。本研究探讨了这种病理性相互作用是否与一个总体的系统层面失衡相关，特别是宏观尺度层级的破坏如何影响单模态和跨模态网络的整合与分离。

方法

      我们将连接组梯度和逐步连接分析这种新颖组合应用于静息态功能磁共振成像，以表征感觉运动到跨模态的皮层层级组织（96名患者对比122名对照）。

结果

      我们证明了精神分裂症中皮层层级组织的压缩，其中感觉运动区域表现出显著压缩，而额顶区域压缩较不明显，导致感觉系统和额顶认知系统之间的分离减弱。进一步分析表明，功能连接组从单模态到跨模态脑区的非典型转变与分化减少有关。具体而言，我们发现沿着经典的感觉-认知连续体，单模态区域内部连接减弱，而单模态区域与额顶和腹侧注意区域之间的连接增强（体素水平校正，p < 0.05）。

结论

       皮层层级组织的压缩代表了精神分裂症中早期感觉和认知功能病理性相互作用的一个新颖且综合的系统层面基质。这种异常的皮层层级组织表明，躯体感觉-运动系统的破坏导致级联损伤，以及自下而上的感觉信息与注意需求和执行控制过程的整合效率低下，部分解释了精神分裂症特有的高水平认知缺陷。本文发表在Psychological Medicine杂志。

关键词：

精神分裂症；皮层层级；躯体感觉-运动系统；功能连接；连接组梯度；逐步连接

引言

     当19世纪末Kraeplin首次提出"早发性痴呆"来描述精神分裂症时，认知缺陷被认为是该疾病的核心组成部分，这表现为高阶脑区功能受损，如前额叶皮层。自那时起，与认知缺陷相比，在研究领域中精神分裂症发展过程中的知觉缺陷相对被忽视。尽管早期感觉缺陷在精神分裂症文献中已有充分描述，但它们通常被归因于注意力和其他自上而下机制的失败，而未在主流精神病学模型中得到强调。传统的自上而下模型强调高阶认知缺陷，导致低层次感觉信息处理的整合和组织不足，这体现在精神分裂症患者在感知过程中高阶认知区域对感觉输入区域的因果前向影响受损。

     然而，越来越多的研究表明，基本的听觉和视觉缺陷对高阶认知功能障碍有显著贡献。直接针对感觉处理障碍的干预不仅可以改善感觉功能，还能显著提高高阶认知功能。这些发现突显了感觉处理功能障碍通过"自下而上"的失调对精神分裂症高级认知功能的重要性。在这种观点下，精神分裂症的认知缺陷可被视为具有层级性组织，早期基本感知过程的缺陷定位于初级感觉脑区，并传播到高阶脑认知区域，从而导致后续更高层次的功能障碍。因此，最近的模型逐渐将研究重点转向精神分裂症中早期感觉和高阶过程之间受损的发展性互动。鉴于此，识别早期感觉和认知脑系统之间以及内部功能整合受损的神经机制对于理解精神分裂症的病理生理机制至关重要，这最终有助于指导未来的干预方法。

      上述功能相互作用可以通过表征不同脑系统内部和之间的功能连接来探索。使用静息态功能连接（rsFC），研究人员能够观察到精神分裂症中高阶默认、额顶网络以及腹侧注意网络内部的异常功能连接。除了这些异常外，越来越多的rsFC研究表明这种情况下视觉和躯体感觉系统内部的内在连接功能障碍。此外，最近的一项元分析发现，高阶认知区域（如默认和腹侧注意网络）和视觉及感觉运动网络区域的静息态区域脑活动都发生了改变。到目前为止，只有少数研究探讨了感觉网络如何在精神分裂症中与高阶关联系统病理性相互作用。在这种更整体的观点中，精神分裂症的脑功能障碍被认为是由异常的层级大脑组织而不是单个系统单独造成的。然而，检测大脑层级组织的异常性具有挑战性，因为专门设计用于评估脑系统中层级信息传播的方法有限。

