阿尔茨海默病中的白质高信号：超越血管因素

白质高信号（WMH）在老年人中十分常见，通常被视为血管性病灶，并在血管性认知障碍和痴呆的发展中发挥作用。然而，越来越多的证据表明，WMH 的病理生理学并不单一，提示除了血管因素外，尤其在阿尔茨海默病（AD）中，可能还存在非血管性机制。由此产生了一种新的假设：在 AD 中，部分 WMH 可能继发于与 AD 相关的病理过程。本篇综述整合了来自神经病理学、神经影像及体液生物标志物和遗传学等多个领域的研究证据，支持这种新的假设。文中讨论了可能导致与 AD 相关的 WMH 的潜在机制，例如由 AD 导致的神经变性或神经炎症，以及这些发现对于 AD 诊断标准和疾病管理的意义。最后，我们也探讨了如何检验这一假设及尚存的研究挑战。认识到 WMH 的异质性以及 AD 相关 WMH 的存在，或许有助于提高诊断和治疗的个体化水平。本文发表在Alzheimer’s & Dementia杂志。

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白质高信号位置与认知功能障碍的关系

1 背景与目的

1986 年，Hachinski、Potter 和 Merskey 将白质稀疏（leukoaraiosis）描述为“在 CT 上表现为白质密度降低、在 MRI 上出现白质信号异常”，同时指出其“并无明确的病理学改变，也无特异性临床损害。同年，Brun 和 England 在他们关于阿尔茨海默型痴呆白质障碍的病理解剖研究中，就提出了如下疑问：白质改变是原发性的，还是继发于阿尔茨海默病？灰质病变导致的 Wallerian 变性是否能解释白质改变，使其完全归因于阿尔茨海默病脑病变？(编者注：Wallerian变性(Wallerian degeneration,WD),是由于上运动神经元的损伤所引起的轴突和髓鞘顺行性变性。）

时至今日，经过 35 年的研究，我们能否回答这些问题？在 T2 加权 MRI 上看到的白质高信号（WMH），至少部分地，是否可以视为阿尔茨海默病（AD）的核心特征？

在记忆门诊中，如果患者出现了大量或融合性的 WMH，一般会被视为血管性因素导致认知障碍的一个标志。大多数情况下，这会使临床考虑血管性认知障碍（可能是纯血管性，或者混合性，如血管性认知障碍合并 AD，在进入痴呆阶段后也可称为“混合性痴呆”）。然而，越来越多的证据显示，导致 WMH 的机制存在异质性，让我们有机会提出另一种假设：WMH 不仅是血管因素所致，也可能是与 AD 相关的病理过程所致。换言之，这一替代假设认为，在 AD 中，至少存在两条不同的病理途径导致 WMH，从而形成至少两种不同类型的 WMH：血管相关 WMH 与非血管性（AD 相关）WMH。

本综述主要关注这一路径假设，不会详细讨论 WMH 在衰老中的作用及影响，也不会深入探讨 WMH 在认知障碍和痴呆中的血管贡献（本文并不否定其作用），以及纯小血管病或遗传性小血管病中的 WMH。在此，我们将回顾支持“存在非血管性、AD 相关 WMH”这一观点的多方面证据，包括神经病理学研究、WMH 与 AD 病理在时间顺序上的关系、AD 中 WMH 的分布特点、遗传学研究，以及对 WMH 与 AD 生物标志物间联系的研究。随后，我们会探讨导致这类 AD 相关 WMH 的可能机制及其在临床和科研层面的意义，并进一步提出验证该假设的方法和现有难点。

2 AD 中 WMH 的主要病理生理假说

2.1 WMH 的定义与流行病学

WMH 通常定义为在 T2 FLAIR（fluid-attenuated inversion recovery）及 T2 加权 MRI 上呈高信号，而在 T1 加权上表现为等信号或低信号（其中 T1 低信号往往提示更严重的病灶；见图 1）。WMH 被视为“可见的”白质损伤，可呈局灶、多灶或融合性（见图 1），在严重阶段可累及大范围白质。WMH 并非特异于某一种疾病，导致白质损伤的多种原因均可在 MRI 上呈现为 WMH。然而在老年人中，WMH 一般被认为是与脑小血管病相关的血管性改变。

