青少年抑郁症的功能连接障碍:系统回顾、荟萃分析和基于网络的整合

青少年抑郁症与异常大脑连接的异质性模式有关。为了理解这些不同的发现，我们进行了一项系统综述，包括19项静息状态fMRI种子到全脑研究(1400名参与者，包括795名重度抑郁症青少年和605名健康对照)。我们对最常见的种子大脑网络(默认模式和边缘网络)的连接异常水平进行了单独的元分析，并根据最近增加的文献，对青年抑郁症中杏仁核连接障碍进行了更新的元分析。我们的研究结果表明，在解剖学水平上的广泛和分布的发现，不能通过传统的空间收敛元分析来捕获。然而，我们能够通过将组成区域视为分布式规范脑网络的组成部分来解析区域到区域连接障碍的复杂性。这种整合揭示了以中央执行、默认模式、突出性和边缘网络为中心的连接障碍，与成人抑郁症文献的发现相一致，并表明青年和成人抑郁症的神经生物学基础相似。

1.简介

重度抑郁症的终生患病率为11.1-14.6%。早发性抑郁症与学术和职业环境中的功能障碍有关。因此，毫不奇怪，对于10-24岁的人来说，抑郁症是导致精神健康残疾的主要原因。不幸的是，早发也是治疗耐药性、持续和严重的临床过程以及自杀行为的风险因素。青少年抑郁症的高患病率以及较差的社会心理和临床预后突出了描述青少年抑郁症的神经生物学机制的重要性，这可能有助于有效的早期干预。

青少年抑郁症与大脑结构(例如，海马体积和某些皮质表面积减少)和功能的变化有关。在工作或休息期间，可以使用功能磁共振成像(fMRI)检查脑功能中的神经生物学异常。对青少年抑郁症的任务型功能磁共振成像研究的meta分析发现，在奖励、情绪和/或认知处理过程中，激活发生了改变。越来越多的研究也集中在休息时(即在没有任何明确任务的情况下)内源性大脑活动的变化，称为静息状态fMR，尽管整合这些发现并不简单，需要进行全面的审查。

静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)主要用于推断分布大脑区域的功能障碍连接，并基于不同区域之间神经活动的统计依赖性进行测量。基于种子的相关性是评估功能连通性最常用的方法之一。这种方法旨在识别放置在先验感兴趣区域(ROI)中的种子与大脑其他部分之间的功能连接异常。迄今为止，只有关于杏仁核种子功能障碍的文献被荟萃分析。然而，关于其他大脑区域功能障碍的大量文献尚未被合成。这些研究检查了其他关键边缘结构的连通性，包括海马体、前扣带皮层(ACC)和纹状体。目前的数据在涉及的大脑区域和方向性方面似乎存在分歧。因此，需要进一步的工作来整合先前的工作，并全面了解青年抑郁症中杏仁核以外区域的功能连接中断的更广泛程度。

虽然荟萃分析通常侧重于在不同解剖位点建立异常的共定位，但也可以想象，静息状态连接中断延伸并反映了分布式大脑网络之间通信的更广泛异常。在成人抑郁症中，主要锚定在默认模式(DMN)、边缘/情感网络和中央执行网络(CEN)的异常网络内和网络间连接障碍已被牵连。虽然大多数关于青少年抑郁症的研究都采用了基于ROI的方法，但有可能确定这些发现是否涉及使用“基于网络的映射”方法的分布式大脑网络。这涉及到将先前工作中涉及的解剖区域映射到它们所在的功能性大脑网络中。这种方法还允许对多个ROI进行并发分析，使研究之间的共性能够以更大的统计能力被发现，并且在元分析文献中越来越受欢迎。

