从药效团到药物分子：掌握配体预测核心理论！

药效团到药物分子

Pharmacophore and drug molecules

结合口袋

Binding Pocket

将药物分子锚定在结合口袋里

Anchor drug molecules in the binding pocket

01

由于药效团在药物设计和模型假设中十分重要，Camille G. Wermuth早就建立了药效团的IUPAC(国际纯化学和应用化学联合会)官方定义，如表1。

定义表明，配体必须具有能够与蛋白质进行相互作用的官能团，这些官能团确定了独立于分子骨架之外的药效团空间。它们可以是能够形成氢键的基团和疏水基团。

此外，还需要仔细区分分子中正负电荷基团。基于一组结合模式相似的配体衍生出的药效团，通常被称为“基于配体的药效团”。反之，将蛋白质结构作为出发点分析哪些氨基酸官能团存在结合口袋里。蛋白质结构决定了配体可以与其结合的性质，即决定了配体药效团与蛋白质成功结合的空间排布方式。

表1　药效团IUPAC官方定义

此类方法衍生出的药效团被称为基于受体的药效团。与“锁—匙”模型不同，配体和蛋白质的结合是柔性的，配体药效团的官能团必须朝向蛋白质中与其作用的基团，因此详细了解配体构象性质是非常必要的。只有这样，才能预测配体是否具备与蛋白质发生相互作用所需的构象。

从受体角度，结合口袋的几何结构能够适应配体的形状，这与手套如何做到贴合佩戴者的手类似。结合口袋存在于蛋白质内部或表面的沟槽里，蛋白质在这里发生的构象变化看似微小，实则具有决定意义。

药物分子的结构叠合

Structural superposition of drug molecules

02

我们假设有一个受体结构未知的药物靶点。因为受体结构未知，所以配体对蛋白质结构的诱导作用只能被忽略，下面举例对此进行阐述。

灌木印防己的果实鱼浆果含有萜烯苦毒宁，易引发抽搐。该化合物影响氯离子通道，对中枢神经有刺激作用。过去曾用做安眠药服用过量的解毒剂，但由于毒性太大，今天已经没有治疗疾病的意义了。它的结构通过晶体结构学的方法测定得到，如图1。

图1　苦毒宁的结构

在苦毒宁环状的核心结构上做修饰，从而合成了一批活性和非活性的衍生物如图2。单个衍生物的空间结构可以由母体化合物的晶体结构在计算机上构建获得，然后将这些结构进行叠合来识别结构差异。

图2  以苦毒宁为起始原料合成的活性和非活性衍生物

叠合时将分子在基于配体的药效团模型中被视为等效的部分放在一起。活性分子之间的叠合、非活性分子之间的叠合，以及两类分子共同体积之间的叠合见图3。计算出两类分子共同体积之间的差异，这些差异描述的是仅被非活性分子占据的空间区域。

图3　苦毒宁活性衍生物和非活性衍生物空间结构叠合

小派结语

Conclusion

03

结合口袋的结构决定了配体上的哪些官能团对蛋白质结合是必需的，配体或蛋白质结构均可作为推导药效团的起点。

对一系列相关化合物中活性和非活性小分子配体进行叠合，可定义虚拟结合口袋的允许和排除体积，这种体积的差异对配体的设计优化有指导作用。

分子叠合中特别的挑战在于柔性分子可采用不同的构象。在叠合过程中分子必须是低能构象，或者需要考虑多种构象。

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