一种基于子序列的亚细胞定位预测的深度学习框架(DeepLncLoc: a deep learning frame work for long non-coding RNA subcellular)

一种基于长链非编码RNA子序列的亚细胞定位预测的深度学习框架

期刊：biorxiv
文章地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.13.435245v1.abstract

摘要

长链非编码RNA (lncrna)是一类含有200多个核苷酸的RNA分子。越来越多的证据表明，lncrna的亚细胞定位可以为其生物学功能提供有价值的见解。现有的预测lncRNA亚细胞定位的计算方法使用k-mer特征编码lncRNA序列。然而，仅使用k-mer特征会丢失序列顺序信息。因此，:我们提出了一个深度学习框架DeepLncLoc来预测lncRNA亚细胞定位。在DeepLncLoc中，我们引入了一种新的子序列嵌入方法，它保留了lncRNA序列的顺序信息。子序列嵌入方法首先将序列划分为一些连续的子序列，然后提取每个子序列的模式，最后将这些模式进行组合，得到lncRNA序列的完整表示。然后，利用文本卷积神经网络学习高级特征并执行预测任务。与传统具有k-mer特征的机器学习模型和现有预测器相比，DeepLncLoc取得了更好的性能，说明DeepLncLoc可以有效预测lncRNA亚细胞定位。我们的研究不仅为预测lncRNA亚细胞定位提供了一种新的计算模型，而且提供了一种新的子序列嵌入方法，有望应用于其他基于序列的预测任务。

介绍

长链非编码RNA (lncrna)是一种大分子RNA(超过200个核苷酸)，从DNA转录但不翻译成蛋白质(Consortium, 2007;陆等，2018)。lncrna在基因表达调控、可变剪接、核组织、基因组印迹等多种生物过程中发挥着重要作用(Moran, et al.， 2012)。例如，lncrna可以与dna、rna和蛋白质结合，然后通过这些相互作用来执行其功能(Esteller, 2011)。lncrna可以作为“miRNA海绵”，调节miRNA水平，进而影响miRNA靶蛋白的表达(DiStefano, 2018)。lncrna可以在特定刺激下调控转录活性或通路(Wang and Chang, 2011)。由于分子功能的复杂性，lncrna相关研究受到了广泛关注(Lu, et al.， 2019)。

越来越多的证据表明，lncrna的亚细胞定位可以为其功能提供有价值的见解(Carlevaro-Fita和Johnson, 2019)。例如，位于细胞核中的lncRNA“XIST”与核基质因子hnRNPU相互作用，调节核结构和反染色体相互作用(Hacisuleyman, et al.， 2014)。LncRNA“lincRNA-p21”位于细胞质中，在HeLa细胞中调控JUNB和CTNNB1的翻译(Yoon, et al.， 2012)。LncRNA“ZFAS1”位于核糖体，调控来自核糖体复合体的蛋白质的mrna编码(Hansji, et al.， 2016)。因此，lncRNA亚细胞定位的识别对于了解lncRNA的功能非常重要(Voit, et al.， 2015)。

最近，一些大型的rna相关亚细胞定位数据库被发布。Zhang等人发布了数据库rnallocator (Zhang, et al.， 2016)，收集不同种类rna的亚细胞定位，其中包含65个物种的超过23100个rna，有42个亚细胞定位。Mas Ponte等开发了一个名为LncATLAS的数据库，用于显示lncrna的亚细胞定位(Mas-Ponte, et al.， 2017)。Wen等创建了lncRNA亚细胞定位数据库lncSLdb (Wen, et al.， 2018)，收集了来自3个物种(人、小鼠和果蝇)的14973个lncRNA亚细胞定位信息。

然而，目前对lncRNA亚细胞定位的计算预测因子还很少。据我们所知，
第一个预测器是lncLocator (Cao, et al.， 2018)。LncLocator使用堆叠式自动编码器提取的4 mer特征和高级特征，将这两种特征分别送入两种分类器(支持向量机和随机森林)。然后lncLocator使用集成策略将不同分类器的结果组合起来，得到最终的预测结果。在他们的训练过程中，lncLocator使用了一种监督过采样算法来平衡不同类的比例。

第二个预测工具是iLoc-lncRNA (Su, et al.， 2018)。iLoc-lncRNA 使用8mer特征编码lncRNA序列。考虑到8-mer特征维度过大，iLoc-lncRNA采用基于二项分布的特征选择方法来选择最优的特征。然后iLoc-lncRNA将最优特征输入支持向量机(SVM)，得到预测结果。

第三个预测因子是DeepLncRNA (Gudenas和Wang, 2018)。DeepLncRNA使用2,3,4,5 -mer特征编码lncRNA序列，并添加额外的特征RNA–binding motifs and genomic loci**(rna结合基序**和基因组位点)。然后将组合特征输入神经网络，得到最终的预测结果。尽管这些计算预测器实现了不错的性能，但仍然可以进行一些改进。将原始lncRNA序列编码成鉴别特征在开发机器学习模型中非常重要。这些预测因子的缺陷在于仅使用k-mer特征来编码原始lncRNA序列。显然，仅使用k-mer特征无法保持原始lncRNA序列的序列顺序信息。

为了克服这一局限性，我们开发了DeepLncLoc，一种新的基于深度学习的lncrna亚细胞定位预测器。在预测器中，我们提出了一种新的特征嵌入方法，保留了lncRNA序列的顺序信息(详见“2.3节”)。新的特征嵌入方法的主要思想是利用RNA的子序列嵌入组合来编码完整的RNA序列。在DeepLncLoc中，我们将序列分成若干连续的子序列，然后利用平均池化层提取每个子序列的模式;last结合这些模式，获得了lncRNA序列的完整表示。在获得完整表征后，利用文本卷积神经网络(textCNN)学习高级特征并执行预测任务。与以往研究中传统的具有k-mer特征的机器学习模型不同，DeepLncLoc具有两个优势==:
1)利用新的子序列嵌入方法，输入的lncRNA序列保留了序列顺序信息;
2)textCNN具有更强