目前的工作包括对青少年抑郁症的种子到全脑的磁共振成像研究。我们的系统综述着手(i)识别最常涉及高连接和低连接的个体大脑区域(在系统地将每个报告的峰值坐标分配到基于地图集的分割之后);(ii)首次在青少年抑郁症文献中利用基于网络的映射来识别功能网络中的连接障碍;(iii)总结与抑郁症严重程度相关的大脑区域的发现，以探索临床相关性。此外，我们还对按种子网络分组的研究结果进行了基于网络的荟萃分析，以定量确定规范脑网络水平上的研究结果的收敛性。由于最近发表了大量论文，我们还在Tang及其同事(2018年)的开创性工作的基础上，对基于杏仁核种子的研究结果进行了更新的荟萃分析。

2. 方法

2.1 研究选择过程

2.1.1 搜索策略

研究选择按照PRISMA 2020指南进行。本综述已在PROSPERO注册(ID: CRD42022379640)。系统检索PubMed/Medline、PsychINFO和Embase数据库，以确定在2022年12月3日之前发表的探讨青年抑郁症静息状态功能连接中断的期刊文章。

2.1.2 资格标准

纳入标准包括:(1)发表在同行评议期刊上的原创研究文章;以英文出版;(iii)静息态fMRI;(iv)采用从种子到全脑的分析方法作为主要或次要分析;(v)根据标准化诊断标准(例如DSM)纳入重度抑郁症的临床诊断;(vi)参与者年龄在11岁以上，平均+标准差年龄为<25年;(vii)包括与健康对照组的比较。包括部分重叠样本但使用不同种子区域的两项研究被认为是两项独立的研究。

2.1.3 数据整理，坐标识别和转换

以下信息系统地从每个选定的研究中提取:(i)第一作者姓名;(ii)发表年份，(iii)国家，(iv)患者和健康对照样本量，(v)参与者人口学特征(即年龄、受教育年限和性别)，(vi)患者临床特征(即病程、疾病严重程度、使用的诊断和症状测量方法、其他合并症诊断的百分比，以及首发和/或medication-naïve患者的百分比(如有);(vi)扫描协议细节(即眼睛睁开或闭上、扫描持续时间、重复时间和体素大小);(vii)神经成像分析方法细节(即种子的大小，包括控制生理和/或头部运动变量的策略，空间平滑核大小，预处理和处理管道，以及多重比较校正方法);(viii)获得ROI的种子坐标或脑图谱;(ix)各显著组间效应的峰值坐标，以及相关的t/z和p值。对于没有峰值效应坐标信息的研究，联系通讯作者。如果报告Talairach坐标，则使用元分析工具GingerALE version 3.0.2将种子和峰值坐标转换为蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间。对于从标准脑图谱中提取的ROI，计算相应分块的质心以获得种子坐标。

2.2 系统综述

我们对调查文献的样本和方法学特征进行了全面的回顾。然后，我们测试了功能连接障碍是否位于不同的区域或规范的大脑网络(图1a和c)。最后，回顾了与抑郁症状严重程度相关的大脑区域。

2.2.1 所调查文献的队列特征和方法学特征

首先回顾了队列特征和神经影像学方法学，以检查研究之间差异的潜在来源。

2.2.2 从种子到峰值的区域功能连接中断

2.2.2.1 峰值脑区分配

每个峰值坐标被分配到Glasser(基于表面)或墨尔本皮层下地图集的一个区域。之所以选择Glasser图谱，是因为它是一种基于皮质结构、功能激活和连通性和/或地形的多模态分组，具有很高的解剖精度，包括每个半球180个区域的详细描绘。

