如何评价化合物的类药性？

测量化合物的类药性是药物发现和开发过程中的一个重要步骤，目的是评估一个分子是否具有作为潜在药物进行进一步开发的特性。类药性是一个复杂的概念，需要考虑各种分子和物理化学特性。有几种方法和经验法则可用于评估药物亲和性，包括以下几种：

1、Lipinski’s Rule of Five（Ro5）：Lipinski’s Rule of Five 是一种广泛使用的准则，是评估类药性或确定具有某种药理或生物活性的化合物是否具有使其成为口服活性药物的化学特性和物理特性的经验法则。该规则由克里斯托弗-A-利平斯基（Christopher A. Lipinski）于 1997 年制定，其依据是观察到大多数口服药物都是相对较小且亲脂性适中的分子。它根据四种关键属性来评估化合物的类药性：
（1）分子量 ≤ 500Da
（2）LogP（辛醇-水分配系数）≤ 5
（3）氢键供体 ≤ 5
（4）氢键受体 ≤ 10

请注意，所有数字都是 5 的倍数，这也是该规则名称的由来。一些作者批评了 "5 "法则，因为它隐含的假设是，被动扩散是药物进入细胞的唯一重要机制，而忽视了转运体的作用。例如，O’Hagan 及其合著者写道：这一著名的 "5 规则 "在这方面影响很大，但实际上只有约 50% 的口服药遵守这一规则。

2、Lipinski’s Rule of Three（Ro3）：在药物发现过程中，为了提高候选药物的亲和力和选择性，往往会增加亲脂性和分子量。 因此，在新药和先导物的优化过程中，往往很难保持类药性（即符合 RO5 标准）。因此，有人提出，应筛选偏向于低分子量和低亲脂性的化合物，这样药物化学家就能更容易地开发出具有类药性的优化候选药物。因此，"五法则 "被扩展为 “三法则”（RO3），用于定义类先导化合物。
（1）分子量 ≤ 300Da
（2）log P（辛醇-水分配系数 ）≤ 3
（3）氢键供体 ≤ 3
（4）氢键受体 ≤ 3
（5）可旋转键的数量≤ 3

3、Veber’s Rule： 维伯法则根据两个属性评估药物相似性：
可旋转键的数量≤10
极性表面积 (PSA) <140 Ų

4、Ghose Filter：Ghose 法则根据各种理化性质（包括分子量、logP、摩尔折射率以及原子和键的数量）来评估类药性。

5、Muegge法则：通过考虑化合物的亲脂性和极性来评估类药性，并鼓励在这些特性之间取得平衡。

6、生物利用度评分： 一些计算工具和软件根据多种因素（包括分子量、亲油性、极性表面积和特定官能团的存在）提供类药性评分或指数。

7、基于片段的方法： 基于片段的药物设计方法是将化合物分解成较小的片段，然后评估这些片段的类药性。这种方法有助于确定哪些亚结构有助于提高或降低类药性。

8、理化性质： 在评估药物的亲和性时，要考虑各种理化性质，如溶解性、稳定性和渗透性。

9、实验测试： 最终，需要进行实验研究，包括体外实验和动物实验，以确认化合物的类药性。

需要注意的是，类药性并不是一个绝对的衡量标准，而是帮助确定化合物进一步开发的优先次序的指导原则。此外，上述标准和规则并非普遍适用，可能需要根据药物发现项目的具体目标和目标疾病进行调整。

现有的计算工具和软件包可以自动计算其中的一些特性并评估药物的亲和性。不过，最终决定一个化合物是否适合药物开发通常需要结合计算分析和实验验证。