RDKit|分子指纹提取、相似性比较及应用

一、分子指纹提取

1.Topological Fingerprints

也叫RDKit topological fingerprint。该算法受Daylight fingerprint启发而产生,它会计算所有介于minPath和maxPath之间的分子路径（子图，subgraphs），对每个子图进行哈希运算，产生一个原始的bit ID。对bit ID取模（除数是fpSize），并在相应的位上进行设置。
对子图做哈希运算，其实就是对原子和键做哈希，它考虑了原子类型、芳香性、键的类型三种特征

对每个子图生成指纹的大致流程：

• 1.对子图计算一个哈希值
• 2.使用哈希值生成一个raw ID
• 3.对raw ID取模
• 4.如果nBitsPerHash大于1，根据raw ID再随机生成一个数，直到达到指定值
• 5.组成分子指纹相应的位。

使用rdkit来生成拓扑分子指纹

• 计算拓扑分子指纹：RDKFingerprint(mol, minPath，maxPath, fpSize, nBitsPerHash, useHs, tgtDensity, bitInfo, …)
  mol：mol对象
  minPath：默认1。生成子图所需的最少键的数量
  maxPath：默认7。生成子图时最多键的数量
  fpSize：生成指纹的长度，默认2048
  nBitsPerHash：默认2。每个子图对应的位数。如果大于1，就将raw ID作为种子随机生成若干个数。
  useHs：默认True，将显式氢考虑进指纹中。
  tgtDensity：默认0。如果大于0，指纹长度会不断减半，直到大于等于设置的密度，或到达minSize的设置值。
  bitInfo：用于接收指纹结果的字典。键为位数，值为相同指纹的列表(列表的每个元素为键的序号)。

>>> ms = [Chem.MolFromSmiles('CCOC'), Chem.MolFromSmiles('CCO'), Chem.MolFromSmiles('COC')]
>>> fps = [Chem.RDKFingerprint(x) for x in ms]
>>> fps
[<rdkit.DataStructs.cDataStructs.ExplicitBitVect at 0x7538300>,
 <rdkit.DataStructs.cDataStructs.ExplicitBitVect at 0x75383f0>,
 <rdkit.DataStructs.cDataStructs.ExplicitBitVect at 0x7538670>]

先简单地进行一下相似性比较

• 相似度比较：DataStructs.FingerprintSimilarity(fp1, fp2)

>>> DataStructs.FingerprintSimilarity(fps[0], fps[1])
0.6

• 通过传入空字典rdkinfo获取非空分子指纹信息
  黄色表示带有芳香性质的原子

>>> mol = Chem.MolFromSmiles('c1ccccc1CC1CC1')
>>> rdkinfo = {}
>>> rdkfp = Chem.RDKFingerprint(mol, bitInfo=rdkinfo)
>>> Draw.DrawRDKitBit(mol, list(rdkinfo.keys())[0], rdkinfo)

2.MACCS

是一种基于SMARTS的，长度为167的分子指纹，每一位所代表的含义可以参考openbabel的介绍。

>>> from rdkit.Chem import MACCSkeys
>>> fps = [MACCSkeys.GenMACCSKeys(x) for x in ms]
>>> DataStructs.FingerprintSimilarity(fps[0],fps[1])
0.5
>>> fps[0].GetNumBits()
167

3.Atom Pairs and Topological Torsions

这两种指纹算法的概念在30多年前提出，比较相似，指纹会包括原子序号、π电子数和相邻原子数三个维度的信息。此外还可以通过参数，加入手性的信息。两种指纹都可以用sparse form和explicit form形式来表示，并且可以查看指纹所代表的化学信息。

• 计算atom pair指纹：GetAtomPairFingerprint(mol, minLength, maxLength, …)
• 同GetAtomPairFingerprintAsIntVect()
  这个方法生成的指纹非常庞大稀疏。

>>> from rdkit.Chem.AtomPairs import Pairs
>>> fps = [Pairs.GetAtomPairFingerprint(x) for x in ms]

• 可以通过该方法获取atom pairs算法产生的非空元素：GetNonzeroElements()
  返回值是一个字典，键为指纹所在的位，值为出现的频数。

>>> fps[2].GetNonzeroElements()
{541730: 1, 1606689: 2}

• 也可以查看位所代表的指纹：Pairs.ExplainPairScore()

>>> Pairs.ExplainPairScore(1606689)
(('C', 1, 0), 1, ('O', 2, 0))