2.2.2.2 点票

接下来，我们寻找青年抑郁症中最强大的功能连接变化。这涉及计算上述峰坐标的分割区域，而不考虑它们对应的种子区域。保持单独的计数来增加和减少连通性(图1a)。

2.2.3 抑郁症严重程度的相关性

对先前报道的与抑郁症状严重程度相关的功能性连接障碍进行定性综合，以阐明可能具有更大临床相关性的大脑区域。

2.2.4 种子网络到峰值网络功能连接中断

接下来，我们研究了个体功能连接中断的发现是否可以通过特定的功能网络改变来支持(图1c)。

图1 meta分析和系统评价方法示意图

2.2.4.1 种子和峰值网络分配

与之前的荟萃分析文献一致，这些文献关注的是精神疾病中基于网络的干扰，每个种子和峰值坐标被分配到其规范的静息状态功能网络，由Yeo网络分割(精细的17-网络解决方案;图1 c)，之后分别称为种子网络和峰值网络。因此，使用这种分割可以与采用类似的基于坐标的网络映射方法的先前元分析进行直接比较。对于位于Yeo网络包块之外的皮层下种子区域的一小部分，根据先前基于网络的成人抑郁症荟萃分析分配了一个网络。

2.2.4.2 点票

将每个种子和峰值网络之间异常连通性的频率分别求和，以表示连通性的减少和增加(图1c)。然后将结果计数相加以获得绝对总价值，以阐明网络到网络变化的最常见模式。

2.3 基于网络的荟萃分析

为了定量地阐明每个网络的研究结果的收敛性，我们接下来对按种子网络分组的研究结果进行了基于网络的meta分析(图1b)。根据种子ROI所在的网络，将纳入研究的峰值坐标分层分组。这为7个静息状态网络中的每一个产生了一组不同的峰值坐标。然后对每组峰值坐标进行单独的荟萃分析。样本量不足(即在10项研究中使用)的种子网络被排除在进一步分析之外。对于包含多个种子区域的研究，属于不同静息状态网络的种子区域被认为是一个单独的研究。

2.3.1 Meta分析方法

2.3.1.1 激活似然估计（ALE）

首先进行ALE荟萃分析。原假设是坐标的空间分布在灰质体积上是均匀的。将MNI空间中的峰值效应坐标(即foci)导入到GingerALE 3.0.2版本中(此工具可在https://www.brainmap.org/ale/访问)。利用基于研究样本量估计的全宽半最大值(FWHM)核将焦点建模为三维高斯概率分布。由于更大的统计确定性，使用更紧密，更高的高斯来模糊更大样本的焦点，反之亦然。生成了所有研究特定概率分布的联合图(即ALE图像)，并将其与基于导入数据特征(1000个排列)。然后使用p<0.05的聚类水平推断对多个比较的结果进行家庭误差(FWE)校正，聚类形成阈值为未校正p<0.001。

2.3.1.2 基于种子的主题图像置换映射(SDMPSI)

我们进一步使用SDM-PSI(版本6.21;可以通过https://www.sdmproject.com/访问)，这是一种元分析方法，具有考虑结果的方向性(即功能连接变化的增加与减少)和采用效应大小估计的优势，而不是二元显著性度量。考虑到这些因素可以确保研究结果的可重复性。聚类峰值的坐标和相关的效应大小(例如，从z值或p值报告或转换的t值)提交给SDM-PSI。利用效应大小，SDM-PSI首先通过各向异性非归一化高斯核为每个纳入的研究生成可能的效应大小的下界和上界的地图，这样与峰值坐标更相关的体素具有与峰值相似的效应大小。然后通过按体素计算数据集图的随机效应均值生成平均图，并根据每个研究的样本量和方差进行加权，考虑研究间的异质性。默认的核大小和阈值(在一半最大各向异性高斯核的全宽度为20 mm, TFCE FWE校正阈值为p<0.05, 1000个排列)。

2.3.1.3 荟萃分析控制潜在的混淆

在排除了5项可能限制了结果的普遍性的研究后，我们重复了上述荟萃分析。其中，两项研究侧重于特定的共病症状表现和自杀行为，一项研究包括缓解期患者，两项研究纳入了年龄在25岁以上的参与者(这两项研究最初被纳入是因为其样本的平均+标准差年龄低于25岁)。为了解决习得变异性的潜在影响，我们进行了额外的荟萃分析，排除了六项研究。

2.3.1.4 选择性分析

为了客观评价meta分析结果的稳健性和可重复性，进行了Jack刀敏感性分析。这包括重复所有基于网络的ALE和SDM-PSI荟萃分析，每次放弃一项研究，以评估任何单一研究的不成比例影响。

2.3.1.5 补充基于杏仁核种子的meta分析

对基于杏仁核种子的研究结果进行了更新的荟萃分析，包括自2018年Tang及其同事开展开创性工作以来的出版物。为了确保可比性，我们使用了与Tang等人(2018)相同的SDM-PSI和参数，包括未校正的阈值p<.005和峰值z>1.

