PNAS:杏仁核个体特异性功能连接：精准精神病学基础

杏仁核在许多精神疾病的病理生理学中起着核心作用。然而，由于对杏仁核如何融入人类大脑更大的网络组织的理解不够准确，限制了我们在个体患者身上创建功能障碍模型以指导个性化治疗的能力。因此，我们在10个高度采样的个体(每人5小时的fMRI数据)中研究了杏仁核的位置及其在大脑网络组织中的功能细分。我们对每个人的杏仁核进行了三个功能细分。我们发现，一个分区优先与默认模式网络相关；第二种优先与背侧注意力和额顶叶神经网络相关；第三个细分区没有任何与其他两个细分区相关的网络。这三个分支均与腹侧注意和躯体运动网络呈正相关，与显著性和扣带盖网络呈负相关。这些观察结果在一个独立的120个人的组数据集中被复制。我们还发现，杏仁核与大脑皮层的功能连接的分布和大小与个体在杏仁核细分和皮层功能脑网络的立体定向位置的差异有关。最后，利用滞后分析，我们发现相对于杏仁核的细分，功能性磁共振成像信号在皮层中一致的时间顺序。总之，这项工作提供了一个详细的杏仁核-皮质相互作用的框架，可以作为将个体患者的杏仁核连接异常与精神症状联系起来的模型的基础。
1.简介
精神疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。在过去几十年里，在减少这一负担方面几乎没有取得进展，部分原因是我们缺乏个性化的精神疾病模型技术,可用于个别病人诊断和指导治疗。杏仁核是内侧颞叶的一个结构,对任何精神疾病的个性化模型都很重要。用功能性磁共振成像(fMRI)测量杏仁核的功能连接已经广泛地与许多不同精神疾病的症状、纵向病程和治疗反应相关。然而，将这些研究成果转化为临床应用生物标志物的一个重大障碍是，我们对杏仁核在个体大脑更大的功能网络组织中的作用了解不足。结果，我们在创建个体患者的功能和功能障碍模型以指导个性化治疗方面的能力有限。
人类大脑的一个基本组织原则是，它可以分为10到20个大规模的、分布式的功能大脑网络。功能磁共振成像(fMRI)研究已经建立了成人大脑中这些大规模脑网络内部和之间的连接特性，这是通过大脑区域间的低缓慢活动(ISA, <0.1 Hz)的相关性来评估的。此外，关于网络内部和网络之间连接的时间方向的信息，已经通过计算两个大脑区域间ISA的时间偏移来提供，这两个区域最大限度地提高了它们的相关性。
总之，这些工具已经建立了一个越来越复杂的人类大脑网络模型，其中ISA以特定的定向模式在网络内部和网络之间传播。这些联系的强度和时间的变化与精神疾病的风险有关。
杏仁核的生物学和功能是由它在这个网络层次组织中的位置决定的。对基本杏仁核回路的详细描述导致了一个模型，该模型中，杏仁核外侧核整合了感觉输入和当前生理状态，而杏仁核中央核发送广泛的输出，以指导适当的行为和生理反应。特别是在啮齿类动物身上的开创性工作，已经确定了驱动杏仁核对外部刺激做出反应的特定皮层连接，以及这些反应中的上调和下调。此外，对啮齿动物和非人灵长类动物的研究表明，个体对威胁刺激的行为反应的变化与杏仁核生物学和皮层连接的变化有关。
杏仁核的功能连接中断可能是精神疾病的核心。然而，我们对个体杏仁核的功能连接知之甚少，这限制了我们理解和治疗个体杏仁核连接障碍的能力。在这里，我们将10个人的杏仁核分成三个部分，并利用每人5小时的功能磁共振成像数据来定义连接模式。我们证明，在个体中，三个杏仁核分区的每个分区都占据了大致一致的位置，并与特定的皮层功能网络表现出一致的功能连接:一个到默认模式网络，另一个到背侧注意网络，第三个没有优先连接。
2.结果
2.1 个体化杏仁核分区
标准的基于组的研究通常使用概率结构模板将杏仁核划分为三个分区，对应于组平均解剖位置的中央内侧、基底外侧和浅表杏仁核分区。
我们在图1A中说明了这个公开可用的模板。请注意，在最初的Amunts等人的研究中，这些分区的大小和空间范围存在高度的可变性。因此，这些概率模板可能不能准确地定义所有个体杏仁核细分的位置。
为了解决这个问题，我们开发了一种方法，通过功能连接，在10个个体中分别定义三个杏仁核细分。根据相对于其他两个子区具有最高正向功能连通性的网络对子区进行标记，如下所述。
经验定义的个体杏仁核细分(图1B)在平均位置和个体间变异上都类似于公开可用的杏仁核分区(图1A)。请注意，尽管经验的、功能上定义的细分平均上与概率的、解剖上定义的细分重叠，但在受试者之间存在显著的变异(图1B和SI附录，图S8)。这种跨受试者的变异与Amunts等人研究中细胞结构定义分区的跨受试者变异相似(图1A)。
这种差异性的一个潜在后果是，将一个共同的模板应用于所有的个体，将会在许多个体中错误地贴上杏仁核细分的标签。因此，皮层的细分网络关系可能被掩盖，下面将详细探讨这种可能性。
我们使用相同的经验程序来定义WU群体平均数据集中的三个细分，并获得了三个类似的细分(图1C)。请注意，这三个细分的空间布局与Amunts等人的概率分区相似，但并不完全相同。

