上文我们介绍了这篇TMS-EEG行业共识文章的上半部分，涵盖：TMS–EEG 的电生理学方面的原理， TMS–EEG 仪器设备介绍与建议，试次的确定，刺激阈值与强度，线圈位置和方向，如何处理由周围神经结构共刺激引起的 EEG 反应以及基于 EEG 特征触发 TMS：“开环和闭环”，在下半部分，我们主要介绍TMS-EEG的：伪影问题，EEG设备的准备，TMS-EEG数据分析以及不同的工具箱来促进TMS诱发EEG数据的分析:FieldTrip, TMSEEG , TMS-EEG信号分析器(TESA), 单脉冲TMS-EEG数据自动伪迹拒绝(ARTIST) , 以及脑电生理记录和刺激(BEST)。希望我们的介绍可以为使用TMS-EEG进行研究的人员带来帮助。本文发表在Brain Stimulation杂志。
关于本文的上半部分与TESA工具箱以及TMS-EEG应用与展望介绍，可点击以下两个链接浏览：
4. TMS-EEG中的伪影问题：非生理信号和生理信号
TMS脉冲可能引起不同的伪影，这些伪影可能是非生理性的或生理性的。这些伪影可能与TMS脉冲时间锁定或非时间锁定。两者都已在多篇文献中被描述。在本节中，我们回顾了TMS产生的已知EEG伪影，阐明其性质并提出可能的解决方案。
4.1. 非生理伪影
非生理伪影由TMS脉冲引起，其起源是电磁或机械性的。
4.1.1. 脉冲伪影或电磁伪影
脉冲伪影是TMS脉冲产生的最大伪影（图4）。它本质上是电磁性的，由EEG电极导线形成的环路中产生的感应电动势电动势引起。它可能高达几伏，掩盖了大脑信号并使EEG放大器饱和，限制了同步TMS-EEG的使用。
图4. 使用5 kHz采样率和1 kHz抗混叠低通滤波器记录的TMS脉冲伪影（导致滤波器振铃或"振荡"）。此外，在约1毫秒处的第一个大的负偏转可以观察到信号饱和。
解决方案：这种伪影无法避免；然而，已经开发出了TMS兼容的EEG放大器，允许我们处理这种伪影（有关TMS兼容EEG系统的列表，请参见补充材料）。我们最好的策略是将脉冲伪影持续时间降到最低。如前所述，足够的动态范围、适当的采样频率和足够高的抗混叠低通滤波器截止频率可以显著减少伪影持续时间。
4.1.2. TMS再充电伪影
这种伪影是由存储TMS所需电荷的电容器再充电时产生的。再充电伪影可能看起来像尖峰、突然的信号跳变、指数衰减或减弱的高频放电，取决于所使用的TMS设备（图5）。这种伪影可能会破坏EEG记录，并被误解为大脑信号，特别是在检查数据之前应用低通滤波或计算TFR时。
图5. 再充电伪影示例
A) 当实验者未设置再充电延迟时，Magstim Standard Rapid2会产生一个峰值出现在不同潜伏期的再充电伪影，取决于刺激强度。在这个例子中，伪影在刺激强度分别为50%、60%和70% MSO时，在脉冲传递后30、36和42毫秒出现峰值。注意伪影的幅度不随强度变化。
B) 当再充电延迟设置为脉冲传递后500毫秒时，MagVenture MagPro X100引起的再充电伪影
解决方案：在较新的TMS刺激器中，电容器再充电的时间可以手动调整；因此，可以延迟再充电伪影并将其设置为在感兴趣的时间窗口之外发生。当刺激器不允许我们调整延迟时，重要的是要从制造商处确定再充电的确切开始时间，或通过执行模拟程序记录来确定，以便于离线移除和插值未受污染的信号。需要注意的是，在某些TMS系统中，再充电延迟可能会根据SI（刺激强度）而变化，尽管在给定的SI下会有一致的潜伏期。
此外，在一些设备中，可能会看到短暂（几毫秒）的低幅度尖峰，这些尖峰与TMS脉冲不是时间锁定的，但反映了空闲时电容器的维护再充电（这在某些MagVenture刺激器中可以观察到）。对设备进行定制修改可以暂时阻止感兴趣时间窗口内的维护再充电。另外，“移动中值滤波器”（编者注：一种通过在信号上滑动一个窗口并在每个位置计算中值来平滑或过滤信号的方法）（宽度为几毫秒）允许事后移除。
4.1.3. 衰减伪影
不同的作者将这种伪影称为衰减伪影、放电伪影或电极极化伪影。在许多情况下，电极-皮肤界面可能会被电解质凝胶和记录电极之间的电流极化。当电极被极化时，在TMS脉冲之后可能需要数百毫秒才能使电荷恢复平衡。这通常会导致指数衰减的电荷，衰减电流与剩余的极化电压成正比。请注意，伪影可能由几个具有不同时间常数的不同衰减分量组成。
解决方案：可以通过选择非极化电极材料和电解质，以及低接触阻抗来最小化极化伪影。通过确保头皮和电极之间最佳的导电性，可以缩短电极-皮肤连接的电容行为的时间常数，从而缩短伪影的持续时间。低阻抗已被证明可以减小脉冲和衰减伪影的大小。显著降低皮肤阻抗可以减少皮肤电位；这很重要，因为皮肤电位是缓慢的偏移，可能导致影响EEG记录的低频增加。最后，最小化皮肤-电极界面的阻抗可以降低热电压噪声。
4.1.4. 电极运动伪影
这种伪影非常常见，其起源是机械性的。它是由电极对电解质凝胶的运动以及后者对皮肤的运动引起的。这种伪影可能由几个原因引起：
a) 可能是由TMS线圈的振动通过直接接触传递到电极，以及由磁脉冲在电极和导线中感应的电流引起的排斥磁力；
b) TMS脉冲引起的肌肉抽搐/头部运动；
c) 线圈或操作者触碰电极；
d) 与运动相关的皮肤拉伸引起皮肤电位变化。由脉冲传递直接（a）或间接（b）引起的运动伪影通常发生在TMS脉冲后的前∼10毫秒内，并且通常被脉冲伪影、颅骨肌肉反应和衰减伪影所掩盖。作为例外，由颅骨肌肉收缩引起的皮肤拉伸产生的伪影可能持续更长时间。然而，最近报道，伪影可能仅仅是由TMS线圈与EEG电极的接触引起的，并影响脉冲前后的EEG活动。
解决方案：电极运动伪影和一般的接触伪影可以通过在线圈和电极之间放置一层薄薄的泡沫，并用玻璃纸包裹EEG帽（这在一些实验室中进行，尽管应确保不会因出汗而引起额外的伪影）和/或弹性网状绷带来减少。已经设计和测试了3D打印的隔离器，用于将TMS线圈与电极分开以防止电极移动。
4.2. 生理伪影（与TMS锁时）
眨眼、颅骨肌肉抽搐、对线圈click声（咔嗒声）的听觉反应和SEPs（体感诱发电位），都是由TMS脉冲引起的生理但不需要的信号。这些反应是真实的生理信号，可能会混淆真正的TEPs（经颅磁诱发电位），即对大脑组织经颅刺激的神经元反应，并使其解释变得复杂（见第3.5节）。