2.4 偏倚评估风险

使用NIH观察性队列和横断面研究质量评估工具(https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools)进行偏倚风险评估，以评估研究方法的质量。它包括6个质量领域下的14个项目，即暴露、结果评估、随访损失、混淆和其他。在rs-fMRI研究的背景下，暴露(即自变量)被定义为抑郁症的正式诊断，结果作为rs-fMRI结果。因此，涉及暴露与结果之间的充分时间框架、不同程度的暴露、暴露的纵向/重复评估以及暴露状态的盲化等14个项目中的4个不适用，因此被排除在本次审查之外。此外，评估随访损失的项目(即“基线后随访损失为20%或更少?”)被修改为“排除扫描/入组参与者为20%或更少?”，以适应当前的审查。每个项目的得分为1(“是”)，0.5(“部分完成”)，或0(“否”或“未报告”)，修改后的清单产生总分为10。每项研究的质量分数是通过10个项目中肯定评分(包括0.5分)的比例来衡量的。然后，这些分数被分配到“差”(占肯定评分的60%)、“一般”(60-80%)或“好”(80%)的质量等级。

3. 结果

3.1 研究选择

我们确定了1975年6月至2022年12月期间发表的2752篇文章。586篇文章的摘要，包括188项研究的全文，被单独筛选为合格。检索全文参考文献列表，又有5篇文章需要评审。总共有19项研究符合条件，包括1400名参与者(795名患有重度抑郁症的青少年和605名人口统计学匹配的健康对照;排除原因见图2。

图2 PRISMA流程图概述了研究选择程序以及每个阶段纳入和排除的文章数量

3.2 系统综述

3.2.1 调查文献的队列和方法学特征

3.2.1.1 样本特征

详细的检查显示研究之间在队列特征上有相当大的差异。超过一半的研究(n = 11)涵盖了青春期的早期到晚期(11 - 19岁)，而其余8项研究仅关注青年期(例如，18岁以上，年龄上限为30岁;图3c)。虽然在一些研究(通常是年龄和性别)的分析过程中纳入了人口统计学协变量，可以解释样本年龄范围如此之广，但有三项研究在分析过程中没有纳入协变量。

临床特征的异质性也同样明显。一些研究纳入了目前使用抗抑郁药的患者或之前的自杀企图/念头。然而，其他研究则选择性地关注medication-naïve、无药物治疗和/或首发队列。这可能代表了不同的疾病严重程度和药物使用在过去研究内部和之间的可变混杂影响。值得注意的是，这些首次发作的患者是否在第一次治疗中寻求发作或首次抑郁发作在任何研究中都没有定义。此外，至少有一种共病诊断(主要是焦虑症)的患者比例也有很大差异，在研究中从0%到近85%不等(图3c)。尽管如此，只有一项研究试图在分析中解释样本的临床变化。

3.2.1.2 种子区域和方法的选择

我们根据分配给种子区域的静息状态网络对19个纳入的研究进行了分层。大部分种子区位于DMN(68.4%)或边缘网络(73.7%)内;图3;不到一半的研究使用了显著性或中央执行网络中的种子(36.8%)。只有不到11%的研究选择了躯体运动(SMN)和视觉网络，并且没有一个种子区域属于背侧注意网络(DAN)。因此，种子区很大程度上偏向于DMN和边缘网络。

