两篇Nature最新研究成果：令细胞衰老的基因突变作用机制的新理论

来源：生物通

研究人员发现，基因突变在人的一生中是缓慢积累的，从而导致70岁后血液形成发生巨大变化，这为衰老提供了一种新的理论。

一项新的研究揭示了贯穿一生、在血液干细胞中缓慢积累的基因变化可能是导致70岁后血液生产发生巨大变化的原因。

这项研究发表在6月1日的Nature杂志上，提出了一种关于衰老的新理论。同期另一项研究则探讨了不同的驱动基因突变如何随着时间的推移影响细胞的生长速度，首次探索基因突变对细胞生长动态的终身影响。

细胞衰老的秘密

所有的人类细胞在一生中都会发生遗传变化，即体细胞突变。随着时间的推移，多种类型的细胞损伤累积可能会导致衰老，有一种理论认为，体细胞突变的累积会导致细胞逐渐失去功能储备。然而，目前尚不清楚这种逐渐积累的分子损伤是如何转化为我们70岁后器官功能的突然恶化的。

为了研究这一衰老过程，来自威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)、剑桥干细胞研究所(Cambridge Stem Cell Institute)的研究小组及其合作者研究了从骨髓中产生血细胞的过程，分析了10个年龄从新生儿到老年人不等的个体。他们对3579个血液干细胞的全基因组进行了测序，确定了每个细胞中包含的所有体细胞突变。该团队利用这一技术重建了每个人血液干细胞的“家谱”，首次对血细胞之间的关系以及这些关系在人类寿命中是如何变化的给出了公正的看法。

研究人员发现，这些“家谱”在70岁之后发生了巨大的变化。65岁以下的成年人产生的血细胞来自2万到20万个干细胞，每个干细胞的贡献大致相等。相比之下，70岁以上的人的血液生产是非常不平均的。在每一个被研究的老年人中，一组缩小的扩增干细胞克隆(10到20个)贡献了多达一半的血液生产。这些高度活跃的干细胞在人的一生中数量逐渐增加，这是由一种被称为“驱动突变”的罕见体细胞突变引起的。

这些发现促使该团队提出了一个模型，在这个模型中，血液生产中与年龄相关的变化来自于体细胞突变，导致这些干细胞在老年人的骨髓中占主导地位。这个模型随着驱动突变的稳步引入，导致几十年来功能改变的克隆体的生长，解释了70岁以后血细胞种群多样性减少的戏剧性和不可避免的转变。哪些克隆体成为显性个体因人而异，因此该模型也解释了老年人患病风险和其他特征的差异。

该研究的第一作者Emily Mitchell博士说:“我们的研究结果表明，血液干细胞的多样性在老年时丢失，这是由于具有驱动突变的快速生长克隆的正向选择。这些克隆体‘胜过’生长较慢的克隆体。在许多情况下，干细胞水平的增强可能是有代价的——它们产生功能性成熟血细胞的能力受损，所以可以解释观察到的与年龄有关的血液系统功能丧失。”

另一位作者Elisa Laurenti博士说:“慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致具有致癌突变的克隆提早生长。我们预测，这些因素也提出了血液干细胞多样性的下降与衰老相关。可能还有一些因素也会减缓这一进程。我们现在有一项令人兴奋的任务，就是弄清楚这些新发现的突变如何影响老年人的血液功能，这样我们就可以学会如何将疾病风险最小化，促进健康老龄化。”

“我们已经第一次表明,一生中稳步积累的突变如何导致灾难性的和不可避免的变化。这个模型最令人兴奋的地方在于，它也可以很好地应用于其他器官系统。我们在身体的许多其他组织中看到这些带有驱动突变的自私克隆体随着年龄的增长而扩大，这可能会增加癌症风险，但它也可能导致与衰老相关的其他功能变化。”

首次探索基因突变对血细胞生长动态的终身影响

所有的人类细胞在一生中都会经历DNA的遗传变化，这被称为体细胞突变，其中一个特定的突变子集驱动细胞繁殖。这在专业的造血细胞中很常见，称为血液干细胞，并导致具有相同突变的细胞数量的增长，称为“克隆”。这个过程被称为“克隆造血”，随着年龄的增长而变得普遍，是发生血癌和其他年龄相关疾病的一个风险因素。

为了了解克隆造血是如何以及何时发展的，它是如何受衰老影响的，以及它与疾病的关系，研究人员跟踪了385名年龄超过55岁的人的近700个血细胞克隆，这些人是撒丁岛纵向研究的一部分。参与者在长达16年的时间里定期捐献血液样本。

血液样本的DNA测序显示，在研究期间，92.4%的克隆以稳定的指数速度扩张。生长速度主要受每个克隆中突变基因的性质的影响。

在捕捉到克隆动物晚年的行为后，研究小组使用数学模型来推断它们在整个人类寿命中的生长模式。他们发现，随着年龄的增长，克隆行为会发生巨大的变化，这取决于突变基因的身份。

首先，由DNMT3A突变驱动的克隆在年轻人中扩张迅速，而在老年人中则减速。第二，TET2突变驱动的克隆在一生中出现并均匀生长，因此在75岁以后，它们比dnmt3a突变的克隆更常见。最后，剪接基因U2AF1和SRSF2发生突变的克隆只在生命后期进行扩增，并表现出一些最快的生长。

这些年龄依赖的克隆行为反映了不同类型血癌出现的频率，并揭示了与快速克隆生长相关的突变更有可能导致恶性肿瘤。

该研究的作者，威康桑格研究所和剑桥大学的Margarete Fabre博士说:“我们的发现揭示了后天基因变化如何在我们的一生中控制血液形成，正常的血液干细胞与白血病前突变细胞竞争。了解为什么一些基因突变在年轻人中表达，而在老年人中表达的是其它基因突变，这可以帮助我们找到保持血细胞健康和多样性的方法。”

来自EMBL欧洲生物信息学研究所和德国癌症研究中心(DKFZ)的Moritz ger蛰博士是这项研究的通讯作者，他说:“这是我们第一次能够使用基因组分析来了解我们血液中突变克隆的过去、现在和未来。这些数据表明，血液克隆的动态在几年的时间内是惊人的可预测的，但也突出了它们在一生中以我们还不了解的方式变化。”

该研究的通讯作者George Vassiliou教授说：“总的来说，我们的工作揭示了年龄增长和血细胞DNA突变之间惊人的相互作用，随着细胞在不同年龄出现不同突变，这种相互作用就会发生。值得注意的是，这些变化导致不同年龄出现不同类型的血癌，并具有不同的进展风险。有了这一新认识，研究人员可以开始研究方法和治疗方法，阻止血癌的发展。”

参考文献

Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan

The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis

未来智能实验室的主要工作包括：建立AI智能系统智商评测体系，开展世界人工智能智商评测；开展互联网（城市）大脑研究计划，构建互联网（城市）大脑技术和企业图谱，为提升企业，行业与城市的智能水平服务。每日推荐范围未来科技发展趋势的学习型文章。目前线上平台已收藏上千篇精华前沿科技文章和报告。

  如果您对实验室的研究感兴趣，欢迎加入未来智能实验室线上平台。扫描以下二维码或点击本文左下角“阅读原文”