基于扩散MRI的连接

从扩散MRI推断微观结构

扩散磁共振成像(dMRI)使我们能够详细地测量整个3D图像体素的水自扩散的复杂性。要理解这是如何实现的，首先想一想扩散实际上是什么。这可以通过一个非常简单的实验来说明(图1)：将玻璃杯装满水，然后滴入一滴食用色素。最终，颜色会在水中扩散，直到溶液看起来完全均匀。颜色的扩散并不依赖于任何形式的流动，也不依赖于对其或对水的主动作用力。相反，这是扩散的结果：水分子和着色剂的随机运动导致它们不断碰撞，本质上是相互“推动”(导致一种被称为“布朗”运动的模式)。由于在玻璃杯中间没有其他阻挡物，所以扩散以自由和各向同性的方式发生：从着色粒子释放的位置向各个方向均匀地扩散。

图1.各向同性自由扩散和各向异性受阻扩散。

这个实验中使用了着色剂来可视化扩散模式。然而，当水分子与其他水分子碰撞时，扩散也会发生在水分子本身。这可以使用具有dMRI序列的MRI扫描仪来测量：水的自扩散。在抽象层面上，它本质上是指扫描仪在所有水分子都被“标记”的地方进行基线快照，然后等待(很短的)一段时间让自扩散发生，最后再进行快照，看看这些分子在每个体素中沿给定方向移动了多少。要获得这种测量需要沿着固定的方向(即“梯度方向”)施加一系列磁梯度脉冲，得到的是特定梯度方向的单个扩散加权图像。对多个不同的梯度方向重复该过程，最终得到的扩散加权图像集作为一个整体捕获了编码每个图像体素中自扩散模式的信息(图2)。

图2.扩散MRI(dMRI)原始数据与扩散张量成像(DTI)模型拟合。

为了更好地利用所有这些信息来绘制整个轴突束，重要的是要了解这些点在这个过程中的连接方式和顺序。首先，大脑中有轴突束(即微观结构)，轴突内部和轴突之间有大量的水。这会导致水的自扩散受到阻碍，并遵循更各向异性的模式。最后，使得dMRI数据以某种方式呈现，并且受每个图像体素中所有水分子共同扩散的特定模式的影响。

扩散模型和纤维束成像

该领域一个里程碑式的突破是扩散张量成像(DTI)模型的引入。DTI模型进一步考虑了像白质(WM)这样的组织中表观扩散系数(ADC)值的各向异性：在每个体素中拟合一个完整的“二阶张量”来表示ADC。这种张量图像通常通过椭球形符号(图2)进行可视化。每个张量都描述了相应体素中所有水分子的平均扩散。从张量中可以计算出几个指标，包括表示扩散量(大小)的平均扩散率(MD)，以及描述其各向异性的分数各向异性(FA)。虽然MD和FA只是扩散度量指标，但通常假定与潜在的微观结构存在关联；例如，通常认为在组织紧密排列的轴突束中，FA的值较高。关于DTI模型如何从dMRI数据导出以及如何进行解释，建议读者参考Basser＆Özarslan和Dhollander的相关研究。注意，随着DTI模型的应用越来越广泛，以至于有些人将“DTI”一词来指代dMRI，但这是不恰当的：DTI仅指张量模型，而dMRI(或扩散加权成像，DWI)更广泛地指成像模式，甚至是整个研究领域。

另一个可以从扩散张量得到的性质是它的主方向，在数学上被计算为“主特征向量”(图3)。由于它代表扩散在体素中最容易发生的方向，因此通常也被认为与白质轴突穿过体素的方向有关。这是推断连接性的一个关键特征：如果已知局部轴突的主方向，我们可以在很长一段距离内追踪它们。这实际上是流线示踪概念的本质(图3)。从一个“种子”点开始，通过这种确定性算法可以计算单个流线。在整个大脑中随机播种多条流线，就可以得到一个“全脑纤维束图”(图3)。

图3.基于DTI的确定性纤维束成像。

考虑交叉纤维和弥散的纤维建模

在上述过程中，有一些假设过于简化了复杂的现实情况。例如，dMRI数据的典型体素大小为毫米级：2-2.5mm(各向同性)的体素很常见。然而，单个轴突的尺度要小3个数量级：微米级。这不仅意味着许多轴突可以整合到单个体素中，更重要的是，它还提供了一种可能性，即体素内的几个轴突群可能会遵循不同的轨迹(贯穿整个体素)。当然，即使是单个轴突本身也不是一条直线，特别是在一个相对较大的体素内。

相比之下，前面提到的DTI模型旨在用简单的二阶张量描述整个体素的复杂扩散模式。该模型只能描述单一的“主要”扩散方向。此外，这仍然只是描述扩散，而不是直接描述微观结构。因此，假设DTI模型提供的单一主要扩散方向足以准确地表示体素内所有轴突的方向，似乎变得不那么可靠了。

为了应对这些挑战，多年来提出了许多基于dMRI数据的扩散或微观结构模型。虽然其中一些模型提供了参数来描述非常具体的微观结构特征，但这里更侧重于一类在WM纤维束成像中非常成功的建模技术：从每个体素的数据重建纤维取向分布(FOD)的方法。这通常是通过所谓的约束球形解卷积(CSD)方法实现的。这种技术依赖于响应函数，表示单个轴突纤维群的dMRI数据模式。通过专门的方法，可以获得单纤维白质响应函数，以及灰质甚至是自由水或脑脊液(CSF)等其他组织的响应函数，这些方法可以自动识别数据集中包含此类dMRI信号的体素。然后，将这些响应函数从dMRI数据中解卷积，以直接解析每个体素中的白质FOD(以及GM和CSF)。因此，这是一种直接弥合dMRI数据与组织微观结构相关信息之间差距的方法。