DMN种子区位置多样，包括各种前扣带区(包括亚掌区、前掌区和掌上扣带区)和后扣带区(即后扣带皮层;PCC;图3 b)。对于边缘网络，种子主要集中在杏仁核和亚属ACC的其他分支(sgACC;图3 b)。神经影像学变量的详细总结见表2。特别重要的是，在过去的研究中使用了不同的预处理和分析管道，涉及各种软件包。在空间平滑程度(从4毫米到8毫米)、扫描持续时间(5到12分钟)和用于多次比较校正的方法上，各研究之间也存在相当大的差异。虽然大多数研究都是闭着眼睛扫描参与者(即13项研究)，但有4项研究采用了睁着眼睛的方法，还有一项研究在扫描期间播放音乐。总体而言，在所调查的文献中，fMRI方法的所有水平都存在实质性差异。

3.2.2 从种子到峰值的区域功能连接中断

接下来，根据系统的标准脑图谱区域分配，将峰值结果大致分为功能连接的增加和减少，以确定每个异常方向内最受影响的脑区域。

3.2.2.1 局部超连接

在所有19项选定的研究中，增加的功能连接主要集中在额叶区域(40.6%;主要包括DLPFC和下额叶区)，其次是视觉区(12.5%;主要是早期和初级视觉区)和听觉区(10.9%;听觉关联区(区域)（图4）。我们发现额叶区域的超连通性主要与皮层下种子区有关，包括腹侧ACC(包括亚属和前属ACC)、纹状体和杏仁核。大多数视觉和听觉区域显示出与腹侧ACC种子的超连通性。在种子ROI水平上，我们发现腹侧ACC种子区域的连通性提高，占峰值结果的50%(图4)。其次是杏仁核和纹状体。

3.2.2.2 局部低连接

显示低连通性的峰区分布与显示超连通性的峰区分布基本相似。额叶区(37.5%)再次被认为是核心峰区，包括前扣带区、内侧和背外侧前额叶区。其次是视觉(20.5%;主要是早期视觉区)和顶叶区(14.8%;下顶叶区和上顶叶区)往往会出现显著的峰区(图4和补充图1)。对峰区下方种子区的检查发现，杏仁核、腹侧ACC和纹状体也有类似的贡献(图4)。总的来说，在高连接和低连接的精确模式之间没有明显的区别。主要是腹侧ACC、杏仁核和纹状体种子区在高连接和低连接谱中都有混合参与。

图4 柱状图描述了19个选定研究中每个大脑区域的频率，报告显示异常增加(左)和减少(右)连接，按各自的种子区域分层。

3.2.3 抑郁症严重程度的相关性

15项研究检查了种子到峰值功能连接异常的强度与抑郁症状严重程度之间的关系。中额叶回/ DLFPC以及视觉(即枕中回/楔前叶)和/或运动或体感(即辅助运动区或中央前/中央后回)区域倾向于出现。然而，在这些研究中，报告了正相关和负相关的混合。此外，更多的研究(n = 9)未能发现与原发性抑郁测量评分的任何显著相关性。值得注意的是，在潜在的种子区域和使用的抑郁症状测量中，明显的差异是明显的。

3.2.4 种子网络级功能连接中断

除边缘和默认模式网络外，考虑网络种子区域的研究太少，无法进行有意义的总结。值得注意的是，根据Yeo网络边界，sgACC的不同划分被分配给默认模式或边缘网络，因此代表了不同的发现，在以下总结中没有重叠。

3.2.4.1 边缘种子网络发现

杏仁核在青少年抑郁症研究中最受关注。广泛的区域显示与杏仁核的连接异常，包括额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮层以及脑干和小脑。然而，连接中断模式的差异是明显的，Chattopadhyay等人(2017)和Connolly等人(2017)分别报道了连接的选择性增加和减少，但在其余研究中方向不一。此外，广泛的改变并不总是被复制，有两项研究报告了无效结果和其他研究暗示选择性岛叶，OFC，或胼胝体下回/sgACC和海马旁参与。值得注意的是，这些研究包含了患者的混合样本和没有药物治疗，以及缓解或有破坏性行为的患者。