     最近神经科学在理解大脑组织原理方面的进展突出了皮层层级作为灵长类和小鼠大脑信息处理的统一功能机制。具体来说，这种机制指的是从初级感觉运动区到关联区的功能系统，沿着这个系统，大脑中更抽象和复杂的信息表征逐渐增加。这种层级架构促进了专门功能域（如感觉和认知过程）的分离处理，同时也实现了网络的动态配置和交叉通信，以进行更复杂和整合的心理活动。研究皮层层级为精神分裂症中早期感觉处理和高阶认知功能之间和内部的功能整合障碍提供了一个综合的窗口。

     本研究旨在考察感觉和认知过程的功能和整合受损如何与精神分裂症中的宏观尺度皮层层级相关。我们应用了连接组梯度映射和逐步功能连接（SFC）分析的新颖组合，这为精神分裂症中的层级异常提供了互补的表征。与将脑区划分为具有明确边界的离散社区的常见做法相比，梯度映射方法是对高维静息态功能连接（rsFC）的非线性分解，可以通过在连续的低维空间中表示大脑连接来识别大脑功能层级，将感觉和运动网络置于一端，跨模态网络置于另一端。因此，这种方法通过捕捉超越分离网络的连续空间连接模式，提供了对精神分裂症rsFC异常的更综合的视角，并提供了简化的表示，以主要维度来表征精神分裂症中宏观尺度皮层层级的改变。较早开发的SFC显示，大脑层级也可以理解为连接空间中的一系列步骤。SFC从先验定义的感觉种子基础上的FC开始，进一步考察了精神分裂症患者和健康对照从单模态感觉区域（视觉、听觉和躯体感觉）到跨模态区域的层级信息流。更重要的是，SFC分析方法允许分析间接FC（与种子的中等和大连接距离），这被认为提供了关于特定脑网络间层级流的信息整合。因此，这种方法使我们能够研究精神分裂症中从单模态到多模态皮层区域的非典型功能转换的存在。SFC非常适合确认这种情况下高级认知功能的"自下而上"失调。

      基于上述精神分裂症中高级认知功能的"自下而上"失调和自上而下整合不足的病理机制，以及最初观察到的精神分裂症中感觉和认知过程系统之间的连接受损，我们假设精神分裂症中感觉和认知过程之间的病理性相互作用将反映在预期的精神分裂症异常宏观尺度皮层层级中。为此，我们首先在体素水平为每个受试者构建了宏观尺度皮层层级，然后在体素水平进行了精神分裂症患者（SZ）和健康对照（HC）之间的统计比较，使用错误发现率程序进行多重比较校正。最后，探索性分析考察了改变的梯度值、SFC值与临床症状之间可能存在的相关性。

方法

参与者

      根据DSM-IV轴I障碍的结构化临床访谈 - 临床版本（SCID-I-CV）诊断患者为精神分裂症。最终分析包括96名精神分裂症患者和122名健康对照。有关参与者招募的详细信息，请参见补充方法。表1总结了所有参与者的人口统计和临床信息。两组在年龄、性别、教育和利手方面没有显示统计学上的显著差异（p > 0.3）。所有患者都接受了抗精神病药物治疗。所有抗精神病药物都使用Woods转换（Woods, 2003）转换为氯丙嗪等效剂量。平均病程为15.1年。这项工作的所有程序都符合相关国家和机构委员会关于人体实验的道德标准，并符合1975年赫尔辛基宣言（2008年修订版）。所有涉及人类受试者/患者的程序都经过成都脑科学研究所临床医院伦理委员会的批准。所有受试者都签署了知情同意书。

表1. 精神分裂症患者和对照组的人口统计学特征

数据采集和图像预处理

     结构和静息态功能磁共振成像(MRI)数据使用3-T GE Discovery MR 750扫描仪获取的。详细信息请参见补充方法。

     所有预处理步骤与我们之前的研究一致(Ding et al., 2019; Dong et al., 2020),详见图1a和补充方法。为尽可能排除头动的影响,我们进行了小波去噪处理,删除了高频和频繁头动的数据,回归了24个运动参数,并将相对运动作为统计分析的协变量。在主要分析中我们没有进行全局信号回归(GSR),因为GSR可能会扭曲组间区域间相关性的比较(Saad et al., 2012)。此外,研究表明改变的全局信号是精神分裂症神经影像学的一个重要特征。然而,由于GSR仍有争议,我们在对照分析中重复了核心分析(梯度和SFC),并进行了GSR。为了减少计算需求,rsfMRI数据被下采样至4 mm等距体素,最终得到18,815个体素。后续梯度和SFC分析基于体素计算。与之前的体素级FC计算一致,在图像预处理步骤中没有进行空间平滑,但在梯度和SFC图的后处理步骤中进行了空间平滑(6 mm)。