图 1 示例：三位符合 AD 临床综合征的患者在 T2-FLAIR MRI 上的 WMH 表现。

A：81 岁女性，伴 AD 病理改变（PET 显示淀粉样蛋白阳性），轻度认知障碍，可见轻度脑室旁 WMH（黄箭所示）。

B：54 岁男性，伴 AD 病理改变（PET 显示淀粉样蛋白阳性），痴呆期，可见轻度脑室旁 WMH（黄箭）及室管膜下压部位的 WMH（红箭）。

C：70 岁男性，伴 AD 病理改变（PET 显示淀粉样蛋白阳性），痴呆期，可见分散且融合的脑室旁 WMH（蓝箭），以后部区域为主。

缩写：AD，阿尔茨海默病；FLAIR，反转恢复液体衰减；MRI，磁共振成像；PET，正电子发射断层扫描；WMH，白质高信号。

在一般人群研究中，60 岁以上人群中 >90% 都可见 WMH。其主要危险因素包括：年龄、可改变的心血管危险因素（如高血压）及不可改变的遗传因素。

2.2 AD 中的 WMH：血管因素

AD 与脑血管病变的并存并不少见，这两者被认为都会导致认知功能受损。与无认知障碍的老年人相比，AD 患者更易出现并更易加重 WMH，同时 WMH 也会增加包括 AD 在内的痴呆风险。

为解释 WMH 在临床 AD 人群中出现的高比例，通常有两种主流假说。两种假说都认为 WMH 主要源于血管病变，但它们在阐述 AD 病理（包括淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白）的作用方式上存在区别：

叠加理论（additive theory）：WMH 会叠加于 AD 病理，并相对独立地降低 AD 诊断的阈值，从而加重认知功能障碍。
交互理论（interactive theory）：WMH 与 AD 病理在机制上相互作用，导致两种病变彼此增强。

3 一种替代假设：与 AD 相关的 WMH 病灶

一种较少被关注的假设认为，WMH 并非都由缺血性改变所导致；换言之，WMH 不一定全部源于血管因素。因此，除“血管性”WMH 外，在阿尔茨海默病（AD）中所观察到的一部分 WMH 也可能是由 AD 病理过程引起的，例如源于 AD 相关的神经变性或其他机制（见图 2）。

图 2 AD 中白质高信号（WMH）的异质性

该维恩图示意了 AD、血管疾病与 WMH 三者间的关系，凸显了 AD 中 WMH 可能的病因多样性。WMH 主要被视为血管起源（主流假设），或同时包含血管性与非血管性成分（包括继发于 AD 神经变性的 AD 相关 WMH，替代假设）。图中绿色圆圈表示阿尔茨海默病病理（Alzh），其生物学定义通常以 A/T/N（三大标志：淀粉样蛋白/tau/神经变性）为核心；红色圆圈表示血管性病理。

缩写：AD, Alzheimer’s disease；Alzh, Alzheimer’s pathology（绿色）；A/T/N, amyloid/tau/neurodegeneration（与 AD 生物学定义相关）；WMH, white matter hyperintensities；Vasc, vascular pathology（红色）。

在老年神经认知障碍患者中，WMH 不仅由血管机制驱动这一可能性并不只局限于 AD。任何可导致神经变性的其他神经系统疾病也可能出现非血管性 WMH。例如，在额颞叶变性（FTLD）中或皮质基底变性（corticobasal degeneration）出现的 WMH，或是肌萎缩侧索硬化（ALS）患者锥体束内因轴突损伤导致的 WMH，以及慢性创伤性脑病中，都有类似情况。

4 支持 AD 相关 WMH 病灶的证据

4.1 神经病理学研究揭示 WMH 的异质性

WMH 在 T2 加权 MRI 上呈高信号，主要是由于局部白质内细胞外间隙增大或胶质增生所致，而这会降低相应组织的弛豫速率。很多能对白质造成局部损害的病理过程都可能表现为 WMH。尽管绝大多数 WMH 与缺血性改变导致的小血管病变相关，但从组织学上（如髓鞘/轴突丢失或胶质增生）及其潜在机制角度，WMH 呈现高度异质性。一项针对确诊为额颞叶变性（FTLD）和 AD 的尸检研究显示，WMH 最常见的组织学对应是胶质增生和轴突丢失或髓鞘变淡，而血管病理则较少见。