当绘制出最终的WM FODs时，可以明显地发现，一些深部WM区域确实具有非常复杂的轴突几何形状(图4)，与已知解剖结构一致。其中包括WM轴突束的关键“十字路口”，例如：胼胝体的横向投射与皮质脊髓束的轨迹相交，以及上纵束垂直穿过这两者的部分。根据这些观察，DTI在同一区域(图2，图3)的主要局限性就显而易见了：张量变得更各向同性，其主要方向变得模糊。显然，其单一取向(图3)不能同时捕获多个不同的纤维群。但存在多个交叉纤维群时，基于“平均”DTI推导的方向可能甚至无法捕获其中的任何一个：这不仅仅是假阴性(遗漏)纤维群的情况，而且单个方向本身可能完全错误。基于DTI的流线纤维束成像的后续影响同样显而易见：当流线接近这些交叉白质纤维束区域时，它们可能会采取一系列错误的步骤。然而，这种情况的后果可能是灾难性的：局部的一些错误步骤可能最终成为“走错方向”的情况，并且沿着完全错误和极不准确的轨迹前进(即使随后的步骤本身可能不受交叉白质纤维结构的影响)。由于逐步流线示踪成像的机制，流线在局部被单一方向引导时无法有效地交叉。一个典型的例子是胼胝体的横向投射缺失：在临界交叉区域，由于皮质脊髓束的存在，局部的上下方向占主导地位。因此，胼胝体的轨迹被迫沿着这个方向转弯和弯曲(而不是“横穿”)。这不仅意味着重建不完整，而且部分流线也向下弯曲进入皮质脊髓束，导致错误(假阳性)连接。

图4.基于FOD的概率性纤维追踪图。

WM FOD重建(图4)不仅可以重建体素内不同交叉白质束的离散方向，还可以呈现不同形状的单个FOD“叶状结构”，每个结构代表一种白质纤维群及其方向，反映了轴突微结构的不同程度和类型的分散。为了充分利用这些信息，早期的确定性纤维追踪方法也可以得到改进，从而产生概率性纤维追踪方法：流线追踪过程可以(根据其分布)随机采样整个FOD，而不是沿着固定的局部方向遵循预定的步骤。因此，即使从单个种子点开始，也可以生成许多不同的流线，从而对WM结构进行更完整的探索(图4)。在这种情况下，通过在整个大脑中进行随机播种将导致对可能的流线进行广泛采样，因此纤维束可以很容易地相互交叉，也可以以各种方式弯曲和分散(图4)。

全脑示踪和假阳性

虽然这种基于FOD的示踪方法克服了基于DTI的示踪方法的主要缺点，代表了当前的最先进技术，但它们也存在一定的局限性，即基于FOD示踪方法的代价是大量的假阳性。一项评估现有纤维束成像方法的大型研究得出结论：由此得出的纤维束图包含的无效束多于有效束，其中许多无效束看起来密集、有结构、连贯且非常“合理”。虽然其中一些假阳性束包含出现“错误转向”的流线，但许多其他假阳性束揭示了依赖dMRI数据重建长程轨迹的基本限制：几个主要白质束不仅穿过共同的区域，而且在这些区域内沿着相同的方向运动。如果没有先验的解剖知识，在数据中根本没有信息可以将这些局部区分开来。

靶向示踪成像

虽然全脑示踪可能比较引人瞩目，但其目的大多局限于学术研究。在这种情况下，假阳性揭示了纤维束成像在解剖或连接发现方面的不完全可靠性。仅仅在某个地方播种流线并检查它们的路径，以发现种子区域与长距离连接的具体位置，并不可靠。这一点在深部脑电刺激(DBS)领域尤为关键，因为纤维束成像曾被用于发现“新连接”。关键是，相关的陷阱已经导致假阳性的白质束成为DBS的手术靶点。然而，对于一些相关的应用，我们可能更感兴趣的是利用少量的先验解剖信息重建已知的脑白质束。这被称为靶向示踪成像(图5)。有许多不同的机制可用于指导示踪成像以重建特定的白质束，但大多数依赖于两种特定类型区域的定义：包含区域和排除区域。

包含区域：流线必须经过所有这些区域才能被接受。实际上，通常将它们定义为白质束的两个“端点区域”(如图5所示)。额外的包含区域可以作为白质束通过的“途经点”。

排除区域：流线不允许访问这些区域。换句话说，如果流线到达排除区域，它将被完全丢弃。实际上，这些区域通常沿着已知流线会出现错误转弯的其他附近区域进行定义(根据以往经验)。在图5中，排除区域的作用是避免流线沿着其中一个皮质脊髓束上行，但却误入胼胝体中部，并再次出现在另一个皮质脊髓束中。

图5.全脑和靶向示踪成像。

如果可以在纤维束(通过包含区域)的两端区域之间进行先验约束，并使用相关的排除区域对其加以修正，则可以得到相当准确的结果。迭代地添加这些区域是逐步改善重建的常见策略(图6)。

图6.用于术前规划和术中图像引导的视辐射靶向示踪成像(被试：13岁，女，患有难治性颞叶癫痫，与右侧海马硬化相关)。

总的来说，基于扩散MRI的纤维束成像是一种独特的工具，在术前规划等临床实践中具有相关且成功的应用。为了获得准确的结果，应采用最先进的技术，并且解剖先验知识也至关重要：纤维束成像不是用来发现新的解剖结构，而是用来重建已知的纤维束。未来需要进一步比较基于dMRI的纤维束成像和束路追踪研究或组织学数据。

参考文献：Thijs Dhollander, Joseph Yuan-Mou Yang, Diffusion MRI-based connectivity. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821861-7.00018-X

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