预后 npm1_[ASH2020 #388] IDH突变在各年龄阶段AML患者的预后意义

引言：作为全球血液学领域最大最权威的国际学术盛会之一，第62届美国血液学会年会(ASH 2020)吸引了来自全球100多个国家的近三万名血液学专家、学者和其他专业人士参会，会议期间有数千份报告的精彩呈现。在关于急性髓细胞白血病患者的基因突变及其预后意义的主题中(Room ID：613)，来自范德比尔特大学医学中心的S. Zarnegar-Lumley博士作为oral讲者为我们介绍了关于IDH突变在各年龄阶段AML患者的预后意义。

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Introduction

        IDH1和IDH2是编码三羧酸循环中重要的代谢酶异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenases) 的基因，IDH1/2突变(IDH1/2mut)在发生在IDH1 (R132)和IDH2 (R140, R172)的精氨酸残基上，突变的IDH蛋白会导致D-2-羧基戊二酸的异常累积，会使 DNA和组蛋白超甲基化，细胞分化受阻，最终导致癌症的发生[1]。目前针对IDH突变已有2款靶向药物通过了FDA的批准(IDH1: ivosidenib；IDH2: enasidenib )[2, 3]。根据数据统计发现，所有新发AML患者中有20%的患者检测到携带IDH突变，而在儿童AML患者中，仅有0-4%的患者携带IDH突变。基于以上统计结果不难看出，是否携带IDH突变可能与AML患者的年龄有潜在联系。然而目前尚未有将IDH突变作为AML患者的独立预后指标的研究，与此同时，IDH突变的AML在不同年龄阶段的预后情况也尚未阐明。因此，本研究将结合多中心的AML患者的数据，揭示IDH突变在不同年龄的AML患者中的预后作用。

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Method and Results

方法：本研究将包括TCGA在内的多个美国肿瘤研究中心的3588名新发AML患者的IDH突变情况、共突变情况、以及五年无病生存率(EFS)作为分析因素纳入研究，年龄范围涵盖了从1个月的新生儿到82岁的AML患者。为了进一步研究IDHmut在不同年龄阶段的AML患者中的预后作用，将所有患者根据年龄分为三组：年轻组(0-29岁)、中年组(30-59岁)、老年组(大于60岁)。所有的患者接受了靶向测序、全外显子或是全基因组测序。

图1：入组AML患者年龄分布(左)、来源(右)统计

1.不同年龄阶段AML患者中携带IDHmut患者的比例随着年龄上升而增加：

      统计结果显示，所有AML患者中有8.6%(n=276)的患者携带IDH突变(图2)，其中IDH2mut患者比IDH1mut更多(57.2% vs. 42,8%)。另一方面，将所有患者根据年龄分组后发现，IDHmut的比例与年龄有显著的正相关性。

图2：入组AML IDHmut频率(左)与其年龄分布(右)统计

2.不同年龄段AML患者发生IDHmut与NPM1、DNMT3A共突变的比例不同: 

      将276例IDHmut AML患者根据年龄分为年轻组(蓝)、中年组(紫)、老年组(红)，统计后发现NPM1、DNMT3A在IDHmut AML患者中出现频率最高(48%, 26%)。我们发现NPM1突变在不同IDHmut AML患者出现频率不同并且与年龄相关，年轻组中IDHmut AML患者携带NPM1mut比例最高(70.5%),中年组次之(46%)，老年组最低(28.4%)。

       若同时统计IDH、NPM1、DNMT3A三个基因的共突变频率，我们发现在IDHmut AML患者中共有11.6%患者携带IDH mut、NPM1 mut、DNMT3A mut，其中85%的三基因共突变患者集中在中年IDH mut AML患者中。