图1. 工作流程概要

     (a)图像预处理步骤。

     (b)阈值FC的计算。阈值FC随后用于梯度和SFC分析。

     (c)梯度分析的示意图。这个例子(C1)展示了梯度分析的示意图。它说明了基于四个大脑皮层体素(红、绿、蓝、品红)与两个目标大脑皮层体素(黄、橙)的功能连接性来计算主要功能梯度。(C2)从每个大脑皮层体素(红、绿、蓝、品红)到两个目标大脑皮层体素(黄、橙)的连接性表示为二维向量。(C3)所有向量可以在同一个二维空间中表示。(C4)计算每对向量之间的余弦距离,并且(C5)构建亲和矩阵作为每对向量的(1-余弦距离)。这个亲和矩阵表示每对体素连接模式的相似性。(C6)使用亲和矩阵的信息构建马尔可夫链。因此,亲和矩阵的信息用于表示每对向量之间的转移概率。这样,连接模式相似的体素对之间将有更高的转移概率。这种每对向量之间的转移概率可以被分析为对称变换矩阵,从而允许计算特征向量。(C7)从这个变换矩阵导出的特征向量代表所有体素对之间转移的主要正交方向。在这里,我们说明了这个分析的第一个结果组分 - 基于我们四个大脑皮层体素(红、绿、蓑、品红)与我们两个目标大脑皮层体素(黄、橙)的连接性的主要功能梯度,从蓝色到绿色,到品红色,再到红色体素。(C8)这个顺序被映射回大脑皮层图,允许我们生成功能神经解剖学描述。值得注意的是,大脑皮层功能梯度是使用每个大脑皮层体素与其余大脑皮层体素的功能连接值计算的(而不是像这个例子中那样仅在四个体素和两个目标小脑体素之间)。因此,我们分析中的向量具有远远多于两个维度,但余弦距离也可以在高维向量对之间计算。

     (d)SFC的计算。

     (e)统计分析。

统计和控制分析

      使用广义线性模型来确定诊断差异(精神分裂症患者(SZ)与健康对照(HC))在因变量上的差异,即第一(主要)梯度得分的Z标准化值,以及在7个连接步长距离上的SFC度数,同时在每个体素控制年龄、性别、利手和平均FD。这是在DPABI工具箱中实现的。计算了双样本t检验来确定精神分裂症患者(SZ)与健康对照(HC)在第一(主要)梯度得分的Z标准化值,以及在7个连接步长距离上的SFC度数的诊断差异。将年龄、性别、利手和平均FD设置为协变量。每项检验的结果都在经过多重比较假阳性发现率校正的体素水平阈值(FDR体素校正p < 0.05)下报告。我们还规定了最小簇大小为20个体素。以下报告的所有结果都是基于未进行全局信号回归(GSR)的。进行了GSR、头动混淆效应分析和药物分析,以确保主要发现的稳健性,详见补充方法。

改变的梯度得分、SFC度数与临床变量之间的相关性

     作为探索性研究,为进一步考察改变的梯度得分、SFC度数与临床特征之间的关系,我们计算了梯度得分、SFC度数与PANSS测量的临床症状严重程度(阳性、阴性、一般精神病理学症状分量表和总分)之间的皮尔逊相关性。在患者组中进行分析。分析在统计分析中SZ组和HC组存在显著差异的每个区域进行计算。考虑到与年龄的高度相关性,未单独将疾病持续时间纳入相关性分析。

结果

精神分裂症患者大脑皮层的主要功能梯度

      大脑皮层功能连接的主要梯度在健康对照组(HC)和精神分裂症组(SZ)中都显示出类似的从感觉运动到跨模态的皮层组织梯度(图2)。它从初级皮层延伸到跨模态区域。值得注意的是,SZ组和HC组在主要梯度的解释方差上没有显著差异(双样本t检验,t = 0.86,p = 0.39)。

