BRAIN：难治性癫痫持续状态下成功停用麻醉的脑电图预测因子

静脉三线麻醉药物通常用在难治性癫痫持续状态，以实现癫痫抑制或抑制突发持续。然而，目前尚不清楚最佳的治疗模式，也很少有数据可以指导难治性癫痫持续状态下的停药。过早停用麻醉有癫痫复发的风险，而长期使用麻醉会增加治疗相关不良反应的风险。

      目的：本文试图测量在难治性癫痫停用麻醉（anaesthetic wean）过程中的EEG活动特征，并以此作为成功停用静脉麻醉的预测因素的准确性。

      方法：评估了两种类型的特征作为成功停用麻醉的预测因子：脑电图信号的频谱成分和基于空间相关的功能连通性测量。这些分析的结果被用来训练分类器来预测停用麻醉的结果。

      结果：脑电图的频谱成分显示，成功和不成功的脑电图之间没有显著差异。功能连通性分析显示，停用麻醉成功的脑电图特征是出现更大、更紧密连接和高度密集的空间功能网络，在癫痫持续状态下，成功停用麻醉过程中，功能连通性的空间网络中出现明显的特征，这些发现在停用麻醉失败的病人中是不存在的。

      贡献：鉴别停用麻醉成功期间出现的特征可以使难治性癫痫持续状态后更快更成功地停用麻醉。本文发表在BRAIN杂志，此前思影做过麻醉及机器学习相关的文章解读，可结合观看，增加了解（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）：

 

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介绍

难治性癫痫持续状态(Refractory status epilepticus ，RSE)是一种持续或反复发作的癫痫活动状态，尽管存在苯二氮卓类药物和一线抗癫痫药物治疗。未能充分控制癫痫发作可导致长期的神经后遗症或死亡，RSE的死亡率估计为16-39%。虽然人们普遍认为及时使用静脉三线麻醉药物(IV-TLA)是治疗RSE的一种适当方法。最佳治疗模式尚不清楚。最常见的是，静脉麻醉剂滴定达到癫痫抑制或突发抑制EEG模式。但很少有数据存在指导临床医生麻醉治疗的适当时间和停用麻醉的时间。患者在尝试停用麻醉前通常需要持续输注麻醉剂24小时或更长时间，但这个时间是任意的，许多患者可以更早停用麻醉。

与RSE相关的大量发病率可归因于长期使用IV-TLA，延长IV-TLA治疗时间可使患者暴露于呼吸机相关肺炎的风险，IV-TLA本身与低血压、心律失常、肝毒性和其他药物特异性后遗症有关，如异丙酚输液综合征。过早停用麻醉存在使病人暴露于癫痫持续状态治疗不当的风险。

为了确定持续性脑电图(cEEG)的定量特征是否可以用于指导RSE的麻醉治疗，对断IV-TLA麻醉期患者记录的cEEG数据进行了一系列分析。假设成功和不成功的麻醉时间可以通过一组定量cEEG特征区分，因此，可以用来预测个体停用麻醉后的结果。

 

方法

       34名RSE患者在2016年至2019年间连续接受至少一次IV-TLA治疗。

       频谱成分：感兴趣的频率段为alpha频率(8 - 13 Hz)、theta频率（4-8Hz）、delta频率（0.5 – 4Hz）。预先规定功率在alpha频率(8 - 13 Hz)、alpha功率与delta功率(0.5 -4 Hz)的比率作为cEEG测量主要频段。根据函数连通性的频率趋势和时变图(图1)计算每个指标测试值。

图1从cEEG计算功能连接的示意图

 

功能连通性：从一组标准的功能连通性空间相关测度中预先指定网络密度作为功能连通性的主要指标检验。一系列描述功能网络拓扑的图论参数：聚类系数（clustering coefficient）、特征路径长度(characteristic path length)、独立分量数量(number of independent components)、非平凡分量数量(number of non-trivial components)、最大独立分量大小(size of the largest independent component)、最大分量特征路径长度(characteristic path length of the largest component)、最大分量聚类系数(clustering coefficient of the largest component)。对于每1000-ms的数据，计算一个由节点(脑电图电极)和边(定义它们之间联系的统计上显著的相互关系)组成的网络，然后从每个功能连通性网络中计算上述图论参数。