此外，多项神经病理学研究提供了 WMH 与 tau 蛋白（tubulin-associated unit）病理之间存在关联的证据。早在 1991 年，Leys 等人就提出了这一点。他们在两位 AD 患者的研究中发现，这些患者的 WMH 区域往往位于与 tau 病理密集区相邻的白质中。此现象提示，由 tau 病理引起的 Wallerian 变性也许在 WMH 的发生中扮演了重要角色。一项近期的研究对此提供了更有力的支持：结果显示只有过度磷酸化 tau（而非 Aβ 或脑血管病变）是 WMH 程度的预测因子。另有研究发现，与对照组相比，AD 患者的顶叶 WMH 与不同的生化标记物相关——在 AD 患者中，WMH 更偏向提示 Wallerian 变性，而在对照组中则更多提示低灌注。这表明在对照组中，WMH 可能主要由缺血/低灌注（即血管性）造成，而在 AD 患者中，WMH 则与退行性轴突丢失相关，而这种轴突丢失本身由皮质的 AD 病理所驱动（即 AD 相关 WMH）。同一研究团队近期还发现，AD 患者的 WMH 既可能继发于小血管病变（小动脉硬化），也可能源于 AD 病理（退行性改变）。综合来看，这些结果暗示了 WMH 与 AD 病理导致的变性之间可能存在病理生理联系。

4.2 WMH 是 AD 的早期事件，且独立于血管危险因素

年龄和血管危险因素（特别是高血压）是脑小血管病的主要风险。对于一些 65 岁以下的“年轻”患者（即 AD 的早发型患者），或者没有显著血管危险因素的患者，如果也能观察到明显的 WMH，就说明除血管性病变之外，必然还有其他机制参与了这些病例的 WMH 形成。

在多项针对遗传性痴呆（如常染色体显性 AD、唐氏综合征以及常染色体显性额颞叶变性）的研究中，也能找到这一观点的支持。例如，在主导性遗传阿尔茨海默病研究网络（DIAN）研究中，在无症状期的基因突变携带者与非携带者相比，前者有更大的 WMH 总体积增幅，而且这一体积增幅大约在预期发病前 6 年（即约 40 岁左右）就已开始。在顶叶和枕叶区域，这种差异更早，在预期发病前 22 年（即约 25 岁左右）就能观察到。由于这些突变携带者的血管风险与非携带者并无显著差异，那么血管机制显然无法完全解释如此早期的大脑 WMH 增加。类似的 WMH 早期增幅也见于唐氏综合征（这是一种 AD 的遗传模型）患者。因此，AD 相关机制或可解释这些患者在症状出现前数年就出现的 WMH 增加。除 AD 外，在遗传性额颞叶变性（FTLD）中也有相似的发现：突变携带者比非携带者更容易出现 WMH 增加，尤其在额叶和枕叶区域，且可发生在预期发病前 20 年。

即便是在散发性 AD 中，若与同龄、血管风险相当的正常老人对照，AD 组也常表现出更高的 WMH 体积。另有一项研究发现，在 AD 人群中，血管风险对 WMH 体积的预测作用并不显著。

综上，这些结果表明 WMH 在 AD 中出现得比正常衰老更早，且部分独立于血管危险因素，支持 WMH 的一部分是由 AD 病理过程推动的观点。

4.3 AD 中的 WMH 分布与年龄相关 WMH 不同

将 AD 与认知正常个体或其他神经退行性疾病的 WMH 分布特点进行比较，有助于判断不同人群之间的异同，包括在分布上的特异性。若确实存在特异性，则表明在不同疾病中，WMH 由不同的疾病特定病理机制所致。先前研究通常依据三种维度来考察 WMH 分布：

与脑室的距离（如脑室旁与深部 WMH）；
在不同脑叶区域的分布（如额叶 vs. 顶叶）；
在不同白质纤维束的分布（可通过基于体素或 ROI 的方式量化）。

基于这些方法，有研究指出，AD 的 WMH 更偏向后部，即顶枕叶和后部脑室旁区域，而这种分布与正常衰老中更常见的前部 WMH 不同。此外，有文献发现血管危险因素更多与额叶 WMH 相关，而淀粉样蛋白阳性状态则与更明显的后部 WMH 相关。尤其是多项研究强调了顶叶 WMH 在 AD 中的重要性。例如，在无痴呆人群中，基线时或随访期间顶叶 WMH 增加都能预测随后发生痴呆；在遗传性 AD 中可在非常早期观察到顶叶 WMH 的增多；顶叶 WMH 还与载有 apolipoprotein E（APOE）ε4 等位基因（这是 AD 的主要遗传风险基因）相关，以及与 AD 相关的神经变性有关。与之相对，额颞叶变性（FTLD）患者则更常见前部 WMH。也就是说，AD 与 FTLD 的 WMH 分布模式似乎呈镜像：AD 更偏后部，FTLD 更偏前部。此外，Dadar 等人的最新研究发现，特定纤维束上的 WMH 与解剖和功能上与其相连接的灰质区萎缩程度存在相关，这提示局灶性的 WMH 可能与这些脑区的局灶性神经退行性变存在潜在联系（但目前仍不清楚 WMH 先出现还是神经变性先出现）。值得注意的是，AD 的微观结构异常更常见于连接皮层联络区的白质区域（如胼胝体），这与上文（第 4.1 节）提到的“由皮层神经元丢失继发导致相关纤维束发生 Wallerian 变性”概念相吻合。