图2. 大脑主要功能梯度的组平均模式和统计差异

      (a) HC组的平均梯度模式。

      (b) SZ组的平均梯度模式。

      (c) SZ组和HC组之间的显著组间差异。散点图表示SZ组的大脑梯度(y轴)对HC组的大脑梯度(x轴)。散点图颜色对应于图2c左上角所示的显著组间差异图:红色表示SZ组梯度值较高,蓝色表示SZ组梯度值较低(相对于HC组)。SZ组的压缩梯度模式在图2c右下角的密度直方图中显示。所有结果均经FDR校正(p < 0.05)。(d) Yeo网络分类(Yeo等人,2011)。

      与HC相比(图2和表2),精神分裂症患者在感觉运动网络和视觉网络区域显示梯度值增加,包括双侧中央后/前回、后部岛叶、中枕回和舌回;在主要属于额顶网络(FPN)的跨模态区域梯度得分降低,如中额回、上额回、下顶叶;还包括一些默认模式网络(DMN)区域(如内侧额回、中颞回和角回)。需要注意的是,大脑皮层网络划分基于Yeo网络分类(Yeo等人,2011),这也在在线补充图S2D中显示。如图2c的散点图所示,这种功能梯度异常贯穿整个主要梯度谱。具体来说,SZ组较高的主要梯度值集中在主要梯度的最低极(对应于初级感觉运动和视觉处理区域),而SZ组较低的值则从中等方面延伸到主要梯度的最高极(跨模态区域)。

表2. 主要功能梯度值的组间差异

注:L,大脑左侧;R,大脑右侧。结果使用体素水平FDR阈值p < 0.05和额外的簇大小阈值k = 20进行报告。

      为了更好地描述感觉运动-跨模态层级梯度的改变模式,我们进行了全局直方图分析。如图2c右下角所示,这项分析揭示主要功能梯度的最低部分存在显著压缩,而最高部分的压缩较不明显。此外,Kolmogorov−Smirnov检验(Matlab函数)表明,SZ组梯度值的分布与HC组梯度值的分布显著不同(p < 0.001,ks2stat = 0.08)。为了定量证明整体压缩,我们测试了每个空间对应体素的X和X-Y之间是否存在线性相关(X代表SZ组平均图中的体素级梯度值,即图2c的红色直方图,Y代表HC组平均图中的体素级梯度值,即图2c的蓝色直方图,X-Y代表每个空间对应体素SZ和HC平均图之间的梯度值差异)。我们发现X-Y和X之间存在显著相关(r = 0.51,p < 0.001),这表明与HC组相比,SZ组的整体梯度值存在压缩。按照同样的逻辑,我们测试了跨模态极和感觉运动极的压缩,发现感觉运动极的相关值(r = 0.53,p < 0.001)高于跨模态极(r = 0.10,p < 0.001),这表明感觉运动区域存在显著压缩,而跨模态区域的压缩较不明显。

      连接性梯度分析提供了一种对连接组的描述,其中每个体素根据其连接模式沿梯度定位。具有相似连接模式的体素在给定的连接梯度上彼此靠近。因此,梯度值代表了嵌入空间中空间模式的信息 - 值的变化并不是"多"或"少",而是反映了潜在维度内相对相似性的变化,即沿每个维度("梯度")的功能连接模式的相似性。梯度值是一个标量,因此精神分裂症中显著的梯度值改变反映了患者组偏离HC组的程度。我们在这里关注的是两组之间皮层层级的不同空间分布。有趣的是,我们发现大脑皮层功能梯度压缩,这表明全局层级组织分化程度降低,即精神分裂症中网络分化减弱,其中在梯度空间中,功能从视觉-感觉运动区域向跨模态区域的相对转移更强。

精神分裂症中的SFC度数

      SFC度数在SZ组和HC组中沿着感觉-认知连续体显示出类似的空间过渡模式(图3a)。在步骤1和2中,感觉相关种子显示出沿单模态区域(如躯体运动和视觉皮层)的局部-区域性功能连接。从3到7个连接步长距离,感觉相关种子逐渐向多模态整合区域(如背侧前扣带皮层和额叶眼区、额岛皮层)过渡,最终显示出与皮层枢纽区域(如背外侧前额叶、下外侧顶叶皮层、内侧前额叶皮层、后扣带皮层/楔前叶或外侧颞叶皮层)的汇聚。

