多种大脑状态下的潜在功能连接

摘要

功能连接(FC)研究主要集中在静息态，这种状态下的大脑动态反映了大脑的内在网络结构，因为它在不同的大脑状态下持续存在(即，一般状态)，因此被认为具有广泛的相关性。然而，目前尚不清楚静息态是否是测量内在FC的最佳状态。本研究认为，相比仅从静息态获得的测量结果，潜在FC反映了多种大脑状态下的共享连接模式，能够更好地捕捉一般状态的内在FC。本研究利用来自人类连接组项目的fMRI数据，在7种不同的任务状态(24个条件)和静息状态下，使用留一任务(leave-one-task-out)因子分析来估计每个连接的潜在FC。与静息态连接相比，潜在FC提高了对其他大脑状态的泛化能力，更好地解释了连接模式和任务诱发激活。此外，潜在连接能更好地进行行为预测，这种预测是通过一般智力因子(g)来衡量的。本研究结果表明，与静息态相比，多种大脑状态共享的FC模式更能准确地反映一般状态连接性。

引言

近年来，认知神经科学的一个主要目标是从描述特定任务状态下的大脑激活和连接转向理解内在的或无特定任务情况下的大脑活动。这种活动反映了绝大多数(超过95%)大脑代谢活动在不同认知状态下保持不变。这种持续的大脑活动在不同任务状态下都存在，与外部刺激或任务需求无关。目前的研究主要集中在静息态下大脑活动时间序列之间的统计关联上，揭示了一种内在的脑功能网络结构，该结构反映了任务诱发的大脑活动模式和结构连接。然而，顾名思义，静息态只是大脑可能处于的一个状态，一个真正的“内在”连接网络应该在大脑经历的各种不同状态中持续存在。换句话说，这是一个“一般状态”的内在网络。虽然这对于理解大脑功能很重要，但关于如何最好地估计内在功能连接仍然存在许多不确定性。一些研究致力于获取更长时间的静息态扫描，但最近的方法强调了结合静息态和任务态数据分析内在活动的优势。

有研究利用不同任务(和休息)扫描期间的功能数据，以提高功能连接(FC)估计的可靠性及其预测效用。由于FC网络在不同任务状态下相对稳定，因此结合不同任务运行的数据旨在区分大脑状态集合中的共同点。因此，共性反映了大脑中固有的协方差模式，而不同大脑状态之间的差异则在组合数据中被视为噪声。然而，这项工作主要依赖于多次扫描数据的平均值。尽管这种方法已被证明是有用的，并且很简单，但这种方法存在一定的理论限制，可能会限制其普适性。然而，有研究表明，将均值嵌入到理论丰富的统计框架中可能会为测量结果解释以及深入了解测量本身提供优势。

因子分析在行为科学中的历史悠久，是心理测量学和心理测验中非常宝贵的工具。在因子模型中，观察到的指标(yi,t；i=个体，t=任务状态)被建模为依赖于潜在的因子(η；图1)。将指标的变异性分为公共方差(通过因子载荷矩阵Λ传递)和特殊方差(εt)。在该模型中，潜在FC代表了一种未测量的、潜在的大脑状态，这个状态在所有观察到的大脑状态(即静息态、运动任务等)中是共同的，但本研究还通过误差项对每个单独任务状态中的额外方差进行建模。在这个单因子模型中，单个任务状态的因子载荷(例如Rest中的λ11)可以解释为潜在FC在每个任务状态中解释的方差比例(类似于回归中的R2)。

图1.因子模型。

如图1所示，潜在FC的因子分析模型是一个参数丰富的模型，它允许在每个特定状态下，潜在连接与测量连接之间有不同的加权关系。在这里，本研究开发了一个分析框架，用于估计全脑功能数据中一般状态的潜在FC。使用来自人类连接组项目(HCP)的多任务fMRI数据，比较了潜在FC和静息态FC在预测任务诱发激活和任务态FC方面的能力，以及解释心理测量“g”(利用类似的因子分析模型推导出的智力测量指标)中个体差异的能力。

材料和方法

参与者

本研究数据来自华盛顿大学-明尼苏达大学人类连接组项目(HCP)。使用HCP 1200版本的数据(n=352)进行实证分析。这352名参与者是基于以下标准进行选择的：质量控制评估，即剔除以下情况的参与者数据，包括(a)在T1w和/或T2w扫描中发现局部解剖异常，(b)从HCP结构管道输出的局部分割或表面错误，(c)在头线圈存在已知问题的期间收集的数据，以及(d)一些FIX-ICA成分被手动重新分类的数据；排除高运动参与者的数据(在fMRI扫描中，超过50%的TRs有大于0.25mm的帧间位移)；根据家庭关系排除(仅选择不相关的参与者，排除未进行基因型检测的参与者)。