在一些 AD 的非典型亚型中（如进行性失语、后部皮质萎缩）也观察到了 WMH 的分布差异。例如，与典型 AD 对比，进行性失语患者更易在左半球出现 WMH，而后部皮质萎缩患者则更多集中在后部，这在某种程度上也与各自的神经变性模式对应。最后，AD 中一个引人关注的部位是胼胝体的压部（splenium），其中 WMH 水平尤其高，并与 AD 诊断和生物标志物相关，这提示 AD 相关机制可能在该特异性 WMH 分布中起作用（详见表 1）。我们曾推测，AD 患者在脑室旁后部区域的 WMH，可能相当一部分就是发生在胼胝体压部附近。

总体而言，这些结果显示：对照组、典型 AD、非典型 AD 及其他痴呆在 WMH 分布上有显著差异，其整体模式与各自的神经退行性特征相呼应。此现象提示，除了血管性因素之外，WMH 可能还由特定疾病的病理机制所驱动。

表 1. AD 中胼胝体压部 WMH：关键病灶？

证据：

在胼胝体压部（splenium）出现的 WMH 与 AD 密切相关,已有研究显示，在临床诊断为 AD 的患者中，胼胝体压部的 WMH 体积显著高于认知正常的老年对照；而额颞叶痴呆（FTD）患者则在胼胝体膝部（genu）处 WMH 较高。此外，一项研究发现，与血管风险相匹配但淀粉样蛋白阴性的对照相比，淀粉样蛋白阳性的 AD 患者在所有被分析的脑区都具有更高的 WMH 水平，而这一差异在胼胝体压部最为明显。在该研究中，胼胝体压部 WMH 能以 74.5% 的曲线下面积（AUC）将 AD 患者与对照区分开来。对 AD 患者而言，胼胝体压部的 WMH 还与较差的认知表现相关。当在从正常认知到 AD 痴呆的整个认知连续谱上，综合考察与 AD 神经影像学标志物的关系时，Gaubert 等人发现，局部 WMH（包括但不限于胼胝体压部）与 AD 特异性脑区的神经变性呈正相关，比如颞-顶叶葡萄糖代谢下降（FDG-PET）以及内侧颞叶萎缩。最后，有研究表明胼胝体压部特异性地与淀粉样蛋白沉积相关，尽管在使用florbetapir PET 时这种关联只在较宽松的统计阈值下边缘显现，但在脑脊液 Aβ1-42 的检测中则显著相关。

可能机制

在胼胝体压部观察到 WMH 在 AD 中似乎尤为突出，其背后可能存在多种机制。正如本文所讨论的，其中一部分 WMH 或许是由 AD 相关病理所致，但其他因素也不可忽视，比如血管性病变或非特异性因素（如室管膜下胶质增生、室管膜破坏、血脑屏障功能障碍、炎症或成像伪影等）。

潜在意义

胼胝体压部 WMH 可能是 AD 的一个核心表现，与更严重的认知障碍及指示 AD 病理的特异性生物标志物有关。如果这一发现得到进一步证实，那么它本身也可能成为一个具有临床意义的生物标志物，尤其因为常规 MRI 序列就能轻松识别。后续研究需要进一步探讨这些 WMH 的真正起源，明确其在 AD 与其他神经退行性及脑血管疾病中的特异性，并深入了解这种病灶在长期临床结局方面的影响。

4.4 WMH 与 AD 具有共同的遗传因素

多项研究指出，WMH 与 AD 的遗传风险存在关联。例如，作为 AD 主要遗传风险基因的 APOE ε4，其携带者在两个人群队列研究中均表现出更高的顶叶 WMH 体积，与未携带 APOE ε4 的人群相比差异显著。虽然这可能意味着脑小血管病（表现为 WMH）在 AD 发病过程中发挥了某种机制性作用，但另一种可能是，这些顶叶 WMH 并非完全由血管病变所致，而是更可能代表 AD 相关的 WMH，在 APOE ε4 携带者中更为常见。

