动态功能连接揭示首发未用药精神分裂症的治疗结果

趋同的证据表明，抗精神病药物暴露对精神分裂症患者的大脑结构和功能有显著影响，但良好治疗结果的特征仍在很大程度上未知。在这项工作中，我们旨在研究抗精神病治疗如何调节大规模的脑网络，以及纵向变化是否可以跟踪精神病理评分的改善。从上海精神卫生中心招募了34例首发drug-naïve型精神分裂症患者和28例匹配的健康对照。抗精神病药物治疗8周后，对24例患者进行再次扫描。通过系统动态功能连接(dFC)分析，我们调查了精神分裂症相关的dFC在基线时的内在改变，随后进行了一项纵向研究，通过比较基线和随访患者，来检查抗精神病治疗对这些异常的影响。我们进一步进行了结构连通性(SC)关联分析，以研究支撑dFC改变的纵向解剖变化。我们发现，在更强的网络整合为特征的dFC状态的出现中的显著的症状改善相关的增加。此外，症状的减少与一个独特的连接特征中FC可变性的增加相关，特别是在默认模式网络内的连接，以及听觉、认知控制和小脑网络与其他网络之间的连接。此外，我们观察到，治疗后，位于额上回和内侧额叶前部皮层之间的SC减少，表明dFC上正常限制的放松。综上所述，这些发现为将精神分裂症脑网络连接障碍假说从静态扩展到动态提供了新的证据。此外，我们发现的与精神分裂症神经生物学相关的神经影像学标志物可以作为预测抗精神病药物治疗结果的潜在指标。

1. 简介

精神分裂症是一种严重的精神疾病，临床症状复杂，包括幻觉、妄想和认知障碍。这种异质性的特征给有效的治疗带来了巨大的挑战。事实上，超过50%的患者接受了抗精神病药物，但在最初的治疗后并没有缓解，尽管一些研究报告了积极的结果。人们一直在努力了解抗精神病作用的神经生物学机制，以导致良好的治疗结果。最近出现的神经成像技术强调了大脑连接在抗精神病治疗反应中的重要作用，这可以作为治疗评估的潜在生物标志物。例如，先前对精神分裂症的纵向研究表明，静息状态功能连接(FC)在治疗后增加，并与症状改善有关。其他类似的研究表明，抗精神病药物可以显著影响FC，但连接的改变与精神病症状的缓解无关。这些发现的不一致可能部分是因为假设大脑区域之间的功能耦合是静态的，忽略了FC的时变特性。

人类的大脑是众所周知的高度动态化的。最近引入的动态FC (dFC)被认为是一种有效的方法，可以揭示传统静态FC无法发现的特定功能集成特性。值得注意的是，精神分裂症开始表现为dFC的异常。具体来说，使用基于图论方法的研究揭示了dFC时空效率和时间变异性的中断，这可以作为精神分裂症分类的潜在生物标志物。然而，据我们所知，只有一项研究试图研究抗精神病药物暴露对精神分裂症dFC特性的影响，并显示利培酮对首发的drug-naïve (FEDN)精神分裂症dFC的治疗效果。抗精神病治疗如何改变大规模脑网络的动态模式，以及这些改变是否与症状改善有纵向关系，目前仍不清楚。

人们普遍认为，大脑功能部分受到解剖基底的限制，有大量证据表明结构连接(SC)和FC之间存在空间对应关系。因此，全面了解治疗对dFC的影响也应该考虑SC作为协调神经活动的支架。对于精神分裂症患者，结构和功能的重叠改变已被反复报道。此外，在精神分裂症患者中，SC - FC在特定网络中的关系似乎不存在。总之，这些发现表明，SC - FC耦合的中断与精神分裂症的病理生理学有关。迄今为止，尚未有研究应用SC和dFC的联合分析来探讨抗精神病治疗对精神分裂症大规模脑网络的影响。

本研究的主要目的是研究药物诱导的FEDN精神分裂症大范围脑网络dFC变化与精神病症状缓解相关。我们进行了一项系统的分析，以探讨患者和对照组在基线时的dFC差异，随后进行了一项纵向研究，通过比较基线和随访患者，确定抗精神病治疗后改变的dFC模式如何改变。此外，我们进行了一项SC关联分析，以检查支持基线患者dFC改变的解剖约束的纵向变化，以及其与dFC耦合的纵向变化。特别是，我们将对基线患者中FC变异性改变的SC进行探索，这样我们就可以将SC dFC耦合的纵向变化集中在个体连接上。基于先前支持精神分裂症脑连接异常的证据，我们假设:(1)通过治疗改变了基线患者的dFC，并跟踪精神病理评分的改善;(2) SC抑制了改变的dFC，其基线关系受抗精神病药物治疗的调节。