图1 根据与皮层的连接模式在个体中定义的杏仁核分区类似于根据细胞结构在个体中定义的杏仁核分区
2.2 概率杏仁核分区的组平均功能连接
我们首先在120个个体的组平均数据集(WU数据集)中，对amts等人导出的三个概率杏仁核分区的每个分区执行了计算皮层连通性的标准方法。标准模板方法产生的连接模式与之前的调查相似(图2)。三种概率分区的杏仁核与皮层的连接高度相似，成对分区间的全皮层连接模式的Pearson相关性在0.88到0.92之间。

图2 三个杏仁核概率分区与皮层的连接模式高度相似。
2.3 个体化杏仁核分区的功能连接
接下来，我们计算了每个MSC个体中三个经验和单独定义的杏仁核细分的皮层功能连接性(图3A和SI附录，图S3)。每个经经验定义的细分区域都有独特的皮层网络连接模式(图3B)。根据网络对细分区域进行命名，与其他两个细分区域相比，细分区域具有最高的正连通性(图3C)。默认模式细分与DMN的正相关程度高于其他两种。背侧注意分区与DAN和额顶叶网络有较高的正向连接。一个未指定的细分区域与其他细分区域的特定网络并没有唯一的正相关关系，而只是具有三个细分区域共享的连通性属性。相对于默认模式(平均配对相关= 0.45)和背侧注意(平均配对相关= 0.35)细分，未指定细分的全脑连接模式在个体间的相似性最低(平均配对相关= 0.29)。
除了每个细分都有与皮层连接的独特特征外，三个细分都共享了与皮层连接的许多特征(图3B)。例如，所有这三个分支的活动都与腹侧注意(VAN)和躯体运动(SMN)网络的活动呈正相关，而与扣带-盖眼(CON)和显著性(SN)网络的活动呈负相关。这些模式在个体MSC参与者(图3B和SI附录，图S8)和群体平均WU数据集(SI附录，图S5)中都很明显。