此外，在多项针对未痴呆人群大规模基因组关联研究（GWAS）中，研究者发现了多个与 WMH 负担相关的易感基因座，其中一些基因也已知与 AD 相关。再者，后部 WMH 与 AD 遗传风险亦有相关性，例如家族史以及 AD 多基因风险评分。

4.5 WMH 与 AD 生物标志物相关

多模态研究检验了 WMH 与 AD 生物标志物之间的联系，结果为“AD 与非 AD 的 WMH 可能由不同机制驱动”提供了有力论据。首先，几项研究表明，与 Aβ 阴性的轻度认知障碍或主观认知下降人群相比，Aβ 阳性患者的 WMH 在结构完整性（由扩散张量成像评估）和葡萄糖代谢（由 FDG-PET 评估）两方面都有更大程度的异常，而正常外观白质（normal-appearing WM）则无此差异。这提示在 AD 与对照人群之间，WMH 在病理成分上就已存在某种区别。

其次，如果 WMH 属于 AD 的核心特征之一，那么我们应当看到它与 AD 生物标志物具有相关性。总体而言，许多研究都发现 WMH 与淀粉样蛋白（尤其是 CSF Aβ42）之间存在显著关联，而 WMH 与 tau 标志物之间的关联则较少见或较弱。例如，多项不同人群的研究（包括认知正常老人或处于 AD 连续谱的患者）都报道了 WMH 与 CSF Aβ42 的相关性。使用 PET 技术时，结果稍显不一致：一篇系统综述主要得到阴性结果（即无显著关联），但近期一项大样本研究则发现了淀粉样蛋白 PET 与 WMH 之间的相关性。

另一方面，多数研究在考察 WMH 与 CSF 磷酸化 tau 的关系时未能发现显著联系，无论是在何种临床分期，且 CSF 总 tau 对后续 WMH 的积累也无预测作用。近期一项研究显示 WMH 与血浆总 tau 浓度（但非 CSF tau）呈相关，且该相关主要见于 AD 患者。然而，也不排除血浆 tau 同样部分反映了血脑屏障受损等血管因素。另有一项脑 tau PET 研究在颞叶皮质并未发现与 WMH 的显著关联，但尚需其他研究在更多脑区进一步探讨 WMH 与 tau 病理在局部或区域层面的关系。的确，若 WMH 与 tau 病理相关，该相关很可能在局部层面或在功能连接程度高的区域出现，而非单纯的全局层面；这也能解释为何全球指标（CSF 或血液中的 tau 水平）常难以观察到二者的关联。另外，上述脑 tau PET 研究也只纳入了一个脑区进行评估，尚不足以全面作结论。

综上所述，在体内（in vivo）生物标志物研究显示：WMH 与淀粉样蛋白标志物存在一定联系，而与 tau 标志物的联系则尚待深入探讨。

5 可能导致 AD 相关 WMH 的机制

本节将讨论可能导致 AD 相关 WMH 的潜在机制，包括因蛋白病理（tau 和淀粉样蛋白）引起的 Wallerian 变性，以及神经炎症。

5.1 与 tau 相关的白质变性

一种针对 AD 相关 WMH 的假设认为，这些病灶源于神经原纤维缠结所导致的轴突/Wallerian 变性。实际上，神经元细胞骨架的退化以及含有 tau 的微管受损，可能造成轴突变性，从而在 MRI 上表现为 WMH。在有 tau 阳性、且存在 AD 风险的个体中已有研究表明：后扣带束（posterior cingulum）白质完整性越低，内嗅区（entorhinal cortex）tau-PET 示踪剂结合越高，提示在疾病早期阶段，tau 病理与白质损伤之间存在关联。在更晚期阶段，上文提到的多项神经病理学研究也发现 Wallerian 变性（很可能继发于 tau 病理）与 WMH 之间存在联系。不过，多数基于生物标志物的研究并未显示 WMH 与 tau 病理的关联（见上文）。这可能是因为研究并未在局部层面上进行考察所致。因此，未来还需更多神经影像学研究来验证局灶性 WMH 是否与相应脑区的 tau 负担相关。