图3. 步长功能连接度数的组模式和差异

     (a) HC组和精神分裂症患者的步长功能连接模式(单样本t检验,p < 0.001未校正)。在标准化的色标中,0代表非显著结果(p < 0.001),1是对应最小p值的最大值。鉴于左半球的结果与右半球相似,为了可视化我们仅展示右半球的结果。

    (b) 精神分裂症组与HC组在步长功能连接度数上的组间差异。所有结果均经FDR校正(p < 0.05)展示。

     统计比较表明,在连接步长距离1(对应于经典的基于种子的功能连接分析)时,精神分裂症患者在单模态种子与视觉和感觉运动系统之间显示出SFC度数降低,即双侧中枕回、舌回和中央前/后回(在线补充表S1和图3b)。有趣的是,这种降低的SFC模式在所有连接步长距离(步骤2-7)中都一致观察到。在早期和中期连接步长距离(步骤1-4)中,在单模态种子与额顶区域(即中/上额回、下顶小叶、缘上回和背侧楔前叶)以及腹侧注意网络区域(背侧前扣带皮层和双侧前岛叶皮层/中央岛盖皮层)之间发现SFC度数增加。然而,这种增加的SFC度数在剩余的连接步长图(步骤5-7)中逐渐消失。

控制分析

     控制分析发现全局信号回归(GSR)、微小头部运动和药物治疗对整体结果趋势(梯度和SFC分析)没有显著影响,这确保了主要结果的稳健性,详见在线补充图S2-S3和补充结果。

精神分裂症中改变的梯度、SFC与临床症状严重程度之间的关联

      临床症状的严重程度与腹侧内侧额回、左前岛叶和左楔前叶的功能梯度值降低相关(在线补充表S2和图S4)。在所有连接步长距离中,大多数显著相关符合以下规律:对于那些参与高阶认知功能的区域(即上额回、前岛叶皮层),SFC度数增加与较轻的临床严重程度相关。相应地,对于那些参与感觉处理功能的区域(即中央前/后回和视觉区域),SFC度数增加与更大的临床严重程度相关。左中额回在连接步长4处有一个例外,其中SFC度数增加与更大的临床严重程度相关。应当注意的是,这些发现大多仅在未校正水平(p < 0.05)上观察到。鉴于这些关联的探索性质,在解释这些结果时应保持谨慎。

讨论

      近期新兴的模型和快速增长的实证研究强调,在理解精神分裂症的病理生理学时,早期感觉和认知加工的功能受损及整合障碍至关重要。研究精神分裂症中基本的从感觉运动到跨模态的皮层层级组织,将为这些模型提供关键和综合的实验证据。本研究采用了连接组梯度和SFC分析的新颖组合方法,来表征精神分裂症中大尺度皮层层级组织。总的来说,梯度分析发现网络分化显著降低,即梯度压缩,其中皮层层级中的感觉运动系统出现显著压缩,而FPN和DMN等高级系统的压缩程度较小。SFC方法进一步表明,网络分化的降低与精神分裂症中从单峰到多峰皮层区域的非典型功能转换有关。总之,本研究为精神分裂症中早期感觉和认知功能的病理相互作用提供了皮层层级组织异常作为系统水平底物的汇聚证据。研究结果表明,不同层级处理步骤的损害,特别是效应焦点强调破坏的躯体感觉-运动系统可能会级联到高阶认知缺陷,这是精神分裂症的标志性特征。