4.2.1. 眨眼和眼球运动伪影
眨眼伪影自发发生，在传统的EEG记录中非常常见。它们是由眼睛前后分别为正极和负极的强二极子形成的。这个二极子维持着一个强大且稳定的电场势，延伸到头部周围，电场逐渐向头部后部减弱。眼球运动略微调节二极子，导致EEG中出现显著的偏转。由于线圈click声，眼部伪影可能作为惊跳反射的一部分被TMS诱发。
解决方案：训练受试者可以帮助减少TMS引起的惊跳相关眨眼伪影。自发的眼球运动（不是由TMS触发的）比TMS引起的眼部伪影不那么严重，因为前者与TMS脉冲不是时间锁定的，因此在统计上独立于TMS诱发的活动，因此更容易使用诸如ICA等技术从数据中移除。为防止记录期间出现自发的眼球运动（不是由TMS触发的），可以为受试者提供一个注视十字（如果不使用行为任务）。
4.2.2. 颅骨肌肉伪影
当刺激支配头部/面部的肌肉时，这些伪影可能由TMS脉冲引起，并可能严重污染EEG。因此，它们是时间锁定的反应，不应与仅在EEG记录中可观察到的典型肌肉伪影混淆，后者源自持续的肌肉活动或自发运动。TMS诱发的肌肉伪影通常是双相偏转，比神经元反应（μV）强大约3个数量级（∼mV），持续时间因激活的肌肉而异（∼10-30毫秒，可能随后缓慢回到基线，图6）。肌肉伪影在脉冲传递后的毫秒内达到峰值，因此严重影响对TMS的早期反应。这些伪影可能是由肌内运动神经末梢的去极化或颅神经运动神经（如面部三叉神经）的激活引起的。因此，它们代表复合肌肉动作电位（就像在对正中神经应用TMS时手部肌肉的动作电位一样）。最有可能被激活的是颈部、面部、额部、颞部或咬肌，这取决于TMS线圈的放置。因此，根据TMS目标与头部侧面、语言区域如布洛卡区和韦尼克区（通过激活颞肌，如咬肌）]以及背外侧前额叶皮质（通过激活额肌和眼轮匝肌）的接近程度，可能会引起大的伪影。请注意，颅骨肌肉收缩可能导致电极移动并拉伸覆盖的皮肤，这分别导致电极-电解质-皮肤界面的相关干扰和电极运动伪影。因此，衰减和肌肉伪影的地形图通常是耦合的，覆盖颅骨肌肉的电极特别大/长的衰减。
图6. 肌肉伪影。刺激背侧运动前皮层（PMd）和布洛卡区（BA）后的一个代表性受试者的波形。这些信号对应于在各自刺激部位附近的电极记录的反应。PMd和BA中的伪影都比大脑信号大得多。BA中伪影的峰-峰幅度约为3500 μV。刺激侧面大脑区域后产生的伪影掩盖了大脑信号，因为它们可能比大脑信号大几个数量级，并持续数十毫秒。
解决方案：减少肌肉伪影的一个实际解决方案是移动TMS线圈的位置或改变其方向。然而，如果目标坐标或研究问题严格受限，这可能并不总是可能的。降低TMS强度或使用更小、更集中的线圈也可能有助于减少肌肉伪影（第3节）。然而，当在TMS-EEG数据采集期间无法避免肌肉伪影时，可以离线使用某些伪影移除方法来去除或抑制肌肉伪影（见第6.3节）。
4.2.3. 听觉伪影
TMS线圈产生的磁场在线圈绕组中产生强大的电流力，从而产生响亮的咔嗒声。这种声音已被证明会产生听觉诱发电位。这些反应在顶点处最为明显，时间窗口大约在100到200毫秒之间，可能会干扰TMS诱发的大脑活动分析。此外，由TMS引起的一般性唤醒或线圈咔嗒声引起的听觉跨感觉促进也可能存在。
解决方案：可以通过结合噪音掩蔽和听力保护来减弱听觉反应，使线圈的咔嗒声变得微弱或难以察觉。部分声音仍然通过骨传导传递到内耳，但可以使用一块泡沫垫在线圈和头皮之间来减弱这种效应（但参见参考文献[205]，其中对泡沫垫的效果持不太确定态度）。听觉减弱/掩蔽程序的有效性应在每项研究中进行实证验证。以前使用过不同的设置：
a) 由白噪声与TMS咔嗒声的特定时变频率混合组成的掩蔽（例如，参考文献[49]），现在有一个特定程序作为开源工具箱提供。
b) 耳机播放连续白噪声，白噪声始终保持在90分贝以下。
c) 耳塞加耳罩。
d) 耳机播放连续白噪声，同时在耳塞上加戴耳罩。控制听觉干扰的另一种方法是引入逼真的伪刺激条件和/或比较策略（见3.5节）。值得注意的是，一些作者目前不确定噪音掩蔽程序本身是否会影响TEPs（例如，参见[164,207]）。最后，已经开发出了产生更安静线圈的新解决方案。
4.2.4. 体感反应
TMS可能通过几种机制引起体感外周共同刺激：a) 线圈振动可以激活皮肤中的机械感受器，b) 脉冲可能直接激活局部外周感觉轴突，c) 整个感觉颅神经束可能被激活（例如，面部、三叉神经、枕神经的分支），d) TMS诱导的颅部肌肉抽搐（见前面的章节）可能导致来自肌肉传入纤维的传入冲动。这种外周共同刺激可能引起不需要的SEPs（体感诱发电位）和振荡反应，这些反应并非由大脑皮层的经颅激活触发。然而，由于难以独立于皮层激活重现TMS引起的体感刺激，SEPs在TMS-EEG文献中尚未被充分描述。
解决方案：对这种不需要的信号没有一致认可的解决方案，因为最佳策略将取决于研究的目的。如前所述，在线圈和皮肤之间放置一层泡沫可以减少骨传导听觉输入，也可能减少由线圈振动引起的体感激活。如果与研究设计兼容，轻微改变TMS线圈的位置/方向可能会减少神经干的外周共同刺激，但在大多数情况下无法完全消除。其他策略可以包括所谓的逼真伪刺激和/或主动控制条件（例如，参考文献[175]），通过实验设计控制体感混淆因素（但请参见3.5节，了解不同方法的局限性讨论）。
4.3. 其他伪影
4.3.1. 与TMS无关的伪影
除了TMS引起的伪影外，其他事件也可能干扰EEG记录。这些包括来自广播、手机、电脑显示器、线频电流、泵、空调、电梯等的电气干扰。因此，附近的电气设备可能直接干扰EEG系统，特别是如果实验室的接地安排不正确，例如存在接地环路。生理伪影，如心电图和呼吸信号、肌肉的持续性和相位性活动、自发运动（包括眨眼和吞咽）以及出汗，也可能污染EEG记录。EEG还可能受到皮肤电位和热噪声的影响（见4.1.3节）。