扫描采集

在3T Siemens Skyra上(配备有32通道头线圈)进行全脑多波段回波平面成像采集，参数设置为TR=720ms，TE=33.1ms，翻转角=52°，带宽=2290Hz/Px，FOV=208×180mm，72层，2.0mm各向同性体素，加速因子=8。在fMRI中进行扫描七个任务分别为情绪认知任务、赌博奖励任务、语言任务、运动任务、关系推理任务、社会认知任务和工作记忆任务。

行为数据

为评估广义智力(g)，本研究从HCP数据集中提取了多项认知能力测量指标，这些指标来自于美国国立卫生研究院工具箱(NIH，https://www.nihtoolbox.org)和宾夕法尼亚大学计算机化神经认知测验(Penn Computerized Neurocognitive Battery)。这些任务包括图片序列记忆、维度卡片分类、侧翼抑制控制与注意、宾夕法尼亚推理测验、口语阅读识别、图片词汇、图案完成处理速度、宾夕法尼亚线条方向测验、宾夕法尼亚单词记忆测验、以及列表排序。

行为：心理测量g的因子分析模型

利用多指标潜在因素模型推导出一般智力因子。使用验证性因子分析(CFA)方法来处理因子模型，所有个体认知任务都有一个单一因子。利用R语言中的psych软件包估算因子载荷。使用回归方法计算因子得分，以获得用于预测的观测变量。

fMRI：潜在FC的因子分析模型

进行潜在FC的因子分析时，采用了与获得一般智力因子得分相同的方法。每个单独的fMRI任务中的潜在FC估计被用作单一因子模型中的指标，而因子得分则是利用psych R包中的回归方法得到。为连接邻接矩阵中的每条边计算一个单独的模型。本研究采用了多种方法来测试潜在FC对激活和行为的预测效用。

第一组分析测试了潜在FC的两种替代测量方法。第一种方法是利用每个功能扫描的所有可用数据来估计每个边的因子得分。然而，由于不同功能运行的扫描时间不同(例如，静息态约58分钟，工作记忆扫描约10分钟)，本研究预期，在进行因子分析时，测量模型可能会更多地受到数据长度的影响。为了控制这种潜在的混淆，本研究进行了额外的分析，将指标限制为在任务与休息状态、不同任务状态之间用于估算单个扫描功能边的TR数相等。所有这些分析都采用相同的因子模型对所有可用的扫描类型进行建模。

对于活动流映射(ActFlow)分析，使用留一法因子分析(LOSO-FA)来估计每个连接的潜在FC。例如，在预测情绪任务中的激活时，不将情绪任务作为因子模型的指标来获取FC估计。在所有ActFlow分析中，本研究对每个受试者进行了预测，然后对结果进行汇总(即估计后再平均)。

结果

潜在连接的因子分析模型

为每个连接运行独立的因子分析模型，估计潜在变量(即潜在FC)在每个状态上的因子载荷。潜在FC捕获了所有状态下FC的共享方差(图2)。使用所有可用数据(即全时间序列和所有状态)进行因子分析。所有分析均在探索性样本中独立进行，然后在验证性样本中复制(N=176)。为了避免在比较不同样本之间的结果时出现循环性问题，所有因子分析模型都针对每个样本单独进行拟合。

图2.潜在FC的因子分析模型。

本研究发现，所有状态存在一个共同的潜在FC架构，几乎所有的因子载荷在所有连接和状态中都为正(大于99%)(表1)。在所有任务中，情绪任务的大因子载荷最少(47.3%)，而静息态的最多(92.6%；详见表1)。

表1.因子载荷。

为了控制用于获得特定状态FC估计值的数据量在不同状态之间的差异，重新进行因子分析时匹配了来自休息和任务数据的时间点数量。在所有状态中，静息态相对较高的因子载荷最少，只有31.6%的静息态连接的因子载荷≥0.4。因此，当使用大量数据估计静息态FC时，静息态对潜在FC的因子载荷最高，而当使用较少数据时，其因子载荷最低。控制任务和静息之间的时间点数量会导致其他状态的因子载荷变化不那么显著(见图2)，这可能是因为在整个TR分析中，给定任务状态的TRs数量与其平均因子载荷之间没有关系。