参考标准临床结果：

预先规定了尝试停用麻醉的定义，以及停用麻醉成功和停用麻醉失败的定义。回顾了带时间戳的用药记录、用药路线、浓度和用药率。试图停用麻醉的定义是停止持续静脉麻醉剂的输注。定义一个成功的停止静脉麻醉药为没有复发性癫痫持续状态至少48小时。将不成功的停用麻醉定义为癫痫持续状态复发或因cEEG临床特征恶化(如发作间期连续性负荷或频率增加)引起的临床或脑电图问题而恢复静脉麻醉。

主要统计指标：

为了比较成功和不成功的人，在麻醉停止后30分钟确认。每个停用麻醉的指数测试求平均值。为了确定cEEG在这些30分钟片段之前是否在停用麻醉期间的早期也具有预测性，对每个参数的早期时间序列进行了相同的比较，指定时间=0为停止静脉麻醉的时间。经过Kolmogorov- Smirnov正态性检验确认参数集充分正态分布后，测量非配对双尾t检验（unpaired two-tailed Student’s t-test）。当多个同时参数的直接比较被执行时，Holm-Bonferroni用于多重比较校正。认为校正后的p值小于0.05具有统计学意义。

过采样偏差的事后分析：

由于一些患者经历了多次异位，观察到的一些差异的大小可能是由于受试者内部过采样造成的。为了控制这种可能性，重复了初始分析，比较了两组患者的功能连通性参数和频谱功率，只对每个患者进行了一次停用麻醉。

预测模型：训练和测试

晚期预测模型：使用上面计算的定量参数训练了一个支持向量机。对该模型进行了两种不同的测试。根据每次尝试停用麻醉前30分钟的主要统计测量结果，计算出晚期预测模型。对于这30分钟的epoch，计算出的定量指标被用来训练支持向量机(SVM)模型，使用线性核来区分成功的和不成功的。为了评估分类器的准确性，进行了100次交叉验证过程。在每次迭代中，80%患者的数据用于训练分类器，20%患者的数据保留用于测试。然后使用分类器对保留的20%的数据进行预测，并通过比较每一次保留的预测结果与已知结果来计算分类器的准确性。作为对照，第二分类器在对参考标准结果测量进行随机洗牌后，对同样80%的数据进行训练。此过程重复100次，计算出真实分类器和控制分类器的平均准确率。将控制模型的预测精度与根据真实结果数据训练的模型进行比较。

作为一项额外的稳健性测试，预测模型在主要数据集上训练并在最初的holdout数据集上验证，然后用于预测15个额外验证队列的麻醉时间的结果。该验证队列是在初始分析完成后获得的，包括来自第二机构的8名患者(53%)。在每100次迭代中，主要数据集中80%的患者的数据被用于训练分类器和控制模型。然后使用这两个模型来预测验证队列中80%的预测结果;再次比较了分类器模型和控制模型的预测精度。

早期时变预测模型：

在此基础上，将分类器应用于各阶段的所有早期阶段，建立了早期时变预测模型。从而将所得到的模型应用于整个cEEG记录，生成一个时变评分，可用于预测停用麻醉成功与否。模型再次使用IV-TLA停止前30分钟片段的数据进行训练，然后在所有之前的时间点进行测试。如同晚期模型一样，在每一次100倍交叉验证的迭代中，从80%的患者中随机选取的数据作为训练数据。然后将训练后的模型应用于保留的全时间序列数据中的20%数据，计算了预测精度随时间的变化规律。该模型再次与对照组模型进行了比较，对照组采用随机打乱的结果标签进行训练。