解决方案：这些伪影中的一些可以通过使用电磁屏蔽室或离线滤波来消除，后者只能在TMS伪影被移除后进行（6.2节）。主要建议是将任何引起噪音的设备远离EEG帽，并指示受试者在感兴趣的时间窗口之外延迟任何形式的自主运动活动。降低皮肤和电极之间的接触阻抗也有助于准确去除共模，从而抑制耦合到EEG导线的线路噪声量。此外，如果使用笔记本电脑记录EEG数据，一些作者建议在记录过程中拔掉笔记本电脑的电源。然而，这一点尚未经过系统测试，可能取决于EEG系统。另外，在数据预处理期间使用陷波滤波可以显著减少电气噪声，但请参见6.2节（时间滤波）了解与滤波相关的问题。
4.3.2. 滤波伪影
通常，应用于EEG的滤波器旨在衰减噪声和不感兴趣的频率。例如，低通滤波用于从数据中去除高频信号。滤波器设计通常基于目标信号功率和相位内容是静态的假设。当这个假设被违反时，例如当信号呈现突然变化，如阶跃、峰值或偏转时，可能会在这些现象周围的数据中引起人工振荡活动；这通常被称为振铃。人们可能无意中将这些振荡解释为大脑产生的EEG活动。在TMS-EEG中，对脉冲伪影和诱发EEG信号进行滤波可能会在短期事件周围引起振铃。这也适用于在数据分析过程中可能引入信号的任何残余伪影或不连续性。例如，如果脉冲后的时间点由于颅骨肌肉或衰减伪影而不在基线水平（见6.2节），用于去除脉冲伪影的插值后对EEG信号进行滤波可能会引起振铃。
解决方案：在数据采集过程中，应避免任何不必要的低通滤波，并通过使用适当的采样频率来增加（通常隐含应用的）抗混叠低通滤波器的截止频率。在数据分析过程中，有限脉冲响应（FIR）和无限脉冲响应（IIR）滤波器都可能引起振铃，但总的来说，IIR滤波器对快速事件的敏感性比FIR滤波器更高，高阶滤波器比低阶滤波器更敏感。值得注意的是，任何降采样都需要抗混叠低通滤波。因此，在去除突发高幅度伪影之前应避免降采样。
还有一些专门针对不连续/非静态数据的滤波技术。鲁棒去趋势在排除拟合较差的数据（带有尖峰/台阶等）后应用多项式拟合进行趋势检测。这种类型的去趋势也适用于TEPs。为了减小单试验TEPs中快速变化噪声信号的幅度，还可以使用基于维纳估计的滤波。
应该严格考虑是否需要滤波来回答手头的研究问题。如果需要，在进行时间滤波之前，必须使用空间滤波或其他技术来去除TMS相关的伪影。滤波后，最好目视验证滤波后的信号和原始信号是否合理对齐，因为残余伪影或信号不连续性如果被滤波可能会产生相当大的振铃。
5. TMS-EEG准备
处理伪迹的最佳方法是避免它们。因此，记录高质量数据的第一步是进行高质量的实验。虽然许多标准EEG准备步骤可以应用于TMS-EEG（有关记录EEG数据的全面指南，请参见参考文献[214]），但还需要额外的步骤来最小化TMS引入的混淆因素和伪迹的影响。在第4节中，我们描述了这些伪迹，并已经报告了TMS-EEG准备的一些具体要求，例如，非常低的阻抗（<5 kΩ），参考电极和接地电极远离刺激目标的定位，EEG放大器设置的适当选择（硬件滤波带宽、采样率、幅度分辨率）。在本节中，我们将总结不同实验室采用的程序，并描述可以考虑用来改善数据的几个步骤。本节报告的提示基于对本文作者进行的简短调查（完整结果可在补充材料中找到）。
5.1. EEG准备
1) 在放置EEG帽之前，用异丙醇棉片清洁前额、眼睛周围的皮肤以及参考电极和接地电极将放置的位置将有助于降低阻抗。对于参考电极和接地电极，一些作者在用酒精棉片准备区域后（或之前）轻轻地用砂纸或研磨凝胶磨擦皮肤（参见调查中的问题4）。
2) 与任何EEG研究一样，重要的是EEG帽要紧贴参与者的头部。在记录之前测量头部大小可能会有所帮助，如Farrens等人所描述的。如果使用10-20系统报告电极位置，Cz电极应该恰好位于鼻根和枕外隆突之间的中点，以及左右耳前点之间的中点，中心线应该是直的并在正中线上。重要的是，始终检查EEG帽的状况（例如，脏污/损坏的通道等）。
3) 接地和参考电极的放置因实验室而异，取决于刺激部位、放大器，以及可用的EEG系统是否允许选择它们的位置（参见调查以获得简要概述）。建议将参考电极放置在远离TMS线圈的位置，以减少干扰并避免将高幅度、TMS锁定的伪迹传播到所有通道；这似乎是一个受欢迎的选择（调查问题22）。例如，如果TMS脉冲传递到左侧M1：a) 参考电极可以放置在右侧乳突上，接地电极放在右侧颧骨上；b) 参考电极放在右侧乳突上，接地电极放在旁边；c) 参考电极和接地电极放在前额上。无论如何，确保可以从参考电极获得稳定的信号。中央中线通道通常在EEG研究中用作参考，以实现紧密贴合、移动少、无下层肌肉等。
4) 可以使用额外的电极来记录眼电图（EOG）、心电图（ECG）和肌肉反应。水平和垂直EOG的电极可以按照Farrens等人描述的方式放置。所需的电极数量取决于研究的目的（问题7、8）。
5) 准备帽-电极接触是EEG实验中的标准程序。这可以使用研磨电极膏和/或导电凝胶来完成（问题9）。
6) 电极阻抗在TMS-EEG研究中至关重要。似乎对保持这个值≤5 kΩ存在共识（调查问题12）。
7) 一旦所有电极都准备好，还需要进行额外的检查以确保EEG系统正在记录信号。标准做法是要求受试者眨眼和紧绷下颌肌肉，以检查信号是否可见。如果所有电极都有噪音，参考电极和接地电极可能存在问题，或者外部设备可能正在干扰。此外，一些研究人员要求参与者闭上眼睛，以查看枕叶电极上的alpha节律是否增加，以测试EEG是否按预期工作。
8) 然后我们可以转移到神经导航（如果可用），并执行所有相关程序，如固定头部跟踪器和标志点配准。可选：对于源分析，建议进行电极数字化/配准，以构建准确的受试者特定EEG头部模型。
9) 一些实验室采用的做法是在TMS线圈和头皮之间放置一薄片泡沫，以减少体感和骨传导听觉诱发反应以及电极运动伪迹。这应该在确定最佳线圈放置和MT时就已经完成，以避免由于泡沫增加的厚度而偏差SI（[215]；参见调查问题19、20）。
10) 为参与者提供听力保护（例如，耳塞加耳罩），并进行导航以找到热点（参见第4.2.3节）。
11) 找到SI（刺激强度）（第3.2节）。值得一提的是，如果使用掩蔽噪音，可能适合在播放噪音的同时计算SI。
5.2. TMS诱发EEG的在线/伪在线监测
一旦EEG和神经导航准备就绪，并设置了TMS目标（热点）和SI（刺激强度），在开始TMS-EEG记录之前，建议进行"在线或伪在线数据质量监测"。