其他关键的边缘网络区域，特别是sgACC和纹状体，已经在少量的研究中得到了研究。Connolly等人(2013)报道，在medication-naïve首发患者中，sgACC与分布的额叶、岛叶、顶叶、颞叶、枕叶和纹状体(即状核)结构之间的连通性升高。该研究没有控制任何人口统计学或临床变量。与此相反，另一项研究报道了sgACC与额叶、岛叶、颞叶和纹状体(即壳核)区域之间的连接减少的相反观察结果，该研究中大部分患者服用抗抑郁药。考虑到年龄、用药状况和焦虑障碍的影响，Davey et al.(2012)发现双侧sgACC和背内侧额叶皮层之间的FC仅增加。在纹状体中，Gabbay等人(2013)报道，在主要首发和medication-naïve队列中，伏隔核主要与背内侧PFC的连通性增加。相比之下，Kerestes等人(2015)没有发现无药物患者与伏隔核的任何连接中断。

3.2.4.2 DMN种子网络发现

过去研究中使用的DMN种子通常位于前扣带区和后扣带区(图3b)。在ACC内，与多种皮层和皮层下结构的异常连接已被报道。在使用sgACC种子的研究中，广泛的收敛是明显的，主要涉及颞、枕和小脑区域。然而，报告的FC变化方向存在差异。一项研究报告没有差异，尽管该研究中超过三分之一的患者正在接受抗抑郁药，而上述研究报告的重大发现主要涉及medication-naïve和首发临床样本。在有限数量的使用PCC作为ROI的研究中，发现了类似的不一致的结果。与对medication-naïve患者的研究没有显著发现相反，Kim et al.(2015)报告了中央前回的FC减少。下顶叶和脑岛在medication-naïve和具有合并症破坏性行为的首发队列中。Jacobs等人(2016)涉及活跃和缓解的重度抑郁症年轻患者的不同样本，他们发现了一种相反的模式，即仅限于额叶中回的连接增加。尽管尝试通过种子网络整合研究结果，但在探索默认模式或边缘种子网络的研究中，可变的大脑区域(以及队列特征的实质性异质性)仍然很明显。

图3 (a)每个典型静息状态网络内的种子区域百分比。(b)在选定的研究中使用的默认模式(左)或边缘(右)网络内的种子区域位置。(c)主要研究临床和人口统计学特征，包括年龄范围、女性参与者比例、有抗抑郁药使用史的患者百分比、除主要诊断为重度抑郁症外还伴有合并症诊断的患者百分比，以及临床(红条)和对照(绿条)样本量

3.2.5 网络到网络的功能连接中断

接下来，我们试图研究这种功能连接改变的异质模式是否可以在网络到网络水平上更广泛的中断方面进行协调。考虑到只有三个和两个种子分别属于SMN和视觉网络，并且没有研究将种子映射到DAN上，因此不包括这些网络。因此，仅对DMN、CEN、边缘和显著性种子网络进行了综述。总体而言，我们发现分布式连接改变集中在边缘网络、默认模式网络、中央执行网络和显著性种子网络。具体来说，边缘种子网络与CEN和显著性网络的连接增加相对较多(图5a和5d)，与DMN的连接减少(图5b和5e)。在DMN方面，出现了与CEN以及DMN内部的超连通性(图5a和5d)。在统计每个峰值网络被报道的次数作为一个重要的发现后，DMN和CEN是最常见的，其次是显著性和视觉网络(图5c)。

图5 与人口统计学匹配的健康对照相比，年轻抑郁症患者的网络对网络异常

3.3 基于网络的meta分析

为了定量地阐明基于种子网络的功能连接障碍位置的收敛性，我们接下来进行了基于网络的元分析，包括每个Yeo-7网络中包含的所有种子所涉及的所有发现(即峰值区域)。由于考虑其他网络中的种子的研究数量不足(即10项研究)，因此仅对DMN和边缘种子网络进行了荟萃分析。边缘网络荟萃分析包括14项研究，涉及829名参与者和78个焦点，而DMN荟萃分析包括13项研究，包括916名参与者和41个焦点。