最后，作者在SVM中报告了一个基于距离识别边界的时变“分数”，基于当前脑电图连接结构，正分数预测停用成功，负分数预测停用失败，而分数的大小是对预测的信心的标志。

Results：

患者情况与停用麻醉特征

患者情况

47例患者中34例(23例成功，24例不成功)符合纳入标准。有8名患者接受了一次以上的麻醉。6名患者接受了两次戒断，一个病人经历了三个月，一个病人经历了六个月。在初步分析结束后，采用相同的纳入标准，对另外15例麻醉病例(包括来自另一家机构的8例)进行了二次验证。

最常用的IV-TLA是异丙酚(40次)，第二常用的IV-TLA是咪达唑仑(11次)。戊巴比妥用于5名患者，氯胺酮用于4名患者。11名患者使用了不止一个IV-TLA。在包括异丙酚在内的40例麻醉中，20例(50%)成功，20例(50%)失败。在七种未将异丙酚作为IVTLA之一的麻醉剂中，三种(43%)成功，四种(57%)失败。在使用异丙酚和不使用异丙酚的组间结果没有差异。静脉麻醉持续时间(以峰值剂量到停止注射的时间计算)从1分钟(突然停用麻醉的情况下)到69.8小时不等。成功的麻醉持续时间中位数为3.7小时，而不成功的麻醉持续时间中位数为69.8小时，停用麻醉时间与成功可能性之间无显著关系。

脑电频谱特征：

在大多数情况下，停止静脉注射不管停用麻醉后的结果如何，麻醉导致了alpha/delta比率的上升（如图2）。在许多成功的停用麻醉患者中，网络密度明显增加，独立成分数量明显减少，聚类系数明显增加，最大成分的大小明显增加。总的来说，在这些情况下，网络在空间上的连接似乎变得更加紧密。这些相同的变化在不成功的患者身上几乎没有。

图2 麻醉成功(左列，结局= 1)和麻醉失败(右列，结局= 0)患者原始数据的代表性例子

 

组间分析

频率特异性,图3报告了在IV-TLA停止前30分钟内，停用麻醉成功和停用麻醉失败参考标准结果的cEEG指数测试测量值组间的差异。成功组和不成功组的主要频率特异性结果无差异，特别是alpha功率[t(45) = 0.6619, P = 0.51144，双尾t检验]或alpha与delta功率的比值[t(45) = 0.3669, P = 0.71543;双尾t检验]。alpha和delta 功率的比值 [t(45) = 0.2370, P = 0.8137，双尾t检验]和theta功率[t(45) = 0.8312, P = 0.41026，双尾t检验]无差异。考虑到静脉麻醉对beta范围内脑电图功率的不同影响，作者还比较了beta1 (12.5 - 16 Hz)和beta2 (16 - 20 Hz)波段内的功率，同样没有发现成功和不成功的概率差异不大[beta1: t(45) = 0.1950, P = 0.8463，双尾t检验；beta2: t(45) = 0.7625, P = 0.4497，双尾t检验]。

  

      功能连通性指数差异,成功组与失败组之间的差异主要在功能连通性指数测试，网络密度 [t(45) = 3.2549, P = 0.0021576，双尾t检验]。总的来说，刻画网络连接功能的8个参数中有6个在统计上有显著差异。具体地说，成功与失败的对比中，网络密度，聚类系数(t (45) = 2.9903, P = 0.0045068,双尾t检验)，最大分量特征路径长度(t (45) = 3.1617, P = 0.0028063，双尾t检验)，最大独立成分的大小(t (45) = 4.2437, P = 0.00010838,双尾t检验)，最大成分和特征路径长度(t (45) = 3.0867, P = 0.0034591,双尾t检验)成功期间显著增高，而独立成分的数量显著降低 [t(45) = 3.8467, P = 0.0003745，双尾t检验]。重要成分[t(45) = 0.4939, P = 0.62376，双尾t检验]和最大分量[t(45) = 1.2350, P = 0.22325，双尾t检验]的聚类系数无显著性差异。如材料和方法部分所述，30分钟时间段用于这些比较，但是更短和更长的时间周期的比较产生了相似的结果。

 

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图3 麻醉成功与不成功的定量指标比较

 

