Apremilast (CC-10004) 是一种可口服的 4 型环核苷酸磷酸二酯酶 (PDE-4) 抑制剂 |MedChemExpress (MCE)

中文名：阿普司特

CAS：608141-41-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Apremilast (CC-10004) 是一种可口服的 4 型环核苷酸磷酸二酯酶 (PDE-4) 抑制剂，IC50 为 74纳米。 Apremilast 抑制脂多糖 (LPS) 释放 TNF-α，IC50 为 104 nM[1]。 IC50 和目标：IC50：74 nM (PDE4) 和 104 nM (TNF-α)[1]  

体外：Apremilast (CC-10004) 抑制脂多糖 (LPS) 释放 TNF-α，IC50 为 104 nM（pIC50=6.98±0.2），几乎完全复制先前报道阿普司特对外周血单核细胞 (PBMC) 的 TNF-α 抑制作用 (IC50=110 nM) 与阿普斯特对 PDE4 酶促抑制作用 (IC50< /sub>=74 纳米）。这些结果显然与阿普司特通过增加细胞内 cAMP 水平抑制 TNF-α 的假设一致。 PKA、Epac1 和 Epac2 敲低阻止了 Apremilast 对 TNF-α 的抑制和对 IL-10 的刺激[1]。

体内：Apremilast (CC-10004)，口服给药 (5 mg/kg)，显着抑制气袋中 TNF-α 的产生 39 %（载体的 61±6 %，P <0.001）并减少（28 %）数量存在的白细胞数（载体的 72±12%，P<0.05）。一致的是，免疫组织学分析表明，Apremilast 显着减少了中性粒细胞在气囊膜中的积聚。在小鼠气囊模型中，Apremilast 和甲氨蝶呤 (MTX) 均显着抑制白细胞浸润，而 Apremilast 而非 MTX 显着抑制 TNF-α 释放。在阿普司特 (5 mg/kg) 中加入 MTX (1 mg/kg) 与单独使用阿普司特相比，对白细胞浸润或 TNF-α 释放的抑制效果不强[1]。
阿普司特是一种新型口服 PDE4 抑制剂，已显示可调节炎症介质。口服 Apremilast 后，发现平均最大血浆浓度 (Cmax) 为 67.00±14.87 ng/mL。阿普司特的血药浓度迅速下降并从血浆中消除，终末半衰期为0.92±0.46 h[2]

细胞试验：原始 264.7 细胞（100,000 个）在 96 孔板中生长。 24小时后，用载体（终浓度为0.025% DMSO）或指定浓度的阿普司特刺激细胞。 30 分钟后，用 LPS 1 μg/mL 刺激细胞 4 小时。当研究 CGS21680、SCH58261、ZM241385、BAY60-6583 或 GS6201 时，腺苷受体配体在阿普斯特前 15 分钟添加。甲氨蝶呤在阿普司特前 24 小时和 1 小时添加。然后收集上清液并使用 Mouse TNF-α Quantikine ELISA 试剂盒对 TNF-α 水平进行定量。 IC50 (EC50) 计算是使用非线性回归、S 形剂量响应进行的，将顶部限制为 100%，底部限制为 0%，允许可变斜率，使用 GraphPad Prism v6.00[1]。

动物体内实验:小鼠[1] 雄性小鼠每周腹膜内注射 MTX (1 mg/kg) 或载体 (PBS)，持续 4 周。通过皮下注射 3 mL 无菌空气产生气囊，并在 2 天后用 1.5 mL 无菌空气重新充气。在第 6 天通过注射诱导炎症前 24 小时和 1 小时，用注射器通过钝端弯曲饲管口服载体（0.5% 羧甲基纤维素和 0.25% 吐温 80）或阿普斯特 (5 mg/kg)。 1 mL 2% 角叉菜胶悬浮液。四小时后，通过 CO2 麻醉杀死小鼠，并用 2 mL PBS 收集渗出物。在血细胞计数器室中对白细胞进行计数，并通过 ELISA 或 Luminex 平台测量细胞因子的浓度。大鼠[2] 雄性Sprague Dawley大鼠(180-220 g)用于研究阿普司特的药代动力学。实验前12小时禁食，但可自由饮水。口服阿普司特（6.0 mg/）后 0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8 和 12 小时从尾静脉收集血样（0.3 mL）至肝素化 1.5 mL 聚乙烯管中。公斤）。立即将样品以 4,000 g 离心 8 分钟。获得的血浆 (100 µL) 储存在 -20°C 直至分析。通过DAS（药物和统计）软件分析每只大鼠的血浆阿普司特浓度与时间的关系数据。

 参考详情：www.medchemexpress.com/Apremilast.html

参考文献：

[1]. Perez-Aso M, et al. Apremilast, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, regulates inflammation through multiple cAMP downstream effectors. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 15;17:249.

[2]. Chen LG, et al. Determination of Apremilast in Rat Plasma by UPLC-MS-MS and Its Application to a Pharmacokinetic Study. J Chromatogr Sci. 2016 Sep;54(8):1336-40.