3.3.1 激活似然估计（ALE）

边缘和默认模式种子网络荟萃分析都没有发现任何显著的集群，使用ALE。

3.3.2 基于种子的主题图像置换d映射(SDMPSI)

与ALE类似，SDM-PSI荟萃分析未检测到边缘或默认模式种子网络的显著集群。

3.3.3 荟萃分析控制潜在的混淆

用更严格的标准进行了重复ALE和SDM-PSI分析，以解释潜在的混淆。排除针对特定合并症的5项研究(即伴有破坏性行为或自杀倾向的重度抑郁症)，或纳入缓解的重度抑郁症患者或年龄较大的参与者;25年来，还有6项研究在单独的分析中采用了睁大眼睛或听音乐的静息状态习得协议，同样没有产生任何显著的发现。

3.3.4 敏感性分析

在所有基于边缘和默认模式种子网络的ALE和SDM-PSI中，没有发现显著的聚类，遗漏了一项研究的Jack刀敏感性和元回归分析，这表明研究结果不太可能因任何单一研究的不成比例影响以及样本年龄和性别分布的研究间差异而产生偏差。抑郁症状严重程度的元回归同样没有发现任何显著的聚类。

3.3.5 Amygdala-seed-based荟萃分析

这项基于杏仁核种子的荟萃分析涉及10项研究，包括648名参与者和47个焦点。使用与之前的meta分析相同的更宽松、未经校正的阈值，杏仁核种子和其他大脑区域之间没有出现显著的簇。

3.4 偏倚风险评估

在质量评价方面，大约有一半的入选研究被评价为“良好”(n = 10)，而其余9项研究被认为是“一般”。更具体地说，几乎所有的研究都明确定义了研究目标、研究人群和结果测量;从具有统一纳入和排除标准的相同/相似人群中招募参与者;并在测量结果(即磁共振成像扫描)之前测量兴趣暴露(即抑郁症的正式诊断)。大多数研究(89.5%)在其神经影像学分析中控制了头部运动和生理变量的混杂影响。然而，较低比例的研究报告了20%或更少的扫描排除/入组参与者(52.6%)或至少有一名医学专家确认抑郁症诊断(63.2%)。没有一项研究为样本量提供了理由，19项研究中有11项研究的临床样本量≤32例重度抑郁症患者(图3c)，这表明统计效力有限。

4. 讨论

这项工作大大扩展了之前唯一的对青年抑郁症静息状态功能连接中断的荟萃分析，该分析专门关注杏仁核连接。在这里，我们全面综合了以前报道的跨个体大脑区域和规范静息状态网络水平的异常的广度。尽管潜在的种子区域和变化方向差异很大，但最一致的峰簇是在额叶和视觉系统内。对最常见的种子大脑网络(默认模式和边缘网络)和最常见的种子区域(杏仁核)的连接异常进行荟萃分析，没有发现任何显著的峰值簇。然而，在更综合的网络对网络分析中，将所有种子区和峰值区分配到各自的网络中，表明了功能连接障碍的证据，表明网络间和网络内的中断主要涉及边缘网络、默认模式、中央执行和显著性网络。