该结果表示这样一种子结构：有1个相邻原子和0个π电子的碳原子，通过一个键，与有2个相邻原子和0个π电子的氧原子相连。

• 也可以用一个定长向量来表示atom pair：GetAtomPairFingerprintAsBitVect()
  注意：该方法不会记录子结构的频数，只用0和1表示是否存在。

>>> pairFps = [Pairs.GetAtomPairFingerprintAsBitVect(x) for x in ms]
>>> pairFps[0].GetNumBits()
8388608
>>> DataStructs.DiceSimilarity(pairFps[0],pairFps[1])
0.2222222222222222

• 生成Topological Torsion指纹：GetTopologicalTorsionFingerprint(mol, targetSize, …)
• 同GetTopologicalTorsionFingerprintAsIntVect()
  mol：mol对象
  targetSize：子图的长度

>>> from rdkit.Chem.AtomPairs import Torsions
>>> ttfp = Torsions.GetTopologicalTorsionFingerprintAsIntVect(ms[0])

• 获取非空元素：GetNonzeroElements()
• 查看位所代表的指纹：ExplainPairScore()

>>> ttfp.GetNonzeroElements()
{4320149536: 1}
>>> Torsions.ExplainPathScore(4320149536)
(('C', 1, 0), ('C', 2, 0), ('O', 2, 0), ('C', 1, 0))

4.Morgan Fingerprints (Circular Fingerprints)

摩根分子指纹，也成为圆形指纹，是采用摩根算法而产生。使用时，需要提供原子半径。这里只展示最基本的使用方法，更多关于指纹生成、提取与展示的操作可以参考这篇文章

• 以SparseBitVects方式生成摩根指纹：GetMorganFingerprint(mol, radius)
  radius：考虑半径

>>> mfp = [AllChem.GetMorganFingerprint(x, 2) for x in ms]
>>> mfp[0].GetLength()
4294967295

• 查看非空元素：GetNonzeroElements()
  这里记录的指纹是包括频数的

>>> mfp[2].GetNonzeroElements()
{864674487: 1, 2154640335: 1, 2246728737: 2, 3975275337: 2}

• 以ExplicitBitVects方式生成摩根指纹：GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius, nBits)
  radius：考虑半径
  nBits：指纹长度
  这种方法将不再记录频数

>>> mfp = [AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(x, 2, nBits=10) for x in ms]
>>> print(mfp[0].GetNumBits())
10
>>> print(mfp[0].ToBitString())
0010100100
>>> print(DataStructs.DiceSimilarity(mfp[0], mfp[1]))
0.75

二、相似性

1.相似性比较

分子指纹的应用之一就是比较分子间相似性。

• 相似度比较：DataStructs.FingerprintSimilarity(fp1, fp2, metric)
  fp1, fp2：待比较的分子
  metric：距离度量方法，默认为DataStructs.TanimotoSimilarity

>>> ms = [Chem.MolFromSmiles('CCOC'), Chem.MolFromSmiles('CCO')]
>>> fps = [Chem.RDKFingerprint(x) for x in ms]
>>> DataStructs.FingerprintSimilarity(mfp[0], mfp[1])
0.6

• 度量方法非常多，随便举几例：Tanimoto, Dice, Cosine, Sokal, Russel, Kulczynski, McConnaughey等，按需选择。

>>> metic_list = ['DataStructs.TanimotoSimilarity',
>>>               'DataStructs.DiceSimilarity',
>>>               'DataStructs.CosineSimilarity',
>>>               'DataStructs.SokalSimilarity',
>>>               'DataStructs.RusselSimilarity',
>>>               'DataStructs.KulczynskiSimilarity',
>>>               'DataStructs.McConnaugheySimilarity']
>>> for i in metic_list:
>>>     print(DataStructs.FingerprintSimilarity(fps[0], fps[1], metric=eval(i)))
0.6
0.75
0.7745966692414834
0.42857142857142855
0.0029296875
0.8
0.6

• 以上方法也可以直接调用，以Tanimoto为例：DataStructs.TanimotoSimilarity(bv1, bv2)
  bv1、bv2：两个分子指纹的bit vetor

>>> DataStructs.TanimotoSimilarity(fps[0], fps[1])
0.6

2.相似性地图

相似性地图是一种用来可视化分子中原子相似性程度的方法，具体可以参考rdkit中的rdkit.Chem.Draw.SimilarityMaps模块

• 先来初始化两个分

>>> mol = Chem.MolFromSmiles('COc1cccc2cc(C(=O)NCCCCN3CCN(c4cccc5nccnc54)CC3)oc21')
>>> refmol = Chem.MolFromSmiles('CCCN(CCCCN1CCN(c2ccccc2OC)CC1)Cc1ccc2ccccc2c1')