1) 一些EEG系统有在线界面来监测TEP（TMS诱发电位）的质量，在其他情况下，可以实现一个简单的MATLAB或Python脚本来离线查看数据，或使用实时TEP可视化工具箱[34, 216]。
2) 此时，如果必要，可以提供噪音掩蔽（参见第4.2.3节以获取控制听觉伪迹的替代解决方案）。可以使用白噪音和耳罩或耳塞加耳罩。注意，根据刺激区域，防护罩或耳机可能会干扰线圈定位。
如果使用白噪音，应调整以掩蔽线圈的点击声。这可以通过增加噪音音量直到参与者不再听到点击声来完成。如果仍有反应，则调整掩蔽噪音参数并重复此步骤。这个程序的详细信息可以在Casarotto等人[34]和Russo等人[159]的最近工作中找到。然而，根据SI（刺激）和个体受试者的特殊情况，有些人可能无法忍受足以完全掩蔽TMS脉冲刺激的噪音掩蔽音量。
3) 改变电极导线排列以最小化由电极导线（和头部）形成的有效环路面积可以减少TMS引起的伪迹。虽然由于磁场的复杂形状和人头的几何形状，可能无法实现最佳的电缆位置，但可能值得优化最关键电极的电缆位置（即刺激部位、参考电极和接地电极；参见调查问题16、17）。
4) 可以使用在线或离线图形用户界面（GUI）来监测EEG信号的质量[。例如，可以传递10-20个TMS脉冲并查看平均响应以检查EEG质量。然后，如果需要，可以改变电缆方向以及对线圈位置和/或方向进行小幅调整，如果这不影响研究协议的话。查看平均响应允许我们评估TMS对皮质的影响是否足够强以引起可测量的反应。对于在线方法，在查看平均信号之前，有必要查看单次试验数据并可能减少肌肉伪迹。这个程序已在Casarotto等人[34]中得到充分描述。
5) 一旦伪迹已经减少，TMS-EEG响应可以接受，一些实验可能会受益于在帽子周围放置塑料包装和/或网状绷带。塑料包装防止电极在很长的记录过程中干燥，防止TMS线圈和凝胶之间直接电接触，以及由于线圈移动而导致的凝胶涂抹。注意，避免移动或触摸导航跟踪器；你可以在塑料膜上开一个孔让跟踪器穿过。包装和弹性网还能保持电缆固定（因为当电线移动时伪迹形状可能会改变，阻碍适当的事后伪迹去除）。它们还略微将电极压向头皮，确保在整个记录过程中保持适当的接触。
6. TMS–EEG数据分析
6.1. EEG中的线性模型
描述记录的电信号(EEG)与神经元事件之间关系的线性模型可以用方程(1)表示：
Y = B + A + N (1)
其中,Y是记录的EEG信号,B是感兴趣的脑信号,A是伪迹(如TMS诱发的伪迹)的总和,N是污染记录数据的噪声(如背景信号)。Y是一个信号矩阵,其中Yi,t表示通道i在时间t的测量值。脑反应B可以表示为两个矩阵的乘积B = LS,其中L是导联场或混合矩阵,Li,j决定了通道i对源j的敏感度,S是源矩阵,Sj,t表示源j在时间t的幅度(第j行Sj包含源j的整个时间过程)。同样,矩阵A和N的元素Ai,t和Ni,t分别向记录信号Yi,t添加伪迹和噪声。
L通常被限制为只对那些先验预期产生测量信号的源敏感。因此,在不假设存在神经源的区域(如颅骨、头部外部或白质),L被设为零。对于EEG,通常假设信号由皮质中的突触后电流产生,用密集的离散电流偶极子网格建模(典型的皮质模型包含1000-10000个偶极子)[16,219]。常常进一步假设,由于其几何组织,主要是锥体神经元群负责检测到的EEG信号。因此,L常常被定义为只映射垂直于皮质表面的突触后电流。L的列向量包含可能的颅内突触后源的EEG拓扑,而L的一行描述了EEG通道对所有脑源的敏感度分布。
方程(1)可以进一步写成:
Y = LS + LASA + LNSN (2)
其中LA、SA、LN和SN分别是伪迹混合、伪迹信号、噪声混合和噪声信号矩阵。混合矩阵的列定义了不同伪迹和噪声成分的EEG拓扑,而信号矩阵的行包含相应成分的时间过程。6.3节描述了将记录Y分离为方程(2)中未知的源、伪迹和噪声成分的不同分析策略。
6.2. TMS-EEG分析流程
分析数据是TMS-EEG实验的另一个主要挑战,因为不同的实验设置(如EEG放大器、电极、TMS线圈及其位置、TMS电子设备等)可能导致不同的伪迹特征。因此,并不总是可以使用相同的流程来分析用不同设置收集的数据。此外,在没有真实值的情况下,要回答哪种流程在保留感兴趣的神经信号的同时最大程度地减少伪迹是极其困难的,特别是对于包含高振幅伪迹(如TMS诱发的肌肉活动)的数据(最近的综述见)。尽管如此,一些步骤在不同实验室之间是相似的,应该始终执行,而不受实验设置的影响。EEG信号是多个源的线性组合(如6.1节所讨论的),可以用线性代数方法解释。然而,TMS脉冲再次引起问题,因为它可能产生不同的伪迹,使这种线性关系复杂化。因此,TMS-EEG和标准EEG分析的主要区别在于我们需要改变一些步骤的顺序。此外,一旦选择了流程,即使在同一流程内改变步骤的顺序也可能改变TEP的幅度和拓扑。由于这些原因,如第5节所述,在记录过程中最大程度地减少伪迹的存在至关重要。
在本节中,我们描述了TMS-EEG数据常用的处理步骤,并概述了每个步骤的一些考虑因素。这些步骤应该使用的顺序超出了本文的范围,在之前的论文中已经进行了一些讨论。在这里,我们不提供或推荐任何TMS-EEG数据分析的流程。
6.3节讨论了去除TMS伪迹的不同离线方法。
任何信号处理方法的效果都取决于其基本假设或知识的有效性。例如,如果抑制的频带不正确,使用窄带阻滤波器去除电源频率干扰将不会成功。对于TMS-EEG来说,这一点尤其重要,如果底层成分不够独立,ICA可能会错误地将信号分解为不同的成分。在这里,统计独立性意味着观察一个信号的特征不会提供有关另一个信号特征的任何信息。如果TMS既引起脑信号又引起伪迹信号,这些信号就不是独立的,因为观察到TMS伪迹会告诉我们TMS已经施加,从而知道可能也引起了脑信号。在这种情况下,ICA的好处就不能得到保证。
6.2.1. 在TMS脉冲周围分段数据