4.1 青少年抑郁症的区域连接中断综述

我们的系统综述强调了集中在异常额叶(特别是DLPFC)和视觉区域(特别是早期视觉区域;参见图4)，这也与抑郁症的严重程度有关。虽然潜在的ROI是多种多样的，但主要累及的是腹侧ACC、杏仁核和纹状体种子区。总之，我们工作中涉及的关键区域似乎与青年抑郁症的其他神经影像学元分析研究一致。在任务-功能磁共振meta分析中，边缘和纹状体激活的改变在奖励和/或情感处理中得到了很好的记录。纹状体异常激活也可能先于抑郁症发作，在纵向研究的系统综述中，纹状体异常激活成为抑郁症发作和加重症状的最有力的神经成像生物标志物。在负效任务中也发现了异常的DLPFC连接，但在执行功能任务中没有发现，这表明额叶变化在情绪处理中的独特作用。感觉系统的异常，如视觉区域，也是最有力的观察之一。有趣的是，这些区域也与青少年和成人抑郁症的结构和功能异常(静息状态和基于任务的fMRI)以及抗抑郁反应有关。在青少年抑郁症中，荟萃分析发现，与抑郁的成年人相比，抑郁的青少年在情绪处理过程中枕骨激活异常更为明显。一项针对青少年抑郁症结构异常的大规模大型分析表明，皮质表面积的减少仅限于额叶、视觉和躯体运动区域，这与本研究中观察到的额叶和视觉功能障碍连接的皮质结果相一致。视觉区域被认为是一个网络枢纽，与包括海马体、纹状体、杏仁核和前扣带在内的关键情绪处理区域有联系。在最近的一项基于全脑的荟萃分析中，在成人抑郁症中，楔叶和枕中回是静息状态自发性大脑活动改变的唯一显著集群。有趣的是，视觉皮层与非侵入性脑刺激和药物治疗的抑郁症治疗效果有关，也是疾病严重程度的标志。有人认为，视觉区域在内感受和外感受功能以及社交功能必不可少的情绪面部处理中的作用可能是其参与重度抑郁症的基础。在基于任务的fMRI研究中，视觉皮质连通性异常可以更直接地归因于涉及多个大脑系统的活跃的社交、情感或注意力处理的差异，然而，在休息时视觉皮质功能连通性异常的持久性则更难解释。在预测编码和主动推理等框架中阐述的一种可能性是，感官知觉受到自上而下的认知和情绪影响的积极影响，而这些影响在抑郁症中是异常的。这意味着视觉皮层与腹侧ACC、杏仁核和纹状体等区域之间的异常连接(图4)会影响青少年抑郁症患者对周围世界的感知。然而，这种解释是推测性的，需要额外的专门研究。

4.2 传统meta分析的无效结果

已建立的荟萃分析工具无法在使用边缘或默认模式网络中的种子的研究中发现显著的收敛性。此外，与早期的荟萃分析相比，我们对基于杏仁核种子的研究结果的补充荟萃分析没有发现任何重大发现。后一种差异可能与年龄范围较窄(13-18岁)以及可供Tang等人(2018)审查的实证研究数量较少(n = 8)有关，并且由于纳入了完全转移的样本。此外，早期版本的SDM(即各向异性效应尺寸SDM由Tang等人(2018)实现。在这里，我们使用了该软件的最新版本(即SDM-PSI)，它可以更好地控制FWE速率，并最大限度地降低了虚假荟萃分析结果的既定风险，特别是当少量研究被纳入时。在ALE和SDM-PSI meta分析方法中，无效结果是一致的，并且在所有“留一项研究”的千刀刀敏感性和meta回归分析中都是稳健的，这极大地增加了对这些传统方法中观察到的没有重大发现的信心。

5. 结论

这项工作代表了迄今为止对青少年抑郁症的rs-fMRI研究的最全面的系统回顾和荟萃分析。它包括第一个基于网络的元分析和网络对网络的综合。我们的系统综述强调了额叶、视觉、亚属和属前前扣带、纹状体和杏仁核的受累。ALE和SDM-PSI都没有发现位于边缘或默认模式网络中的种子的显著集群，也没有发现杏仁核中的种子。我们的网络对网络综合揭示了集中在中央执行网络、边缘网络、突出网络和默认模式网络上的分布式网络内和网络间变化的失连性。我们在不同研究中观察到的方法学、人口学和临床特征的差异可能是传统荟萃分析中无效发现的另一个关键因素。未来的大规模研究将有助于可靠地表征青少年抑郁症的功能连接功能障碍。

参考文献：Functional dysconnectivity in youth depression: Systematic review, meta-analysis, and network-based integration.