图3：IDHmut AML患者基因突变图谱

3.在不同年龄阶段IDH/NPM1双突变的预后意义不同：

      对比追踪到生存情况的2814例AML患者，IDHmut与IDHwt  AML患者的五年EFS并无差异(39% vs. 40%, p=0.723)。但在在IDHmut AML患者中，根据是否携带NPM1mut分为IDHmut/NPM1mut和IDHmut/NPM1wt两组，发现两组患者的生存情况差异显著，IDHmut/NPM1mut组5年EFS明显高于IDHmut/NPM1wt AML患者(56.5% vs. 20.6%, p<0.001)。

      进一步对比不同年龄段的患者，发现上述差异在不同年龄组中显著性不同。在年轻组中IDHmut/NPM1mut AML患者的5年EFS明显高于IDHmut/NPM1wtAML患者(76.4% vs. 28.5%, p<0.001)。在中年组，共突变AML患者5年EFS高于IDHmut/NPM1wtAML患者(42.7% vs. 14.6%, p=0.001)。相反的，在老年组中，双突变的患者3年EFS却低于IDHmut/NPM1wtAML患者(24.2% vs. 33.6%, p=0.456)，但两组的差异进一步缩小。

图4：不同年龄阶段IDH、NPM1共突变AML患者预后情况

4. 中年组IDHmut/NPM1mutAML患者中DNMT3Amut患者预后明显更差：    

进一步分析IDH/NPM1共突变的患者中，将DNMT3A是否突变纳入分析，发现IDHmut/NPM1mut/DNMT3Amut AML患者相对于IDHmut/NPM1mut/DNMT3Awt AML患者预后更差(5年EFS: 25% vs. 57.2, p=0.003)。

图5：中年AML患者IDH、NPM1、DNMT3A三基因共突变预后情况

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Conclusions and Discussion

 结论：

o DHmut在AML患者中出现频率与年龄有相关性，随着年龄上升IDHmut出现频率增加，但IDHmut无法作为独立的预后因素；

o 接近一半的IDHmut AML患者携带NPM1mut(48%)；

o 在小于60岁的AML患者中，IDHmut/NPM1mut AML患者相比于IDHmut/NPM1wtAML患者有更好的预后；

o 小于60岁IDHmut/NPM1mut AML患者预后好于IDHmut/NPM1wtAML患者。

思考：

1.大样本多中心的临床试验结果更加可信；

2.多基因的综合分析来对患者预后的思路可以运用于我们的报告解读；

      从上述研究结果中我们可以看到IDHmut在任何年龄段都无法作为独立的预后因素，大范围多基因的Panel筛查才可以全面的了解患者的遗传情况，指导患者的预后、诊断以及用药。上海睿昂基针对AML设计了多种检测套餐，其中AML 96基因的检测套餐包含了髓系血液疾病相关的基因，可以有效的对AML患者进行全面基因扫描。

3.小于60岁的AML患者中，IDHmut/NPM1wt的患者可能对IDH抑制剂敏感性更好；

      观察小于60岁的AML患者5年EFS情况可以发现，IDHmut/NPM1wt的AML患者5年EFS明显低于IDHmut/NPM1mut的患者，由此推测，不存在DNMT3Amut的情况下IDH抑制剂可能对这类患者的敏感性更好。

Reference

1.Dunlap, J. B.;  Leonard, J.;  Rosenberg, M.;  Cook, R.; Traer, E., The combination of NPM1, DNMT3A and IDH1/2 mutations leads to inferior overall survival in AML. American Journal of Hematology 2019, 94 (8).

2.Dinardo, C. D.;  Stein, E. M.;  Botton, S. d.;  Roboz, G. J.; Kantarjian, H. M., Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. New England Journal of Medicine 2018, 378 (25).

3.Stein, E. M.;  Dinardo, C. D.;  Pollyea, D. A.;  Fathi, A. T.;  Roboz, G. J.;  Altman, J. K.;  Stone, R. M.;  Deangelo, D. J.;  Levine, R. L.; Flinn, I. W., Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017, 130 (6), 722-731.