5.2 与淀粉样蛋白相关的白质变性及脑淀粉样血管病的影响

除了 tau 病理之外，淀粉样蛋白（amyloid）也可能导致白质改变。在 AD 中，Aβ 寡聚体可通过多条途径发挥毒性，其中部分途径涉及轴突变性。目前关于 Aβ 沉积与白质完整性之间的关系仍存在争议，但近期有研究提示，无论是在散发性 AD 风险人群的正常认知个体中，还是在常染色体显性 AD 的无症状突变携带者中，白质纤维束都易受到淀粉样蛋白病理的影响。

此外，脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是指 Aβ 沉积于软脑膜及大脑皮层的小动脉和毛细血管的中层和外膜，从而引起的小血管病变。CAA(脑淀粉样血管病) 与高发生率的 WMH 有关，且常与 AD 共存；也因此，CAA 被认为是“引起白质损伤的淀粉样蛋白源性因素”。值得注意的是，在波士顿标准 2.0（Boston criteria 2.0）中，“多点分布（multispot）的非出血性 WMH” 也被纳入“可能/大概率 CAA”的诊断依据。与 AD 一样，CAA 引起的 WMH 往往呈后部分布，从而进一步强调 AD 中一部分 WMH 或许可归因于 CAA。也就是说，CAA 至少在一定程度上可解释 AD 患者 WMH 与 AD 病理之间的关联，以及 AD 合并 CAA 患者 WMH 的后→前分布梯度。然而，有研究表明 AD 患者 WMH 的增多并不能完全由 CAA 解释，而且后部 WMH 与 Aβ 的关联也独立于额叶微出血（lobar cerebral microbleeds）这种常见的 CAA 标志物。这说明 AD 病理与 WMH 的关系并非完全由 CAA 媒介，AD 中亦可能存在不依赖于 CAA (脑淀粉样血管病)的淀粉样蛋白病理通路导致 WMH。

5.3 神经炎症

在多发性硬化中，神经炎症对白质改变（MRI 上亦可见 WMH）的形成起核心作用。虽然 AD 中的神经炎症与多发性硬化并不相同，但它依然可能在某些 WMH 的发生中起到一定作用。有证据显示炎症对脑小血管病的发生具有重要影响；同样，多项研究也指出神经炎症和小胶质细胞（microglia）激活在 AD 发病和进展中至关重要。因此，可推测炎症通路可能参与了 AD 中部分 WMH 的形成。一项结合尸检 MRI 与神经病理学的研究发现，AD 患者 WMH 与对照组 WMH 在定量 MRI 参数上的差异，暗示二者在小胶质细胞/巨噬细胞活化方面并不相同；AD 患者 WMH 中的小胶质活化比正常外观白质（NAWM）更加严重。此外，WMH 先前曾被报道与某些炎症相关基因多态性，以及表达于髓系细胞上的触发受体 2（TREM2）血浆浓度相关；该受体在 AD 中参与小胶质细胞的调控。最后，外周炎症标志物（细胞因子）也与 WMH 体积呈相关。近期研究指出，小胶质细胞介导的神经炎症可能与 Aβ 互作，促进 tau 的扩散，这也凸显了炎症在 AD 病理生理中的重要性。需要强调的是，炎症学说并不排斥 WMH 的血管性或神经退行性起源，因为无论在小血管病还是神经退行性病变中，炎症都是关键病理因素；而小血管病与神经炎症的相互作用，可能在 AD 等神经退行性过程中具有致病作用。AD、小血管病和炎症三者之间的具体关系相当复杂，而部分 WMH 或许正处于这些病理事件的交叉点。

6 意义

6.1 WMH 在 AD 诊断中的地位

除了对 AD 神经生物学的深入理解，探讨 AD 中 WMH 的起源在临床上也至关重要。AD 的临床表现本就具有异质性（存在典型和非典型变异），而所谓的“AD 临床综合征”也可能继发于淀粉样蛋白和 tau 以外的其他病理。