潜在FC提高了模型的泛化能力

通过结合不同任务状态的信息，能够更可靠地估计内在连接性。为了测试内在FC的测量是否在不同大脑状态下保持一致性，本研究量化了静息态FC和潜在FC对其他脑状态的普适性。研究结果显示，与静息态FC相比，潜在FC与多种独立的大脑状态表现出显著更高的相似性(图3A)。当使用整个时间序列时，结果亦是如此。然而，潜在FC与静息态之间的相似性最高(r=0.80)，与社交任务之间的相似性最低(r=0.67；图3B)。

图3.FC模式的泛化性。

潜在FC改进了对任务激活模式的预测

相对于静息态FC，潜在FC具有高度的泛化性。接下来，本研究首先使用一般线性模型(GLMs)来估计24个任务条件下的任务诱发激活模式。然后，使用活动流映射(图4A)，基于一个简单的神经网络模型来预测任务诱发的激活模式，该模型使用静息态FC或潜在FC进行参数化。本研究使用Pearson相关计算了基于潜在FC或静息态FC两个活动流模型的预测与实际任务激活之间的相似性。在重现观测到的β激活模式方面，基于潜在FC(r=0.66)的活动流模型(r = 0.66)预测的激活模式优于基于静息态FC(r=0.56)的预测(图4D)。

图4.基于潜在FC与静息态FC的活动流模型比较。

本研究首先使用活动流模型估计了每个区域的预测β激活。这反映了在每个区域内依赖于任务条件的激活变化。对于每个区域，比较了两种活动流模型的β激活预测。对于每个网络，计算了两种模型中预测显著改善的区域所占的百分比。当使用基于潜在FC的活动流模型时，68%的脑区(246/360)的预测显著提高，而基于静息态FC的活动流模型显著改善了1%脑区(4/360)的预测(图4B)。在考虑每个任务条件的预测准确性时发现，基于潜在FC的活动流在跨区域预测激活中显著提高了所有任务条件的预测能力(左手条件下的运动任务除外)(图4C)。

潜在FC提高了对一般智力的预测

研究发现，在使用静息态FC和潜在FC的模型中，预测的一般智力与实际一般智力显著相关(图5A)。使用潜在FC的模型在预测一般智力方面显著优于使用静息态FC的模型(p=0.04)。与总体样本结果相比，探索性样本中的相关性和R2差异更大(图5B)，而验证性样本的R2则与总体结果更为接近(图5C)。

图5.实际智力和预测智力之间的关系。

比较潜在FC和平均FC

虽然因子模型利用不同状态之间的协方差来计算最佳权重，但一种更简单的方法是对各状态进行平均。这种方法假设测量状态之间的权重/载荷是相等的。鉴于本研究使用潜在FC得到的计算权重在各状态间相对一致，我们认为这一假设在此情况下是合理的。这支持使用平均FC；然而，本研究直接比较了潜在FC与平均FC，以评估哪种方法更具优势。为了将因子模型与简单平均模型进行比较，本研究计算了每个边在不同状态下的平均值，以构建一个平均连接矩阵。在所有分析中，我们控制了休息状态和任务状态之间的数据量。结果表明，不论采用何种方法，跨状态的合并都比使用全静息态数据有了实质性的改进。实际上，平均FC方法在泛化到未知连接状态时(尽管只是略微)似乎优于潜在FC方法(图6A)。然而，在活动流映射结果中，潜在FC在预测区域活动模式方面始终优于平均FC，在360个区域中有348个区域(97%)的预测结果更佳，而平均FC没有明显改善预测(图6B)。同样，在24种条件中，潜在FC在其中22种条件下的活动流预测明显优于平均FC(图6C)。

图6.潜在FC和平均FC的比较结果。

结论

本研究使用因子分析方法从多个任务态和静息态数据中推导出内在功能连接(FC)。与静息态FC标准测量相比，本研究测量方法(称为潜在FC)具有更好的泛化性和可靠性。潜在FC不仅能更好地反映不同任务之间的状态特异性功能连接模式，而且在用于活动流模型时显著提高了对区域激活的预测能力。这表明潜在FC在临床和个体差异研究中更适合用作可靠的生物标志物。这些结果为在认知神经科学中使用因子分析模型提供了有力的支持，证明了心理测量工具在提高神经科学测量质量方面的价值。

参考文献：Ethan M. McCormick, Katelyn L. Arnemann, Takuya Ito, Stephen José Hanson, Michael W. Cole; Latent functional connectivity underlying multiple brain states. Network Neuroscience 2022; 6 (2): 570–590. doi: https://doi.org/10.1162/netn_a_00234

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