TMS-EEG数据处理的一个常见早期步骤是在TMS脉冲周围分段数据,类似于其他事件相关的EEG范式。TMS脉冲前后所需的数据量取决于预期的分析。对于时域分析,需要在脉冲之前有足够长的信号段以允许基线校正,在脉冲之后捕捉TEP,这可能持续到TMS后400-500毫秒。对于频域分析,需要足够的数据来实现滑动窗口时频分解,这需要在任何给定时间点前后有一定长度的数据。对于时域分析,在TMS脉冲周围从-500到500毫秒分段数据是合理的,而对于频域,确切的长度取决于感兴趣的频率和分析参数(例如,小波包含的周期数和感兴趣的频率)。
另一个需要考虑的重要方面是"何时"进行分段。时间滤波通常在分段和去除脉冲伪迹之后应用,以避免脉冲周围的振铃。然而,在时段边界(即时段的开始和结束)上应用滤波器可能导致额外的伪迹,特别是对于高通滤波。一种方法是在脉冲前后包含足够的数据,以便这些边界伪迹有时间恢复,不会影响感兴趣的数据(例如基线期或TEP)。这可以通过最初设置更长的时段,然后在高通滤波后重新定义试验来实现,或者通过"镜像"时段(即在时段的两端翻转和连接数据)。另一种解决方案是在分段之前去除脉冲伪迹并对连续记录应用高通滤波。在任何情况下,在TMS脉冲和其他高振幅伪迹从数据中移除之前,都不应该应用高通滤波。
6.2.2. 移除不良通道/试次
最小化噪声的一种常见策略是从信号中移除受影响的数据。例如,如果通道在记录过程中断开连接,或由于接触不良、持续的肌肉活动或与TMS线圈接触而显示持续的伪迹活动,可以从数据中移除这些通道。此外,如果单个时段/试验受到伪迹的影响,如过度的肌肉活动(例如,由于下颌紧咬、吞咽或面部肌肉激活)、大幅度眨眼或眼球运动,以及其他运动伪迹(例如,如果参与者移动或抓挠头部),也可以移除这些时段/试次。选择要移除哪些通道/试次的策略从手动方法(实验者目视评估数据并决定要移除哪些通道/试验)到自动方法(使用信号特征和统计方法来识别要移除的伪迹数据),再到结合自动/手动的方法都有。
虽然移除受影响的数据是减少噪声的一种高效策略,但也有代价。例如,如果伪迹存在于许多通道/试验中,那么将会移除大量数据,留下很少包含感兴趣信号的数据。这对TMS-EEG信号可能构成特殊问题,因为这些信号通常在刺激目标附近包含许多受污染的通道,而这些通道通常也覆盖皮质上的感兴趣区域。移除(或拓扑插值)通道还会降低信号的秩,这可能影响后续的处理步骤,如ICA。此外,移除通道通常会导致头皮上的不平衡布局,这使平均重参考的假设无效,因此需要额外的处理步骤来插值缺失的数据,见6.2.9节。插值移除的通道。此外,许多类型的伪迹可以通过ICA有效地去除(例如,眨眼、肌肉噪声等),提前移除整个试验或通道可能会不必要地牺牲这些数据。另一方面,ICA可能被单个不良电极或试验占用,减少ICA捕捉其他更相关伪迹的能力。因此,有时可能需要进行一个繁琐的伪迹拒绝和ICA应用的迭代过程。
6.2.3. 去除和插值TMS脉冲伪影
TMS的时变磁场会在EEG记录中产生高振幅的脉冲伪影。处理TMS脉冲伪影最常用的方法是去除并替换受影响的数据。对于插值的时间窗口尚无共识,因为脉冲伪影的持续时间取决于EEG系统和设置,特别是采样率和相关的抗混叠低通滤波器,但通常插值从脉冲前1-2毫秒开始,持续到脉冲后5-10毫秒,可以在分段或连续数据上进行。对于使用采样保持电路的EEG系统(如Nexstim eXimia EEG系统),不需要这一步骤。
为避免额外的伪影,用三次插值而不是线性插值替换被移除的数据至关重要。由于TMS脉冲后最初几毫秒的EEG信号可能不在基线水平(例如存在早期潜伏期伪影,如电极极化/衰减伪影、TMS诱发的肌肉伪影等),线性插值可能在数据中产生瞬变,并在时间滤波后导致振铃伪影或TFRs中的虚假功率。用三次(而不是线性)函数生成的插值数据替换缺失数据可以帮助最小化这种效果,通过平滑真实数据和插值数据之间的过渡。
无论如何,应仔细检查插值后数据的平滑度,以确保不存在残余伪影、阶跃响应和信号不连续。如有必要,需要延长插值持续时间或改变其方法以获得更好的结果。如果之后进行空间滤波或其他伪影去除技术,可能需要重复/改进插值,因为去除肌肉/衰减伪影可能会最小化TMS后期插值端点的垂直偏移。
值得注意的是,插值的数据段不能用作ICA或主成分分析(PCA)的输入。由于插值数据是人为生成的,它也可能以不可预测的方式影响这些统计方法。因此,最佳做法是在将数据输入空间滤波方法之前简单地切除插值数据窗口,仅在可视化或时间滤波需要时使用它们。
6.2.4. 重新参考数据(平均参考)
与EEG记录一样,数据通常相对于单个参考电极记录,并经常重新参考到所有头皮电极的公共平均或非头皮参考(如连接的乳突或耳垂),以允许对信号进行地形解释。请注意,公共平均参考最为广泛使用,但坏通道的伪影可能因此扩散到所有其他通道,必须事先将其去除(或排除);还要注意,去除坏通道可能导致公共平均参考的不对称。因此,在公共平均参考之前可能需要对去除的通道进行插值。使用公共平均参考对比较不同实验室的数据也很有用,因为物理参考的位置可能会有所不同(有关参考的全面讨论,请参见[219])。
6.2.5. 基线校正
TMS-EEG分析中的另一个常见步骤是通过从所有数据点中减去给定值来"归零"或"基线校正"数据,从而使每个电极的电压围绕一个共同的参考值居中。对于TMS-EEG数据,基线校正应该在不包含TMS脉冲的时间窗口内进行(例如,-500至-10毫秒)。基线校正是必要的,因为皮肤水合和电极中的静电等因素可能导致EEG记录中的偏移。此外,这一步骤相当重要,因为TMS-EEG数据通常是在没有高通滤波器的情况下收集的(即,放大器处于直流或DC模式),这意味着电极之间的"基线"电压可能存在显著差异,且其信号通常不为0伏。去除数据偏移的最常见方法是减去TMS脉冲之前基线期的平均值(基线校正),然而,其他方法包括减去整个时段的平均值(数据去均值)、减去从时段拟合的线性或多项式函数(数据去趋势),或应用高通滤波器以去除数据中包括任何偏移在内的低频成分。虽然在计算时频表示之前,基于完整试验的去均值和去趋势是可取的,以防止来自慢频率和DC偏移的功率"泄漏"到其他频率区间[247],但通常不建议用于ERP和TEP分析。如果TMS脉冲/肌肉/运动伪影仍然存在,在对数据进行去均值或去趋势时也应小心,因为大幅度偏移可能影响平均值或数据的模型拟合。此外,TEPs可能是不对称的,TMS脉冲可能引入DC偏移,因此去趋势可能在TMS后期引入虚假趋势。