2. 方法简述

从上海精神卫生中心(SMHC)和当地社区招募了46名FEDN精神分裂症患者和32名匹配的健康志愿者。

对FEDN型精神分裂症患者，根据参考文献，按照指导方针，采用第二代抗精神病药(SGAs)治疗8周。使用PANSS对每位患者的精神病理症状进行测量。

所有MRI数据包括t1加权、静息态fMRI和弥散加权成像(DWI)，均在SMHC的Siemens Tim Verio 3.0T扫描仪(Siemens, Germany)上获得。患者在基线和8周随访时均进行扫描，健康对照组仅在基线时进行扫描。参与者被要求保持清醒，闭上眼睛，保持静止，在扫描过程中不进行系统思考。功能影像用DPARSF预处理，弥散影像用PANDA预处理。

为了识别内在连接网络(ICNs)及其相应的时间过程，我们使用空间组独立成分分析(ICA)的标准管道分割fMRI数据，包括主成分分析(PCA)，以减少受试者特定的数据，将群空间图反向重构为特定被试的空间图，并通过群ICA方法估计相应的时间过程。ICA过程产生36个ICNs，分为7个静息态网络(RSNs)，包括皮层下(SUC);2 ICNs)，听觉(AUD;2 ICNs)，视觉(VIS;5个ICNs)，躯体运动(SM;9个ICNs)，认知控制(CC;9个ICNs)，默认模式(DM;7个ICNs)，小脑(CB;2 ICNs)网络。这些ICNs的激活信息空间分布图如表S2和图S3所示。此外，对36个ICNs的时间进程进行后处理，去除剩余噪声源，包括去趋势线性、二次和三次信号，对6个重配参数及其时间导数进行回归，对检测到的异常值进行去峰值处理，低通滤波，截止频率0.15 Hz。

这里使用了以前验证过的滑动窗口方法来估计dFC。每个参与者的153个矩阵代表了FC网络随时间的动态变化。

然后，我们在多个拓扑尺度上(从整个网络到单个连接边)对dFC处理相关的重组进行了系统分析，重点研究了dFC状态的时间特性、动态网络效率和FC的时间变异性。

为了观察改变的dFC的解剖限制在治疗后如何改变，我们使用DWI来告知基线患者中显示改变的FC变异性的成对ICNs之间的SC。

采用两样本t检验(年龄和教育)和卡方检验(性别)对人口统计学的组差异进行了探讨。

3. 结果

3.1 人口统计和临床特征

健康对照组和基线患者在年龄、性别和教育程度上没有差异。基线患者出现精神症状的平均持续时间为6.7个月(SD = 11.9)。抗精神病药物治疗8周后，我们发现PANSS总分、阳性症状、阴性症状和一般症状均显著降低。

3.2 dFC模式的出现

参与者之间的5个dFC状态的聚类质心如图1所示。补充图S4显示了每个状态的群特定簇中心。与对照组相比，基线患者状态5的发生率较低(P = 0.0098, fdr校正)，AUD与VIS、SM网络、VIS与SM网络呈强正耦合，表现为高度的感觉网络交互状态。然后我们调查了抗精神病药物治疗后状态发生的纵向变化，观察到状态3的发生率在治疗后较基线时显著增加(P = 0.0058)。状态3表现为SUC、AUD、SM、CC之间存在强正耦合，与SUC、AUD、SM、CC之间存在负DM耦合，表现为强网络间整合状态。Spearman相关分析进一步显示，治疗后State 3的发生率增加与PANSS评分降低显著相关。此外，我们发现这些结果独立于滑动窗口的不同设置和集群和全局信号，表明药物诱导的dFC内部重组与治疗后精神病症状的缓解相关。 