图4 网络连接参数与时间的关系

 

在早期时间点，停用麻醉成功和停用麻醉失败参考标准结果的cEEG指数测试测量值的组间差异如图4所示。由于这些cEEG段持续数小时，这些数据包含被ICU人工损坏的cEEG段，并且有些cEEG记录并不是所有时间段都可用。尽管如此，这些来自实时临床记录的数据证实并扩展了30分钟分析的结果，证明了在停用麻醉前6小时的结果，成功组的网络密度、聚类系数和网络最大组成部分的大小始终大于失败组，而成功组的独立成分的数量始终低于失败组。有趣的是，对于一些参数，参考标准组之间的差异在早期的停用麻醉疗程中最大。

图5 过采样偏置检验。

 

     偏置检验：在研究对象内过采样偏倚的事后分析中，作者确定了8名经历多次停用麻醉的患者，以及总共1152(6*3*26 = 1152)种不同的停用麻醉可能组合的单次停用麻醉患者。对于每个组合，对所有12个指标进行比较，计算组间差异的p值(图5)。在大多数情况下，组间差异仍然存在。p值的直方图向左倾斜，在6个连接性参数中，p值在大多数情况下保持小于0.05，而在整个数据集中发现了差异。在某些情况下评估每个患者的单次停用麻醉，每个结果组的p值在最小化数据样本和随后校正多次比较后都不足以被认为是显著的。

      预测模型的准确性

训练集建立的晚期预测模型对停用麻醉的预测准确率为76.4% (95% CI: 75.7 77.0)，检测准确率为75.5% (95% CI: 73.1-77.8)；标签随机打乱的对照模型对保留数据的检测准确率为45.9% [χ2(1) = 94.5114, P = 2.44×10-22, Kruskal-Wallis H-test](图6A)。当应用于第二个外部验证组时，预测模型的准确率为74.6% (95% CI: 73.2-75.9)；随机打乱标签的对照模型的准确率为47.3% [χ2(1) = 111.9262, P = 3.71 10 26, Kruskal-Wallis h检验]。预测模型中受者工作特征曲线下面积为83.31%，控制模型下面积为47.56% [χ2(1) = 122.0143, P = 2.29×10-28, Kruskal-Wallis h检验]。

图6  100折交叉验证测试分类器的准确率        

 

图7时间序列分类器应用实例

基于参考标准训练的早期时变预测模型在停用麻醉前16小时开始偏离对照模型；停用麻醉前12小时预测模型的表现优于控制模型，并且随着时间的推移精度不断提高(图6B)。图7给出了时变评分的几个例子。

 

讨论

功能连通性的定量cEEG测量可用于预测RSE IV-TLA停用麻醉成功与否。区分成功和不成功的麻醉停用麻醉的连接参数可以在停用麻醉的早期被检测到，并且可以使用分类器工具在停用麻醉尝试结束之前预测停用麻醉成功。预先规定的网络密度测量和几个相关的网络连通性测量在停用麻醉期间的多个时间点显示了良好的预测准确性。

虽然某些临床特点,如癫痫持续状态的潜在病因学、符号学的癫痫,和其他医疗并发症影响证交所的疗程,几乎没有可用的证据来指导决策关于IV-TLA的管理，如治疗的持续时间，停用麻醉的速度，IV-TLA代理先停用麻醉。早期意识到患者具有预测IV-TLA成功戒断的神经生理学特征，可以使患者更早地摆脱昏迷和机械通气。

     之前的研究通过对RSE治疗过程中cEEG特征的定性评估来研究这个问题。在IV-TLA中，突发抑制组中伴有癫痫样突发的患者更有可能复发，而多形态或慢波突发的患者复发的可能性较小。同样，在氯胺酮治疗的RSE患者中，发作性放电和theta的中电压范围活动的出现可以预测对氯胺酮的治疗反应和RSE的痊愈。相反，最近的一项研究表明，在停止IV-TLA后，在发作间期连续性出现的癫痫样活动可能并不意味着停用麻醉失败。这些相互矛盾的结果表明，麻醉停用过程中脑电图形态的定性描述可能提供不完整的预后信息，或者可能是可变的、间歇的评估，强调了提供一致、客观和持续测量的定量分析的潜在价值。虽然功能连通性在神经科学中被广泛用作分析工具来研究癫痫等情况下的网络动力学，自闭症，抑郁症，其他形式的自动cEEG分析已被用于预测心脏骤停后昏迷的结果。这是作者所知的第一个证明使用功能连接来预测结果并潜在地指导癫痫持续状态治疗的研究。