6.2.6. 处理大幅度伪影
高幅度伪影可能对时间滤波产生不利影响,产生振铃伪影;对ICA等盲源分离方法也会产生影响,偏移神经元成分的空间权重。
已开发了几种方法来抑制电极极化、衰减和TMS诱发的肌肉伪影,并恢复潜在的神经信号。一种方法是将代表伪影的模型拟合到信号上,然后从数据中减去模型的最佳拟合。为拟合衰减伪影,已使用线性模型、单指数和双指数模型、在线性和指数模型之间选择最佳拟合的自适应算法,以及皮肤/电极界面的生物物理模型(二阶幂律)。另一种方法是使用诸如ICA或PCA等盲源分离算法,基于数据内的时间或统计关系将EEG信号分离成不同的成分。然后在去除被认为代表伪影的成分后重建信号。由于这些伪影的幅度、时间锁定性质和空间重叠可能违反(或至少削弱)常见ICA和PCA方法的一些假设,已经提出了几种专门针对TMS-EEG数据的方法。一些例子包括ICA的增强缩减方法(EDM)[200],PCA抑制[203],减均值ICA,瞬时不相关成分分析(MUCA)[240],信号空间投影[234],带源信息重建的信号空间投影(SSP-SIR)[218],SOUND[221]等。完整的伪影去除方法列表请参见第6.3节。
该领域争论的问题之一是应该使用ICA还是PCA来清理数据。在PCA中,成分被设置为不相关,但通过不相关性的分解并不唯一,因此PCA解在某种程度上是任意的。相反,ICA旨在将EEG数据分解为独立的唯一成分(伪影和神经)。在实践中,PCA在给出定义伪影估计所在子空间的一组拓扑结构方面很有用。然而,这个相同的子空间也包含神经数据,PCA并不提供任何可以将纯伪影信号与整个数据区分开的空间滤波器。ICA确实以去混矩阵的形式产生空间滤波器,这可能使ICA比PCA具有优势。缺点是ICA假设相当严格:除了独立性,数据应该是静态的(非时间依赖),成分数量应该保持较小(实际上,与数据维度相同或更低,通常约为30-40),每个成分的物理生成应该保持不变以产生固定的拓扑结构。许多TMS诱发的伪影违反了这些假设,可能会使ICA结果产生偏差。值得注意的是,到目前为止,我们不知道哪些伪影与ICA假设兼容。一个重要的实际问题是,目前我们没有工具来测试ICA或PCA在清理TEPs方面的优劣,即我们缺乏基准来评估神经响应在多大程度上得到保留,伪影信号在多大程度上被去除。
6.2.7. 处理TMS-EEG中的听觉和体感诱发反应(外周诱发电位-PEPs)
前一节中提出的一些离线方法已被建议用于处理PEPs,其中包括体感和听觉反应。这些方法包括从TEPs中减去或回归感觉控制条件,使用ICA去除代表PEPs的成分(至少对于听觉成分),以及使用带有感觉控制条件的SSP-SIR变体(关于这些问题的完整讨论见第3.5节)。
这些方法中的一些可以在TMS-EEG清洁管道中应用(例如ICA),而其他方法则需要在清洁管道之后进行单独的步骤,并可能还需要获取实验控制条件的数据。
6.2.8. 时间滤波
时间滤波器(低通、带通和带阻"陷波"滤波器)应仅在去除TMS脉冲、衰减和肌肉伪影之后使用。高通、低通、带通和带阻滤波器通常用于去除EEG信号中的低频漂移、高频噪声和残余线路噪声。不建议使用标准时间滤波来去除TMS引起的伪影,因为短持续峰值由多个频率组成,使常规的基于频率的滤波器效率低下。例如,使用低通滤波器可能会衰减伪影幅度,但同时会在峰值周围扩散低于截止频率的振荡,这被称为振铃。在存在TMS脉冲的情况下进行高通滤波也是有问题的,可能导致脉冲周围的缓慢振铃伪影。因此,只有在去除TMS脉冲伪影后才应应用时间滤波。
6.2.9. 插值去除的通道
当去除坏通道时,常见做法是对其进行插值。一些方法包括使用周围通道的样条插值或相关方法。基于源的重建(SIR)允许基于未受污染通道的皮质电流估计来插值通道。可以从个别试验中去除和插值通道,而不是整个记录,从而最小化数据损失。值得注意的是,去除或替换坏通道会降低数据的维度,这可能会影响进一步的分析,例如ICA和源分析。
6.2.10. 跨试次平均
TMS诱发的EEG数据与时间锁定事件对齐,并在给定时间点对所有EEG试验的电压进行平均。换句话说,单试次EEG波形被求和然后除以试验次数。
6.2.11. 数据下采样
TMS-EEG数据通常以高采样率(≥5000 Hz)收集,以最小化低通滤波器与TMS脉冲伪影之间的相互作用。虽然这种方法有助于减少TMS脉冲伪影的长度,但数据文件通常很大(在GB级别,尽管这取决于记录的长度),导致数据存储和处理速度的问题。此外,这种高采样率通常远远超过捕获TEPs所需的采样率,TEPs的频率通常<100 Hz,因此只需要400 Hz的最小采样频率就足以充分表征信号。为了减小文件大小,TMS-EEG数据通常"下采样"到较低的采样频率(例如500或1000 Hz)。在下采样之前的一个重要预处理步骤是在目标采样频率的1/4处应用低通滤波器,以避免混叠伪影。下采样函数(例如EEGLAB中的pop_resample.m)中通常会自动应用抗混叠滤波器,如果数据中存在大的偏移(如TMS脉冲伪影),可能会导致振铃伪影。因此,只有在最小化/去除数据中的TMS脉冲和其他大幅度伪影后,才应进行下采样。
6.2.11.1. 处理TMS-EEG数据时执行上述步骤的最佳顺序是什么?
要回答这个问题,应该使用真实和模拟的"基准"数据进行系统分析。正如我们所讨论的,每一步都应该谨慎应用。也许,最重要的建议是确保分析的下一步不会受到前几步的负面影响。在得出任何结论之前检查数据处理的中间结果也是一个好习惯。
6.3. 从TMS诱发的EEG中去除伪影的方法
在第4节中,我们描述了不同伪影的性质,并概述了一些避免或减少它们的解决方案。然而,在TMS-EEG准备和数据采集期间遵循最佳实践并不总是足以处理TMS诱发的伪影。这个问题导致了许多先进的离线伪影去除方法的开发,其中一些方法也可以在线实施。然而,许多研究缺乏关于这些方法的详细信息,在许多情况下,这些方法很难实施。在本节中,我们回顾了一些伪影去除方法。对于这些方法的更详细解释和数学框架,我们建议读者参考Hernandez-Pavon等人的工作[213]。
6.3.1. 什么是最好的伪影去除方法?