早期感觉缺陷沿着感觉-认知连续体的级联效应

      有趣的是,本研究发现在压缩的皮层层级组织中,感觉运动系统呈现选择性梯度压缩模式。近来,精神分裂症研究领域开始出现一个重要的范式转变,即早期感觉通路区域可能导致高级皮层功能的"自下而上"失调。进一步补充这一观点,神经生理学发现表明,即使在自上而下的过程保持完整的情况下,精神分裂症中从早期感觉到高级过程的自下而上缺陷传播仍然发生。同样,一些最近的rsFC和结构研究发现,即使FPN和DMN等联合区域未能在精神分裂症中达到统计学显著性,视觉和感觉运动通路的连接缺陷仍可被检测到。因此,我们在感觉运动和视觉系统中发现的显著皮层网络压缩为之前报告的精神分裂症中早期感觉处理受损提供了综合基础。更重要的是,这一结果通过显示早期感觉处理的异常并非仅仅局限于局部功能回路,而是影响总体的分层大脑组织,反映了它对精神分裂症中大脑信息转换的全局和广泛影响,从而扩展了以往的发现。

      此外,SFC的发现通过证明视觉和感觉运动系统内部的低连接模式存在于感觉-认知连续体上所有(早期、中期和大型)连接步距,强化了早期感觉处理对精神分裂症中大脑信息转换的全局和广泛影响。1(早期)连接步距的SFC对应于经典的基于种子的FC分析。总的来说,1连接步距的视觉和感觉运动系统内部的低连接与精神分裂症中现有的基于种子的rsFC以及更复杂的基于网络和/或图论分析基本一致。与感觉运动和视觉系统的显著压缩一致,我们在所有连接距离上观察到视觉和感觉运动系统内部稳定的低连接,表明精神分裂症中解码来自早期感觉区域的早期信息的能力受损。此外,早期感觉输入的质量下降会持续存在、传播,并沿着整个感觉-认知连续体形成级联效应,影响皮层层级后续阶段的高阶整合网络。这些发现为支持精神分裂症中感觉缺陷向高级认知功能传播提供了新的和综合的证据。

      精神分裂症的髓鞘化异常假说提出,中枢神经系统中髓鞘化的异常可能是精神分裂症发病机制和进展的基础或促进因素。有趣的是,最近一项研究发现,在精神分裂症中,高度髓鞘化的低级感觉和运动区域的皮层内髓鞘减少,这可能导致感觉输入的去抑制,从而导致降质的早期感觉输入异常传播到其他皮层区域。这一发现因此为支持早期感觉缺陷沿感觉-认知连续体的级联效应提供了进一步的证据。考虑到整个皮层的皮层内髓鞘和FC的变化都遵循宏观梯度的一般原则,未来基于梯度框架整合连接组学和髓鞘特征的研究将特别有意义,并加深我们对功能失调的感觉处理如何参与精神分裂症病理生理机制的理解。

      此外,尽管早期感觉处理系统的缺陷在当前的精神病学模型中并未得到强调,但我们的发现与最近的神经生物学发现相一致,即异常的早期感觉处理表征了多种精神障碍中个体在精神病理学和认知障碍方面的可变性。到目前为止,除了神经生理学研究中的一些显著例外,假设驱动的fMRI研究主要针对高阶脑网络。与之前观察到的小脑层级中运动极显著压缩一致,目前的数据驱动发现鼓励未来研究扩大精神分裂症的神经科学视角,并更加关注感觉处理缺陷的表征。沿着这些方向的进一步研究将加深我们对精神分裂症病理生理学的理解。

自下而上的感觉信息与自上而下过程整合效率低下

      我们还发现,精神分裂症患者在感觉-认知连续体的早期和中期连接距离上,单峰感觉种子与额顶叶-腹侧注意力区域之间显示高连接。文献中几项先前的基于种子或基于ROI的FC研究为精神分裂症中感觉网络病理性地与高阶联合系统相互作用提供了初步证据。从更整体的角度来看,我们通过显示感觉网络与高阶联合系统之间的这种病理性相互作用存在于分层信息流中,而不仅限于定向通信(1连接步),扩展了先前的研究。支持感觉处理缺陷对随后的高阶认知处理障碍的级联效应,我们的高连接可能进一步表明,在感觉-认知连续体中,自下而上的感觉信息与注意需求和执行控制过程的整合在精神分裂症中比在健康人群中更费力或效率更低。

