预后 npm1_AlloHSCT并发症的处理和预后相关问题探讨

对于恶性血液病，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是一种重要的治疗措施，尤其是对于难治复发的白血病，allo-HSCT可起到挽救性治疗作用。但由于治疗过程复杂，治疗的并发症是其不可忽略的问题。

一、

急性移植物抗宿主病的处理：重点关注激素难治性aGVHD

急性移植物抗宿主病(aGVHD)是allo-HSCT术后除了复发外最重要的并发症。aGVHD表现为影响皮肤、胃肠道和肝脏的一种或多种炎症状态，可能增加感染和复发的风险，增加患者术后住院时间、并发症发生率和死亡率。因此，有效地预防和治疗aGVHD至关重要。

aGVHD的预防和一线治疗

预防aGVHD的金标准是环孢霉素(CsA)联合甲氨蝶呤(MTX)，Tacrolimus/MTX效果可能优于CsA/MTX。另有研究分别就霉酚酸酯(MMF)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和移植后环磷酰胺(PT-Cy)对aGVHD的预防作用进行了证实。但糖皮质激素被证明对优化aGVHD的治疗方案无效。^[1]在实际临床中应用的减强度/毒性方案如下：对于相合供者应用总剂量5 mg/KgATG联合CsA或MMF；对于半相合供者应用PT-Cy联合CsA联合MMF。

I级皮肤aGVHD应用局部类固醇，如果没有改善改为CsA 1 mg/Kg/天；II级aGVHD应用CsA 1-2 mg/Kg/天；III-IV级aGVHD应用CsA 2 mg/Kg/天。目前在CsA中添加任何额外的药物都没有好处，支持性护理仍是最佳治疗方式。

激素难治性aGVHD的治疗

aGVHD的完全缓解率约为50%。激素难治性(SR)aGVHD是指治疗3～5天后出现疾病进展，治疗5～7天后无应答，并在14天后不完全缓解的aGVHD。到目前为止，针对SR aGVHD尚无标准二线治疗方案，Ruxolitinib、ECP、ATG、anti-IL-2R(CD25)、α1胰蛋白酶抑制剂、抗CD3/CD7免疫毒素等多种药物的二线治疗效果尚在研究中。

以往针对Ruxolitinib的研究数据显示：Ruxolitinib是治疗SR aGVHD的有效药物。FDA已批准Ruxolitinib成为SR aGVHD治疗的新标准，但根据研究结果在第28天仍有约40％的患者对Ruxolitinib无反应。(图1)^[2]对Ruxolitinib耐药的SR aGVHD的需求未得到满足，迫切需要开发新的治疗方法。粪便菌群移植(FMT)治疗SR aGVHD很有前景，全球有包括Heracles等多项针对FMT的研究正在开展。

图1. Ruxolitinib治疗SR aGVHD第28天和56天的反应率

二、

造血干细胞移植治疗MDS的若干问题

HSCT治疗的患者选择

HCST对MDS具有重要的治疗价值，是目前唯一能够治愈骨髓增生异常综合征(MDS)的有效方法，但并非所有MDS患者一经诊断既需要接受HSCT治疗。根据2019年中国MDS诊疗指南规定，较高危组患者(IPSS-R评分＞3.5)和较低危组中有症状血小板减少/粒细胞减少/原始细胞增多的患者有必要接受HSCT治疗(图2)。^[3]此外，据2020版NCCN-MDS指南：如低危组患者发生SF3B1、TET2、ASXL1、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2、ZRSR2、STAG2、IDH1/IDH2、CBL、NRAS或BCoR基因突变推荐尽早接受HSCT治疗。^[4]

图2. 指南规定的MDS诊疗流程

HSCT前是否有必要接受预处理？

MDS-RAEB、MDS-EB2患者HSCT后复发率高，有观点认为针对这类患者可先通过化疗/去甲基化药物治疗(HMA)等预处理方案使病情得到缓解后再接受HSCT。但MDS患者接受去甲基化治疗完全缓解率远低于急性髓系白血病，且发生严重感染和出血的风险较高，因此这类患者是否应先接受预处理仍存在较大争议。目前回顾性数据显示，RAEB、EB2患者术前是否预处理对患者预后均无影响。但对于已经转化为急性髓系白血病的患者术前缓解可能使患者受益。EB2患者中有Auer小体的患者更易发生NPM1、WT1或IDH1等在急性髓系白血病中出现概率较高的基因突变，且对联合化疗反应缓解率相较于单纯HMA高。因此，EB2患者如存在Auer小体可考虑术前化疗。^[5,6]

影响移植的预后因素以及如何扭转不良预后?