这是TMS-EEG领域的一个关键话题,导致了几种伪影去除程序的开发。虽然我们没有这个问题的答案,所有方法在某种程度上都能有效地去除伪影,但没有一种伪影去除方法在所有情况下都能完美工作。在最好的情况下,可以结合不同的方法来提高它们的性能。虽然几种方法已经被广泛采用,但重要的是要注意,在保持潜在神经信号的同时抑制高振幅伪影是极具挑战性的。目前,我们缺乏证明这些方法在恢复神经信号方面有效性的经验数据,主要是因为我们没有基准信号来对方法进行校准。因此,必须非常谨慎地使用这些分析方法。
6.3.2. 盲源分离
盲源分离(BSS)用于将记录的数据分解为空间和时间模式,如公式(2)所示,而不使用信号生成过程的物理建模。这与源定位不同,源定位中的混合L是从头部的几何和导电率分布建模中得出的。通常,BSS内部不区分源类型,所以我们可以简单地写成Y = MS。源S被称为成分,M被称为混合矩阵。分解通常是通过对S设置先验假设来执行的,将S中的列视为从一组潜在随机变量中收集的样本。对于TMS-EEG,最常用的先验假设是成分的独立性和/或不相关性。其他可能性包括,例如,成分的稀疏性,或找到能够解释时间锁定诱发反应的最小数量的成分。
由于BSS方法不能澄清成分的来源,在估计BSS分解项M和S之后,用户需要将它们分类为相关类别。这种分类基于S（成分）的特征,如功率谱,和M（混合矩阵）的特征,如拓扑的空间平滑度。BSS已被证明是从数据中去除伪影成分的实用方法。在检测伪影成分并将它们的混合和波形分别收集到L（混合矩阵）和S之后,可以简单地通过从数据中减去它们来消除它们。
6.3.2.1. 独立成分分析(ICA)
ICA可能是从EEG数据中去除伪影的最流行的BSS方法。ICA已被证明可以成功地去除各种伪影,如眨眼、眼动、肌肉活动、心跳和电线噪声。
ICA是一种数据驱动的方法,寻找统计独立且非高斯的成分。在EEG中,电极或传感器记录了来自大脑神经元源和虚假活动(如伪影)的电气反应的混合。然后,ICA原则上可以用来识别代表伪影的成分,基于它们的拓扑、时间课程和样本分布。然后可以从数据中减去代表伪影的成分。
在TMS-EEG中,ICA已被广泛用于去除中等大小的伪影,以及刺激大脑侧面(如Broca区和Wernicke区)和额叶区域后的强烈肌肉伪影。一种方法是对TMS诱发的EEG数据进行两步ICA。在两步ICA方法中,第一轮ICA用于在第二轮ICA之前去除电极极化/TMS诱发的肌肉伪影,第二轮ICA用于识别和抑制其他伪影,如眨眼/眼动和持续性肌肉活动。这种方法的理由是通过首先抑制高振幅信号来优化第二轮ICA,这些高振幅信号可能导致ICA性能次优,特别是对于神经信号。相比之下,其他流程使用一轮ICA来抑制所有类型的伪影。目前尚不清楚两步方法在实践中有多大益处。值得注意的是,独立成分(ICs)的数量不能高于数据矩阵的秩,因为ICA的结果将不可靠。在使用两步ICA方法或去除坏通道后,这一点很重要,因为这些步骤会降低数据的秩。
6.3.2.2. 基于PCA的方法
PCA是一种可用于降低EEG数据维度的方法,例如,可以通过假设占方差相对较大比例的成分反映真实信号,而占方差相对较小比例的成分反映伪影或噪声,将高维数据投影到低维子空间。
在TMS-EEG中,PCA已被用于去除或抑制TMS引起的伪影。然而,与认为方差较小的成分反映伪影的观点相反,在TMS-EEG数据中,具有较大方差的前几个PCs被证明代表肌肉伪影。基于这一发现,一种方法是通过抑制代表伪影的PCs将伪影重新缩放到大脑信号的大小。缩小伪影方向而不是完全去除它们已被证明是有益的。这种方法可以直接用于抑制TMS-EEG数据中的伪影,也可以作为ICA之前的预处理步骤。例如,肌肉伪影通常如此之大,以至于可能扭曲数据到IC的分离,神经元成分可能受到影响。因此,在ICA之前抑制最大的PCs可以提高ICA的性能。另一种方法是使用PCA投影出具有较大方差的第一个PCs,以去除磁脉冲和肌肉伪影。
6.3.3. 基于信号空间投影(SSP)的方法
信号空间投影(SSP)是一种在空间域进行数据清理的方法。SSP可用于估计伪迹拓扑并将其从数据中投影出去。如等式(2)所示,神经信号和伪迹信号都由时不变的拓扑(矩阵L的列向量)和相应的时变振幅(矩阵S的行向量)组成。尽管伪迹信号和神经信号可能在时域和频域上有很大重叠,但可能仍存在只包含伪迹信号的时间间隔或频率范围。SSP的思想是利用这些数据片段来估计要拒绝的伪迹拓扑。例如,TMS诱发的肌肉伪迹在时间和频率上与TMS的早期皮质反应重叠。然而,在EEG中也可以在高频(100 Hz以上)观察到肌肉活动,这对神经信号来说是不典型的。因此,SSP可以从高通滤波数据中估计肌肉伪迹拓扑,并将其从整个TMS-EEG数据集中投影出去。这里的关键假设是肌肉伪迹的高频和低频成分具有相似的空间拓扑。SSP的一个缺点是它倾向于在空间上扭曲数据。一旦伪迹拓扑被投影出去,清理后的数据行就不再直接对应于任何原始物理EEG电极。相反,每个数据行对应于对神经EEG信号敏感但对被抑制的伪迹不敏感的虚拟EEG通道。此外,投影出拓扑会降低数据的秩。然而,这些扭曲效应可以通过SIR加以考虑(详见6.3.5节)。
在TMS-EEG中,SSP已被用于抑制TMS诱发的肌肉伪迹和TMS脉冲相关的感觉输入。这些方法已在开源TESA工具箱中实现。
6.3.4. 基于源模型的方法
神经EEG信号与各种伪迹和噪声成分具有不同的电磁生成器。大多数噪声和伪迹源自颅外,因此可能表现出不同的空间特征。这在等式(2)中得到体现,该等式显示每个信号类别都有自己的引导场或混合矩阵(L)。这种神经信号的低空间分辨率特征也可以在TMS-EEG数据分析中被利用,以将神经成分与各种干扰分离开来。借助数学和数值工具(例如,参考文献[236,237])以及电磁理论[238],我们可以正向建模不同皮质源产生的拓扑并计算引导场(等式(2))。简而言之,基于源模型的方法可以定义为使用引导场和连续的反演和正向计算步骤来从数据中分离伪迹信号的技术。Litvak等人做出了最早的尝试之一,他们构建了一个包含代表性伪迹和神经拓扑集合的模型矩阵,前者从数据中估计,后者使用正向建模。通过使用构建的模型矩阵求解TMS-EEG数据的反问题,TEP被分离为神经和伪迹成分。最后,伪迹信号从原始数据中减去。
SSP-SIR属于基于源模型的方法,可用于投影出伪迹并插值已移除的通道。SSP-SIR是前述SSP的扩展。SIR步骤的思想是使用连续的反演和正向估计来外推被移除的信号维度,从而恢复被SSP扭曲的神经拓扑。另一种已被证明对TMS-EEG应用有用的方法是SOUND算法。SOUND找到一个空间滤波器来消除不太可能源自颅内突触后电流的虚假EEG信号,如电极极化、线路噪声和电极移动伪迹[。最近,SOUND已成功应用于实时TMS-EEG数据[239]。空间滤波器在并行进程中更新,而流式数据则使用最新的SOUND滤波器即时清理。
6.3.5. 改进的ICA和BSS
TMS诱发的EEG信号是时间依赖的,这一点通过平均EEG试验显示的时变均值得到强调。此外,诱发振荡已知会表现出随时间和频率变化的同步(功率增加)或去同步(功率减少)模式。从统计学角度来说,TMS-EEG数据是非平稳的,因为统计特性(如均值和方差)在不同时间点是不同的。