相似性地图模块支持三种分子指纹的比较和可视化：atom pairs、topological torsions和Morgan fingerprints。

• 使用atom pairs和topological torsions时，fpType可选值有：normal（默认值）、hashed、bit vector(bv)。
• 使用morgan指纹时，fpType可选值为：bv（默认值）和count(count vector)
• 该模块内的分子指纹方法也可以通过AllChem直接调用

>>> from rdkit.Chem.Draw import SimilarityMaps
>>> fp = SimilarityMaps.GetAPFingerprint(mol, fpType='normal')
>>> fp1 = AllChem.GetAtomPairFingerprint(mol)
>>> print(fp == fp1)
True
>>> fp = SimilarityMaps.GetTTFingerprint(mol, fpType='normal')
>>> fp1 = AllChem.GetTopologicalTorsionFingerprint(mol)
>>> print(fp == fp1)
True
>>> fp = SimilarityMaps.GetMorganFingerprint(mol, fpType='bv')
>>> fp1 = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, 2)
>>> print(fp == fp1)
True

• 生成相似性地图：GetSimilarityMapForFingerprint(refMol, probeMol, fpFunction, metric, …)
  refMol：参照分子
  probeMol：探针分子
  fpFunction：指定所用的分子指纹方法
  metric：相似性度量方法（默认为DataStructs.DiceSimilarity）

>>> fig, maxweight = SimilarityMaps.GetSimilarityMapForFingerprint(refmol, mol, SimilarityMaps.GetMorganFingerprint)

3.相似性应用——构建多样化分子库

有时会遇到这种任务，需要从整个分子库中，挑出一个子集，使子集的多样性最高，或者能最大程度地代表原始分子库的化学空间。Rdkit在rdkit.SimDivFilters模块中提供了一系列的方法用来处理这种需求，最有效的是MaxMin算法，有文章报道该方法优于k-means。使用MaxMin算法从N个分子的库中挑选k个分子作为子集的大致流程如下：

• 1.选择一个种子化合物用于初始化子集，并设置x=1。
• 2.遍历分子库中剩余的N-x个分子，计算它与子集x中每个分子的相异性（可以认为是“1-相似度”），并取x个相异性值中最小的一个作为最终相异值（该值反应了库中分子与子集中最相似分子的相异性）。
• 3.选择分子库中最终相异值最大的化合物(MaxMin名称的由来)，将其加入到子集中，并更新x += 1，重复步骤2，直到x==k。

>>> from rdkit.SimDivFilters.rdSimDivPickers import >>> >>> MaxMinPicker
>>> ms = [Chem.MolFromSmiles('CCOC'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCO'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('COC'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCC=C'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCCO'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCC=O'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CC(=O)C'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCNC'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCCCN'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('CCC(N)C'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('c1ccccc1'),
>>>       Chem.MolFromSmiles('c1cocc1'),]
>>> fps = [AllChem.GetMorganFingerprint(x, 2) for x in ms]
>>> Draw.MolsToGridImage(ms, molsPerRow=5)

• 该算法需要先定义一种相异性度量方法，用于比较分子间的距离，以DiceSimilarity为例

>>> def distij(i, j, fps=fps):
>>>     return 1-DataStructs.TanimotoSimilarity(fps[i],fps[j])

• 再创建一个picker对象：MaxMinPicker()
• 挑选分子：picker.LazyPick(distFunc, poolSize, pickSize, firstPicks, seed, …)
  distFunc：相异性度量函数，该函数可以接收两个索引，并返回相应的距离。
  poolSize：总分子数量
  pickSize：要挑出的分子数量
  firstPicks：第一个初始化的分子
  seed：随机种子

>>> picker = MaxMinPicker()
>>> pickIndices = picker.LazyPick(distij, len(ms), 4, seed=1)
>>> picks = [ms[x] for x in pickIndices]
>>> Draw.MolsToGridImage(picks, molsPerRow=4)

• 顺便介绍下k-means基于聚类构建多样性分子库的方法，大致流程如下：
  • 1.初始化k个类别的代表（k为用户提供），并计算类的质心centroids
  • 2.遍历分子库中的每个分子，计算该分子与各个类的代表间的距离，并划分到距离最近的类中
  • 3.更新各个类别的代表，如果类别没有收敛，则重复步骤2
  • 4.从分好的各个类别中，选取若干分子组成最终的子集。

本文参考自rdkit官方文档。
代码及源文件在这里。