较高危患者，尤其是染色体核型高危患者HSCT术后生存率差。此外，TP53等基因突变已被多项研究证实是MDS预后的重要因素，基因突变数量越多提示预后越差。前瞻性、多中心临床研究证明：含地西他滨(DEC)的预处理方案治疗MDS/慢性粒单核细胞白血病(CMML)与低复发率、低死亡率以及令人满意的生存率相关(2年总生存率为81.7%；2年无病生存率为79.5%；2年累计复发率为7.9%；2年累计移植相关死亡率为13.1%)。

三、

异基因造血干细胞移植后疾病复发防治策略

近年来Allo-HSCT技术发生了突飞猛进的发展，随着移植相关并发症处理方案的改进，移植相关死亡率有明显的降低。然而，移植后的复发仍然是Allo-HSCT后的首要死亡原因。白血病患者完全缓解后复发最主要的根源是骨髓中微小残留病(MRD)的持续存在。Allo-HSCT术前MRD状态可预测治疗的预后：接受治疗两个疗程后达到MRD阴性的患者复发率低；治疗两个疗程后MRD持续阳性的患者复发率高达50%以上。MRD达到阴性后接受Allo-HSCT的患者生存明显优于MRD阳性患者。

供者淋巴细胞输注(DLI)是目前已达成共识的移植后基于MRD的抢先干预方式。DLI可分为预防性DLI、抢先DLI和复发后治疗性DLI。据现有资料，预防性和抢先DLI对于提高患者生存率有积极影响，而接受治疗性DLI的患者生存情况不理想。

疾病的诊断，危险分层，诱导方案的设定，靶向药物治疗，前期化疗和维持治疗中MRD的监测与处理方案、供者选择，移植后MRD维持/抢先治疗等构成了移植后复发的综合防治体系。(图3)随着我们对急性白血病表面抗原和靶向药物的认识的加深，急性白血病和MDS防治手段越来越多，如何综合性运用多种药物或细胞免疫性治疗降低患者移植后复发需要不断探索。

图3. 移植后复发的预防和治疗策略

讨论

1、哪些MDS患者需要移植前桥接？

复发率最高的患者，即TP53基因突变、复杂核型、EB2以上的患者需要移植前桥接。但实际情况是目前针对以上三类患者尚无有效的桥接手段。只能针对已经转化为急性髓系白血病的患者给予化疗缓解后再行移植术。因此，那些MDS病史长、基因型偏向于MDS的患者转化为急性髓系白血病后化疗的效果差；相反，基因型更偏向于急性髓系白血病的MDS患者，在转化为急性髓系白血病后进行化疗和移植能得到不错的治疗效果。

2、急性淋巴细胞白血病移植后序贯药物该如何选择？

患者早期化疗结合TKI治疗中未出现伊马替尼相关的突变的患者，建议选择伊马替尼序贯治疗。患者使用伊马替尼后血象变化的耐受性更好，胃肠道反应更少，总体安全性更高。而相较于伊马替尼，应用达沙替尼序贯治疗临床中常见胸水渗漏、消化道出血等并发症，且在维持序贯治疗的1年期内更易诱导T315突变，安全性不佳。

总结

随着ATG、PT-Cy等新疗法的发展，对aGVHD的预防方式正在不断变化。Ruxolitinib成为SR aGVHD治疗的新标准，但对Ruxolitinib耐药的SR aGVHD的迫切需要开发新的治疗方法。针对高危MDS的HSCT治疗的预处理方案的改良可能减少部分患者的复发率，但并非所有患者都能有所获益。对于存在TP53突变、染色体复杂核型等更高危的患者，仍需在HSCT后给予一定的干预，例如维持治疗和抢先治疗。DLI是目前已达成共识的抢先干预方式，预防性DLI和抢先干预效果优于治疗性DLI。急性白血病和MDS防治手段的不断发展，如何综合性防治移植后复发有待不断探索。

参考文献

[1]Hoyt R, et al. Cyclosporin, methotrexate and prednisolone for graft-versus-host disease prophylaxis in allogeneic peripheral blood progenitor cell transplants. Bone Marrow Transplant. 2008 Apr;41(7):651-8.

[2]Zeiser R, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1800-1810.

[3]中华医学会血液学分会. 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年版)[J]. 中华血液学杂志, 2019, 40(2):89-97.

[4]Bejar R. Advances in Personalized Therapeutic Approaches in Myelodysplastic Syndromes. J Natl Compr Canc Netw. 2019 Nov;17(11.5):1444-1447.

[5]Wang Q, ET AL. Pre-transplant cytoreductive therapy can improve overall survival of patients with MDS-AML but not MDS-EB2 receiving HLA-matched sibling donor peripheral blood stem cell transplantation. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1218-1228.

[6]Huang H, et al. Mutational features of myelodysplastic syndromes with Auer rods reveal them are more akin to acute myeloid leukemia. Br J Haematol. 2020 Mar;188(5):796-800.