预后 npm1_见微知著：从癌基因NPM1到PET影像

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前言

肺腺癌发病率逐年升高，五年生存率仍不理想，但早期诊治患者预后较好，要想提高早期诊治的效率，首先要提高诊断方法的精确度，弄清背后的机制。有文章提出，癌基因NPM1与肺腺癌患者PET/CT结果高度相关。

这为诊断早期肺腺癌患者提供新思路。

NPM1与¹⁸F-FDG PET/CT影像结果相关，能提高肺腺癌诊断的准确性

 — 摘要—

    核磷蛋白1(NPM1)是一种多功能蛋白，在肺癌中高表达，LUAD中NPM1的过表达与肿瘤分期和分化程度密切相关，因此可作为LUAD的诊断标志物。糖酵解上调的肺癌FDG摄取增加，肿瘤常有更强的生长和转移潜能，导致患者的预后不良，¹⁸F-FDG PET/CT是一种了解肿瘤的生物学特性的影像学手段，癌细胞大量摄取¹⁸F-FDG，定量成像能反映肿瘤负荷和糖代谢，其中根据显像数据计算SUV_max能预测肺腺癌NPM1表达。

    回顾性分析46例本中心和515例TCGA数据库LUAD患者，证明肺腺癌组织中NPM1表达水平高于正常肺组织。SUV_max与NPM1表达相关 (p<0.001)，SUVmax是肺腺癌NPM1表达的主要预测因子 (p<0.01)，预测最佳临界值为3.93，敏感度90.9%，特异度84.6% 。因为NPM1在肺癌中高表达，因此影像参数SUV_max能协助诊断肺腺癌，这对于较早期肺癌患者的评估是十分重要的。通过影像了解基因表达的水平，SUV_max还可用于肺腺癌的靶向治疗。

— 上图 —

图1. TCGA数据库中不同临床病理特征LUAD和正常肺组织NPM1表达的关系。 

a. LUAD和正常肺组织NPM1的表达差异，在LUAD中过表达。

b. 不同淋巴结转移 (N分期)组织和正常肺组织RNA-Seq检测的NPM1表达差异。

c. 不同TNM分期LUAD和正常肺组织RNA-Seq检测的NPM1表达差异。

d. Kaplan-Meier图显示NPM1表达水平不同的LUAD患者的生存分析，NPM1过表达的患者预后显著不佳 (p=0.015)。

(a, b和c). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***P < 0.001。

图2. LUAD患者NPM1和TTF1的表达。 

a. LUAD及癌旁肺组织的NPM1和TTF1免疫组化染色(放大倍率×200)。

b. LUAD和癌旁肺组织中的平均NPM1免疫组化染色强度，癌组织显著高于癌旁，即LUAD中NPM1蛋白水平高于正常肺组织。 

c. LUAD和癌旁肺组织中的平均TTF1免疫组化染色强度。 

d. 不同SUV_max水平LUAD患者PET/CT图像，左图患者高SUV_max=13.9，右图患者低SUV_max=2.9。

(b和c). ****P < 0.001。

图3. NPM1(左)、TTF1(右)IHC强度与PET/CT影像特征的相关性分析。

a. SUV_max和NPM1表达正相关 (p<0.0001)，和TTF1表达不相关 (p=0.824)。 

b. SUV_mean和NPM1表达正相关 (p<0.0001)，和TTF1表达不相关 (p=0.891)。

c. TLG和NPM1表达正相关 (p<0.001)，和TTF1表达不相关 (p=0.105)。 

d. MTV和NPM1表达不相关 (p=0.642)，和TTF1表达负相关 (p=0.009)。

得出结论，NPM1和多数PET/CT影像特征都有很强的相关性，进入下一步验证分析。

图4. ROC曲线确定SUV_max预测NPM1过表达肺腺癌的最佳临界值。 

SUV_max预测肺腺癌患者NPM1过表达的最佳临界值为3.93，预测敏感度90.9%，特异度84.6%，是一个很好的预测指标，能够协助对肺腺癌患者的诊断并估计癌基因NPM1表达情况，制定靶向治疗方案。

思考

这是一个很好的由小见大、见微知著的思路。

既往很少有研究将影像学特征和基因表达直接关联，很难从宏观的图片反应细微的分子水平改变，衡量肿瘤的生物学性质。

NPM1作为一种多功能核仁蛋白，在调节细胞生长、增殖、转化和ARF/p53信号通路中发挥作用，其通过MDM2结合、抑制在肿瘤增殖、葡萄糖代谢等过程中起重要作用的p53信号通路，进而促进癌细胞增殖，增加糖酵解，调节肿瘤代谢。高SUV_max即高FDG摄取可能反映过表达NPM1抑制了p53信号通路，导致肿瘤进展和患者预后不良。

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