图3 单独产生的杏仁核细分表明，杏仁核有一个细分区选择性地与DMN功能连接，而另一个细分区选择性地与DAN功能连接。
2.4 杏仁核的功能连接尊重大脑功能网络的边界
接下来，我们测试了群体平均功能边界和个体特定功能边界是否能够更好地捕捉杏仁核细分功能连接的网络特异性。在此分析中，我们选择评估杏仁核默认模式细分与内侧前额叶皮层(mPFC)内定义的感兴趣区域(ROI)之间的功能连接，因为之前的大量工作强调了杏仁核mPFC连接在精神疾病中的作用。图4A描述了每个个体的杏仁核默认模式细分到Talairach空间中以mPFC[0 33 0]为中心的公共群体定义ROI的功能连通性。这种ROI来源于对杏仁核mPFC连接与内化症状相关研究的元分析。在个体间，即使使用个性化的杏仁核默认模式分区，与群体衍生的mPFC区域的连接也没有显著性差异。
接下来，我们测量了个体特定的杏仁核默认模式细分功能连接与mPFC中个体特定的功能定义位置(图4B)。在所有10个个体中，杏仁核默认模式细分连通性与mPFC的DMN部分呈正相关，与mPFC的SN部分呈正相关。虽然mPFC内DMN的位置在个体间有中度重叠(平均Dice系数为0.61)，但SN的位置在个体间具有高度可变(平均Dice系数为0.07)。如图4B，在正连通的大范围内(主要对应于DMN的个体特异性位置)，大多数个体存在负连通岛(主要对应于SN的个体特异性位置)。由于每个人的SN的位置不同，杏仁核默认模式细分到任何特定立体定向位置的连接是高度可变的，并取决于个体特定的mPFC网络布局。这些分析表明，在mPFC中，特定立体定向位置的连通性在参与者中是可变的，因为不同的人在这些位置有不同的网络。这一现象在SI附录(图S9)中得到了更广泛的研究。

图4 杏仁核与皮层的功能连接地形与个体特定的功能网络边界有关
2.5 杏仁核与皮层功能连接的时间关系
使用滞后分析来探索最稳健皮质杏仁核功能连接(图5A;统计标准见SI附录)。在SI附录S3和S4中提供了所有检测到的滞后关系的完整列表;在这里，我们通过细分和功能性脑网络来总结结果。
通过MSC和WU数据集，杏仁核的细分在人脑更大的网络组织中占据一致的时间位置。具体来说，杏仁核默认模式细分的fMRI活动先于VAN和DMN的mPFC部分的活动。相反，杏仁核默认模式的细分滞后于DMN的其他部分，如外侧顶叶皮层(LPC)。在FPN中，杏仁核默认模式的细分先于fMRI活动，但在SN、CON和顶叶记忆(PMN)网络中，杏仁核默认模式的细分滞后于fMRI活动;但fMRI活动在默认模式细分和每个网络之间是负相关的。杏仁核背侧注意分区落后于DAN，也落后于抗相关的SN和PMN。最后，未指定的杏仁核分区落后于CON、SN和PMN，这些分区都与该分区负相关。各杏仁核分区与皮层网络之间的连通性和滞后关系如图5和SI Appendix, Fig. S10所示。

图5 延迟分析揭示了相对于皮质网络，每个杏仁核分区内ISA的时间顺序
3. 讨论
本研究采用一种个性化的功能连接估计方法来表征作为大脑整体功能网络组织一部分的杏仁核及其细分。我们发现，三种杏仁核的细分在受试者中占据了大致一致的位置，并与特定的皮质功能网络表现出一致的功能连接。具体来说，我们描述了一个位于大多数个体优越位置的杏仁核分区，并与DMN具有优先的功能连接;第二杏仁核分区位于大多数人的内侧，与DAN有优先的功能连接;第三个杏仁核分支位于大多数人的腹侧没有任何网络与之呈正相关。fMRI活性与VAN和SMN的活性呈正相关，与in CON和SN的活性呈负相关。在两个独立的数据集(WU和MSC)中，我们检测到每个杏仁核细分和皮层功能网络之间一致的时间关系。值得注意的是，杏仁核分区和皮层功能网络的立体定向位置在不同的受试者中是不同的。因此，用基于标准模板的方法来测量杏仁核的连通性，往往会在不同的个体中捕捉到不同的功能连接。除了告知杏仁核的基本生物学，这项工作提供了一个框架，以发展机制，生物学上可信的模型，杏仁核功能和功能障碍的个体患者。