根据 2011 年美国老年医学研究所–阿尔茨海默病协会（NIA-AA）的建议：若有“显著并发脑血管病”的证据（部分以严重的 WMH 负担来界定），则不应将此患者诊断为“可能的 AD 痴呆，因为此时更可能的病因是血管性病变而非 AD。在出现大量或融合性 WMH 时（尤其是严重程度较高的情况），血管性病变的可能性相当高；然而，若这些 WMH 属于 AD 相关 WMH，则需谨慎评估在该患者中 “纯血管性因素” 是否被高估了。从患者个体角度看，WMH 可能部分或全部继发于单纯的血管性疾病，也可能是混合性疾病（AD+血管性认知障碍），或是“纯 AD”（见图 3）。如同 Brickman 等人于 2012 年所说，如果诊断标准将特定表现列为排除项，则可能会造成“用这些排除项来预先定义综合征病因的风险”，而不是从已知病因出发去构建更综合的诊断标准。因此，深入了解 AD 患者 WMH 的起源，对区分血管性与非血管性 WMH 至关重要；只有这样，才能更准确地判断痴呆的病因——既避免在血管性认知障碍中过度诊断 AD，也避免在实际上由 AD 相关 WMH 所致的情况下，错误地将其归咎为血管性病变，从而低估 AD 的诊断。

图 3 三个病例的临床、生物学与影像学特征这三位患者均符合临床-生物学 AD，具有血管风险因素（高血压）且存在中度 WMH。在这些例子中，WMH 可被视为脑血管疾病的替代性标志（surrogate），对认知功能产生额外损害（叠加假说），并/或在机制上与 AD 病理产生相互作用（交互假说）。另一种解释是，这些 WMH 中的一部分可能直接由 AD 病理所致，而不经过血管途径。那么，究竟他们患有“纯 AD”（其中 WMH 为 AD 所致）还是“混合性认知障碍”（AD+血管性认知障碍）？在 AD 进入可改变疾病进程的治疗时代，这一诊断对个体化干预尤为关键。三例患者中，脑脊液分析均证实 AD 生物学特征。

缩写：AD, Alzheimer’s disease；FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery；MCI, mild cognitive impairment；MMSE, Mini-Mental State Examination；MRI, magnetic resonance imaging；WMH, white matter hyperintensities。

6.2 作为生物标志物的 WMH

鉴于 WMH 的异质性，它并非只对应于某一种特定病理过程。对此应有清晰的认识，尤其是在将其作为辅助诊断的标志物时。举例而言，NIA-AA 最新的 AD 研究标准以“A/T/N” 来生物学地定义 AD：即根据淀粉样蛋白（A）、tau（T）以及神经变性（N）的阳性或阴性来判定疾病。也有人提出要将血管功能障碍（V）等其他标志物纳入该分类，以便更全面。然而，若考虑到我们在此提出的替代假说，那么 WMH 不应仅被视为“V”的标志，因为部分 WMH（即“AD 相关 WMH”）更能反映“神经变性（N）”。换言之，“WMH” 与“血管标志物（V）”并非同义，某些情况下 WMH 也可能与神经变性（N）相关。同时，必须强调，“V” 标志物还应包含除 WMH 之外的其他脑血管病变（如腔隙灶、微出血或皮质梗死等）。

6.3 WMH 与 AD 的治疗管理

除了对诊断的影响，承认 AD 患者 WMH 的非血管性成分，对 AD 的治疗管理也有意义。一般来说，出现 WMH 后的治疗策略多半集中于心血管一、二级预防，即减少高血压等血管风险因素。然而，若这些 WMH 并非血管性，而是与 AD 病理相关，则对血管风险因素的强化干预可能意义有限，甚至在因加大降压药剂量而导致体位性低血压时，可能增加患者跌倒等不良事件的风险。因此，更深入地探究 WMH 的病因（特别是血管性 vs. 非血管性）有助于优化治疗方案，为患者带来更贴切的益处。最后，在 AD 进入可改变疾病进程治疗的时代，评估 WMH 的性质在权衡抗淀粉样蛋白药物的收益-风险时也至关重要（见第 8 节）。