通常,BSS方法假设输入数据是平稳的,当数据不满足这一假设时可能会产生有偏估计,但也可以设计利用数据变化特性的BSS。如果组分在重叠的时间窗口中活跃,ICA可能无法准确分离它们,因为它们很容易变得相关和依赖(参见[213]中的例子)。Metsomaa等人说明了如何通过简单的数据预处理使数据均值独立,这意味着底层组分的均值不能从其他组分预测。均值独立性对FastICA和其他几种ICA方法来说足以分离信号,即使它们的波形倾向于同时激活。在实践中,通过均值减法也显著降低了伪迹幅度,这导致了数值上稳定的解。要求是包含相位锁定活动的平均数据大致构成与单次试验数据相同的主导成分。
与其假设独立性,不如假设要分离的成分是不相关的。仅基于不相关性假设执行BSS不足以获得唯一的分解。由于非平稳性,我们可以在每个时间点分别设置不相关性假设,这为我们提供了足够的标准来仅基于不相关性执行成分分离。Metsomaa等人开发了MUCA来揭示在TMS后每个选定时间点(或时间窗口)不相关的成分。此外,成分的方差(功率)需要随时间点变化。在BSS中使用不相关成分而非独立成分的好处是ICA容易过度拟合离群值和稀疏出现的活动,使分解不准确。
在实践中,基于MUCA的先决条件,它特别适合揭示诱发振荡,其中神经振荡器的功率相对于TMS onset（起始）随时间变化。MUCA不需要滤波,但如果对特定频带感兴趣,带通滤波可能有用。MUCA [241]和均值减法方法[240]都适合研究TEP/诱发振荡的试验间变异性,因为确定性(平均)TEP对这种解释并不相关。
7. TMS-EEG数据分析工具箱
已开发了不同的工具箱来促进TMS诱发EEG数据的分析:FieldTrip, TMSEEG , TMS-EEG信号分析器(TESA), 单脉冲TMS-EEG数据自动伪迹拒绝(ARTIST) , 以及脑电生理记录和刺激(BEST) 。也有人对比了一些先前工具箱中使用的管线对TMS-EEG信号的影响。在本节中,我们介绍不同工具箱的一般方面及其内容。
7.1. FieldTrip
虽然用于MATLAB的FieldTrip工具箱没有提供图形用户界面或固定的预定义TMS-EEG分析流程,但根据其理念,它提供了一系列MATLAB函数,并配有详细的教程和示例数据集,这些都可在线获取(www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/tms-eeg),以支持TMS-EEG伪迹去除(包括脉冲伪迹插值和基于ICA的肌肉/衰减伪迹去除)和分析(TEPs、TFRs、全局平均场功率GMFP),这是按照Herring等人发表的流程进行的。
7.2. TMSEEG
TMSEEG工具箱是在MATLAB平台上EEGLAB内实现的插件。这个工具箱包括10个步骤,分为预处理、去除不同伪迹(有两个ICA步骤)、滤波和数据可视化。特别是,该工具箱允许通过删除存在TMS伪迹的数据段来去除TMS伪迹。然后可以去除不良通道和试次,之后可以应用两个ICA步骤。第一个ICA步骤旨在去除TMS衰减伪迹,而第二个步骤可能去除残余的TMS和一般EEG伪迹。TMSEEG使用FastICA。TMSEEG的代码可在http://www.tmseeg.com/downloads/获取。
7.3. TESA
TESA工具箱(TMS-EEG信号分析器也是在MATLAB平台上流行的EEG分析工具箱EEGLAB内实现的插件。TESA的首要目标是提供TMS-EEG研究中使用的标准化方法库,从而提高该领域TMS-EEG分析的透明度和可重复性。TESA遵循EEGLAB的模块化格式,允许灵活设计分析流程并与现有EEGLAB功能集成。因此,TESA不提倡任何特定的流程,而是允许用户轻松设计和比较不同的分析方法。
TESA包括广泛的函数,编码不同的分析步骤,包括找到TMS脉冲伪迹;去除和插值TMS脉冲和再充电伪迹周围的数据;抑制电极极化和TMS诱发肌肉活动伪迹(FastICA、EDM、PCA、SSP-SIR、SOUND、线性和指数模型);TEPs的感兴趣区域、峰值和幅度分析;以及基本的TEP可视化。TESA还包括基于不同伪迹信号特征分类ICA成分的启发式方法。每个分析功能都有两个层次:包含相关分析代码的基本功能,和启动GUI窗口的"pop"功能,允许用户在不与MATLAB命令行交互的情况下手动修改输入参数。用户可以使用EEGLAB历史功能从GUI窗口生成给定分析方法的命令行函数,然后使用命令行函数将分析流程构建为MATLAB脚本文件。EEGLAB的GUI实现对不熟悉编码的用户特别有帮助,并确保无论TMS-EEG社区成员的背景和技能如何,所有方法都可用且易于访问。
将流程转换为脚本的过程有助于标准化和自动化给定项目的数据集分析,最大限度地减少与手动点击分析相关的错误可能性。重要的是,这些流程脚本可以与手稿一起发布(例如,通过GitHub或开放科学框架等平台),为确保已发表分析的可重复性提供了一种简单的方法。TESA还得到一本开放获取的在线书籍TESA用户手册的支持,该手册详细介绍了如何使用TESA以及开发TMS-EEG分析流程的考虑因素。在TMS-EEG社区的帮助下,希望随着新的和改进的方法的出现,TESA库将继续增长。
7.4. 单脉冲TMS-EEG数据自动化伪迹拒绝(ARTIST)
ARTIST与之前的工具箱的主要区别在于,ARTIST基于单脉冲TMS(spTMS)-EEG伪迹拒绝的完全自动化算法。ARTIST中实现的算法将spTMS-EEG数据分解为独立成分,然后训练一个模式分类器,根据神经元和伪迹活动的时空分布知识自动识别伪迹成分。ARTIST包括三个阶段,每个阶段旨在去除特定类型的伪迹。第一阶段从连续数据中去除大幅度的TMS相关伪迹(去除DC漂移,去除和插值TMS脉冲伪迹,下采样,并用一步ICA去除衰减伪迹)。第二阶段对连续数据进行带通滤波以去除交流线噪声和高频噪声,然后从分段数据中拒绝不良时段和通道。第三阶段在数据重新参考到共同平均并进行基线校正后,从分段数据中去除剩余的伪迹(例如,残余衰减伪迹、眼动伪迹、心电图伪迹和持续的肌电图伪迹,使用第二个ICA步骤)。ARTIST应用两步ICA;ICA算法基于Infomax 。
7.5. BEST工具箱
脑电生理记录和刺激(BEST)工具箱(www.best-toolbox.org)是一个带有GUI的开源MATLAB工具箱,它使用户能够轻松设计、保存/加载、运行和在线分析涉及各种脑刺激技术的多协议/多会话实验,如TMS、TES以及经颅超声刺激。它与许多记录和刺激设备接口,可以在线分析和显示来自肌电图和脑电图的输入信号,并实时更改TMS参数(通过MAGIC工具箱,[246]),从而促进实时应用。除了几个用于进行各种MEP测量的模块(如运动热点搜索、阈值寻找、MEP测量、剂量-反应曲线以及成对脉冲和双线圈协议)外,BEST工具箱还通过提供重新参考的脑电信号(也可以定义任意空间滤波器的引导场)的在线图形反馈、增量条件时间锁定TEP平均和选定TEP成分的地形图来支持TEP热点搜索和TEP测量。计划在未来的版本中还提供实时伪迹拒绝方法。BEST工具箱不提供内置的TMS-EEG伪迹校正流程,但可以与所有基于MATLAB的流程或工具箱交互。内部数据格式基于FieldTrip。
8. 结论和未来方向
在本文中,我们回顾了TMS-EEG技术的最新进展。本文涵盖了TMS-EEG硬件、准备、数据收集和分析。TMS-EEG领域正在快速发展,我们已经确定并讨论了该技术的挑战。我们的目标是在可能的情况下提供一套建议,或者在尚未制定标准做法的情况下提供替代方案。我们希望本文对已经建立的TMS-EEG研究人员和该领域的新人都有用,并希望它能促进对关键问题的联合讨论和寻找有效解决方案的协作努力。
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