      这种低效的整合过程也以主要感觉运动-跨模态层级组织的整体压缩为特征,反映了涉及即时环境的感觉系统(如视觉和感觉区域)与支持复杂认知推理的跨模态认知系统(如额顶叶区域)之间的分离减少。有效的大脑功能依赖于子网络分离的维持以及它们的整合。因此,网络分化的减少不可避免地会导致功能专门化效率的降低,导致外部导向的即时环境和内部抽象认知处理之间的界限模糊,这进一步导致自下而上的感觉信息与自上而下过程的整合效率低下。由于功能梯度分析提供了静息态连接性的非常低维表示,以捕捉基本的皮层-皮层连接组层级,压缩的皮层-皮层连接层级组织扩展了之前对皮层-皮层连接扰动的观察,通过提供一个综合/整体的神经科学视角来理解精神分裂症中破坏的皮层-皮层连接。

     关键的是,这些皮层层级异常与临床症状的严重程度显示出趋势性关联。具体来说,对于那些参与高阶认知功能的区域(即上额回、前脑岛皮质),层级值的异常与较轻的临床严重程度相关。相应地,对于那些参与感觉处理功能的区域,即中央前/后回和视觉区,层级值的异常与较大的临床严重程度相关。这些关联可能进一步强调了感觉处理的级联损害以及感觉和认知处理之间整合效率降低对理解精神分裂症临床特征的重要性。然而,考虑到这些关联的探索性质,在解释这些结果时应保持谨慎。这些结果鼓励未来的研究进一步验证这些探索性关联。

对未来治疗研究的启示

       最后,这里报告的结果也鼓励未来的研究开发新的干预策略,如补充性的基于感觉的治疗,这可能有助于纠正早期感觉功能障碍,从而进一步促进精神分裂症中高阶功能的改善。认知训练必须首先解决知觉/前注意处理的限制。这一希望初步得到了一些学习诱导的神经可塑性发现的支持,其中早期听觉或视觉过程的训练通过神经系统的"自下而上"调谐,导致口头或视觉认知过程的实质性增益。此外,考虑到听视觉时间处理缺陷与临床症状学之间的强关联,例如听觉幻觉,针对多感觉时间处理的训练可能通过增加患者的知觉整合体验水平来帮助缓解精神分裂症患者的临床症状。这一希望也得到了我们最近工作的初步支持,其中音乐干预(聆听莫扎特音乐)作为一种听觉输入类型,改善了精神分裂症患者VAN和感觉运动网络的功能整合。

局限性和未来方向

     尽管有这些意义,本研究的主要局限性应当得到承认。本研究以及该领域许多其他临床影像学研究的一个主要局限性是抗精神病药物的影响。虽然我们无法完全消除药物的潜在混杂效应,但氯丙嗪当量与改变的梯度或SFC评分没有关联。由于使用了横断面研究设计,我们没有建立精神分裂症中改变的皮层层级的发展轨迹。由于在临床高风险、早期包括药物naive的首发以及慢性精神分裂症中一致观察到感觉运动FC异常,皮层层级中感觉运动部分的显著压缩可能存在于疾病的不同阶段,可能从临床前到疾病的早期和晚期阶段。未来的纵向研究可能会评估精神分裂症中皮层层级随时间的发展。而且,我们数据中第二梯度值的补充探索性分析显示,感觉运动网络和视觉网络区域存在组间差异,这与主要梯度值的发现相似。这进一步强调了感觉运动和视觉系统的解组在精神分裂症病理生理学中的关键作用。进一步测试这一差异超出了本研究的范围。然而,这里报告的发现暗示了精神分裂症中大脑皮层功能梯度改变可能超出主要功能连接梯度的可能性。

结论

      本研究为精神分裂症中早期感觉和认知功能的病理相互作用提供了新的系统水平底物,即感觉运动-跨模态皮层层级组织的压缩。在压缩的皮层层级组织框架内,源于破坏的躯体感觉-运动系统的一系列损害,以及自下而上的感觉信息与注意需求和执行控制过程的低效整合,可能部分解释了精神分裂症的高级认知缺陷。虽然自上而下的处理在精神分裂症中肯定存在缺陷,但未来对自下而上功能障碍的研究将进一步阐明该疾病认知缺陷的潜在原因,并促进新治疗干预的发展。

原文：Compressed sensorimotor-to-transmodal hierarchical organization in schizophrenia