图1 5个不同的动态功能连接模式及其与精神症状相关性

3.3 dFC的时间变异性

我们研究了时变脑功能网络的动态网络效率，发现两组在基线时差异不显著(图S10)。然后，我们研究了精神分裂症相关的FC变异的改变，并揭示了治疗前的连接体标志，显示两组间FC变异在基线时的显著差异（SZ_b < HC）。该标志的特征是DM和CC之间以及多个其他RSNs更低的FC变异性(即DM和AUD、SM、CC、CB;CC和AUD, CB)（图2）。此外，我们观察到，与基线相比，治疗后患者的FC变异性增加，尽管组间差异有微小的统计学意义(P = 0.058)。

图2 连接体标志及其与精神症状相关性

我们进一步评估了患者FC变异性和临床测量之间的关系。基线时无显著相关性(r = 0.11, P = 0.5234)，随访时呈显著负相关(r = 0.41, P = 0.0439)。重要的是，我们观察到FC变异性的增加与治疗后PANSS总评分的下降显著相关(r = 0.53, P = 0.0080)。进一步分析表明，包括DM的引入网络连接，以及AUD、CC和CB与其他RSNs之间的网络间连接(图3)有显著相关性。这些分析表明，治疗后患者精神病性症状的缓解与特定脑网络内部和之间FC变异性的增加有关。

图3 RSNs内部和之间的变化的FC变异及精神状态的缓解的联系

3.4 dFC和SC间的关系

为了研究基线患者中支持改变dFC的SC的纵向变化，我们跟踪了连接ICNs对的DWI流线的数量，这些ICNs被认为是具有较低FC变异性的连接特征。我们发现，与基线相比，治疗后患者IC94 (SFG)和IC97 (MPFC)之间的重构流线数量显著减少(P = 0.0023)(图4)。此外，纤维数量的减少与治疗后PANSS评分的下降呈负相关(r = 0.39, P = 0.0579)。我们进一步观察了各组的FC变异性与流线数量之间的关系。FC可变性和纤维流线数量之间的显著相关性在基线患者中被发现(r = 0.37, P = 0.0324)，而这种关系在对照组(r = 0.16, P = 0.4101)或治疗患者(r = 0.31, P = 0.1285)中不存在。这表明抗精神病治疗对精神分裂症患者的SC和dFC的解耦合。 

图4 结构连接联系分析

4. 讨论

在这项研究中，我们进行了系统的dFC分析，以研究抗精神病药物如何改变FEDN精神分裂症患者的大规模脑网络，以及这些改变如何与症状变化相关。目前的结果建立了脑网络和临床缓解之间的显著关系。具体来说，dFC状态发生的纵向变化和FC变异性成为精神分裂症症状改善的关键指标。此外，SC关联分析表明，支撑dFC的解剖约束及其关联在抗精神病治疗的纵向改善。因此，本研究为抗精神病药物治疗导致症状改善的神经生物学机制提供了新的证据，并强调了动态功能脑网络在寻找精神分裂症预后标志物和预测治疗反应方面的潜力。

我们的研究结果可能对未来精神分裂症的治疗有以下两个方面的帮助。首先，我们的研究揭示了抗精神病药物治疗效果的神经病理生理学基础。尽管已经尝试确定与治疗反应相关的基于神经成像的生物标志物，但结果并不一致，。我们的研究，从大规模脑网络的角度，提供了一个新的途径，探索潜在的治疗标志物有助于减轻症状。其次，我们的研究为寻找临床有用的精神分裂症预后标志物提供了重要的信息。最近，许多研究人员研究了大脑连接是否可以用来预测抗精神病治疗的反应。在我们的研究中，我们使用基线dFC特征来预测治疗后症状的改善。我们的结果表明，与仅使用人口统计学和临床测量方法的模型相比，dFC特征可以显著提高预测性能。其中，无动态特征模型/有动态特征模型的交叉验证精度为0.40/0.55,P = 0.0552/0.0052(图S12)。但由于本研究的样本量有限，这种高预测能力还有待进一步的纵向研究验证。

总之，我们的研究探讨了抗精神病药物对FEDN精神分裂症患者大范围脑网络的影响。我们首次表明，dFC状态和FC变异性发生的纵向变化可以跟踪抗精神病治疗反应的症状改善。此外，改变的dFC的SC约束，以及它们之间的关系，在纵向上被药物改变。总之，这些发现表明，抗精神病治疗可以通过调节大规模的脑网络来缓解精神病症状，这为开发新的治疗干预靶点和确定长期预后指标开辟了新的途径。

参考文献：Dynamic functional connectivity and its anatomical substrate reveal treatment outcome in first-episode drug-naïve schizophrenia.