7 展望与未来方向

目前，我们尚无法在体内精确评估 WMH 的潜在属性（即 AD 相关或血管相关），但我们认为，这对于更好地理解和管理 AD 来说至关重要。

下一个重要目标在于确定哪些因素与 WMH 的本质相关（血管还是 AD 机制），以便我们能对每位患者（甚至在同一个患者的不同 WMH 病灶层面）判断其病灶更可能反映血管还是 AD 病理过程。为此，需要考虑（1）个体层面的信息；（2）WMH 本身的特征。例如，对于一名纯粹记忆受损、无血管风险因素且 AD 生物标志物阳性的患者，较之具有相反特征的患者，WMH 更可能由 AD 相关机制所致。在个体或病灶层面上，WMH 的脑区分布也许对鉴别血管性或 AD 相关 WMH 大有裨益。例如，若 WMH 呈弥漫性分布且前后比例相对均衡，则可能提示以血管性为主的年龄相关 WMH；若明显偏后部，则可能更多由 AD 病理导致。同一个患者体内，不同部位的 WMH 也可根据分布来区分：比如若 WMH 位于胼胝体压部，或许更倾向于 AD 相关机制（详见表 1）。此外，WMH 的外观（边界清晰度、信号强度等），以及在各种神经影像（如 FDG-PET、淀粉样蛋白 PET、tau-PET 及定量 MRI 信号，包括 T1 加权和扩散加权成像）中的表现，也可能提供鉴别病因的重要线索。具体而言，我们推测血管性 WMH 与 AD 相关 WMH 在信号特征上可能存在差异。未来需要更多研究（最好是神经影像与神经病理结合的研究）来验证这些假设，并在体内证实这些定性或定量指标的价值。

值得注意的是，本文提出的“AD 相关 WMH” 假设还可超越 AD 的情境，即在其他蛋白病理或神经退行性疾病（如额颞叶变性、路易体痴呆等）中，可能也存在由神经变性引起的 WMH。如果这一点得到证明，则进一步印证“非血管性致 WMH 的通路”在痴呆患者中的合理性。

此外，未来研究还需进一步探究 WMH、血管病变（可通过新型神经影像和体液生物标记检测）、炎症、tau 及 Aβ 等因素之间的动态关联，尤其需要更好地阐明 CAA(脑淀粉样血管病)（作为血管性与 AD 相关 WMH 的交汇点）的具体作用。诸如使用波士顿标准 2.0 的 CAA 诊断标准开展研究，以及结合尸检的研究，都将非常关键。

8 主要挑战

围绕本文提出的替代假设，仍有若干问题和挑战。譬如，目前尚不明确为何一些 AD 患者出现 WMH，而另一些则没有。对于血管性 WMH（主要部分），其负担的差异可能与多种血管风险因素相关；换言之，在这部分血管性 WMH 中，有些 AD 患者有 WMH，而有些没有，这本就在预期之中。而对于 AD 相关 WMH，这一问题则更耐人寻味：为什么只有部分 AD 患者会出现可见的 AD 相关 WMH？另一方面，AD 临床及影像表现的高度异质性如今已得到广泛共识；是否出现以及出现多少 AD 相关 WMH，也可能是这种异质性的又一体现。白质损伤程度、tau 病理严重程度，以及 AD 的可能亚型（如更明显的白质参与、以及/或更高的神经炎症水平）等因素，都可能导致 AD 相关 WMH 在不同患者之间分布不一，但仍需更多研究来探讨这一问题。

另一个挑战是，在当前抗淀粉样蛋白药物时代，如何解释 AD 中的 WMH?WMH 的潜在属性（AD 相关或血管相关）或许会影响抗淀粉样蛋白药物的收益-风险比，尤其是与淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的风险。对此我们仍知之甚少，而且在近期的一些抗淀粉样蛋白临床试验中，通常会排除“弥漫性”“广泛”或“严重” WMH 患者（如 aducanumab、lecanemab 或 donanemab 的试验），更使得该问题难以研究。

最后，AD 相关 WMH 与血管相关 WMH 在实际中或许更难截然分开，因为 AD 相关 WMH 可能至少部分地反映了 AD 病理与血管病变之间的相互作用。换言之，这些 WMH 或许尚有一部分血管因素的成分，使之更难明确区分哪部分是单纯的血管起源，哪部分是神经退行起源，或两者交互所致。因此，我们需要一个更全面的思路来理解 AD 中的 WMH——将血管功能障碍、炎症、神经退行等早期即存在的多种致病因素，以及它们之间的相互作用及其对大脑结构和功能网络的影响，都纳入统一的框架下考量。

9 结论

WMH 作为脑血管病的一个标志，与认知障碍和痴呆的发生、发展密切相关，并可能与 AD 病理产生叠加或交互效应。但本研究观点强调，除了血管性 WMH 之外，尚有一部分 WMH(我们称之为 AD 相关 WMH)可能继发于 AD 病理（即另一条通往 AD 中 WMH 的通路，并非基于血管功能障碍）。

我们认为，在研究与临床实践中，借助临床与生物标志物技术（尤其是神经影像和体液标志物），尽早在个体层面甄别 WMH 的多种病理生理机制对于深化对 WMH 的认识并改善管理 AD 大有裨益。这将有助于在神经认知障碍患者的个体化诊断与治疗中，进一步提升精准度与有效性。