作者发现，在成功停止静脉麻醉和RSE(难治性癫痫持续状态)恢复之前，皮质活动的密度显著增加，独立成分较少，聚类系数更高，最大成分更大。尽管这些参数中有几个是密切相关的，很大程度上是由网络密度驱动的，总的来说，这种模式表明，RSE的恢复与更高度相关的皮质活动有关。

推论：鉴于癫痫发作通常被认为是一种病态的超同步状态，这一发现可能被认为是反直觉的，但它与之前对其他大脑状态中功能连接性变化的研究是一致的。随着个体癫痫发作时间的推移，功能网络拓扑的变化表明，癫痫发作终止的特征是功能网络密度的增加。总的来说，这种模式表明，RSE(难治性癫痫持续状态)的恢复与更高度相关的皮质活动有关。以及功能网络的最大组成部分的大小，这两者在本研究中同样被发现是麻醉成功的特征。考虑到之前关于离散性癫痫发作终止过程中功能性网络变化的研究以及目前对RSE缓解患者网络变化的研究，作者推测癫痫发作终止的神经网络机制可能与RSE（难治性癫痫持续状态）缓解的网络共享。此外，可能是网络特性支持发作在间歇状态下的传播，当出现在间歇状态时，可能会导致反复发作和癫痫持续状态的发展。

 

l局限性

假设和定义是预先指定的，但停用麻醉的特征和动态发生在临床环境中，因此是不受控制的，不同的病人和不同的年龄中各不相同。本研究中使用的静脉麻醉药物各有不同的药代动力学特征，这些特征可能进一步受到输注时间和患者特定因素的影响，这使得仅根据药物输注速度来预测麻醉药物水平的实际时间进程变得困难。作者试图通过指定停用麻醉失败为停用麻醉后48小时内无复发来解决这一潜在的限制。

第二个重要的潜在局限性是患者人群病因的异质性。本文所描述的研究结果中隐含的一个假设是，有一种共同的生理机制将不同疾病过程引起的癫痫持续状态联系起来。然而，目前尚不清楚，例如硬膜下血肿引起的癫痫持续状态是否与脑炎引起的癫痫持续状态机械相关。针对特定患者群体的附加分析可能有助于进一步阐明病因学的作用。然而，跨不同病因的稳健性发现表明，本研究衍生的工具可能适用于几种不同的临床场景，考虑到神经危重症护理人群的异质性，这是一种内在优势。

没有具体评估额外的cEEG定量指标。许多这些措施，如尖峰频率计数、半球不对称、局部节律性、自相关和熵，可能有助于提高准确性或更好地表征时间动力学。此外，使用其他评估功能连通性的方式，如功能MRI或氟脱氧葡萄糖PET (FDG-PET)，可能为本文所述研究结果的机制含义提供强有力的见解。今后探索其他措施的努力将受益于本调查结果的普遍性。

l临床应用意义

展望这种方法在未来可以应用于开发一种实时分析工具，在床边使用。从技术角度来看，实时执行上述分析所必需的计算能力完全在现代处理器的能力范围之内。

 

总结

由于必要但长期使用IV-TLA输液，可导致严重的RSE(难治性癫痫持续状态)发病率。作者确定，在RSE中成功地停止IV-TLA麻醉是由皮质网络功能连接的显著变化预示的，并且这些差异准确地预测了在尝试停用麻醉的早期和晚期。这些差异可应用于ICU，以帮助减少癫痫持续状态患者的药物性昏迷持续时间。

 

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