NC：大脑结构连接的多模态、非对称、加权和符号描述

摘要：随着技术的进步，我们能够以前所未有的分辨率和准确性描绘大脑的解剖连接体。然而，当前的结构连接估计方法通常不提供连接权重的方向性，并且往往忽视了大脑网络中连接权重的不对称性和符号性。为了克服这些限制，我们开发了一个回归框架，该框架能够直接从大脑结构成像数据中提取加权、有符号和不对称的解剖连接权重。我们表明，我们的方法可以可靠地估计结构连接权重，并能够在人类和鼠类大脑网络中重现已知的拓扑特征，包括模块化结构和社区结构。此外，我们揭示了连接权重中显著的不对称性，这些不对称性与大脑半球间的结构连接偏侧性相关，并与功能连接模式的变化相关。我们的分析还表明，连接权重受大脑状态的调节，特别是与静息状态功能网络中的变异性相关。最后，我们利用这些发现来推断控制大脑网络动态的结构驱动因素，并提出了一个概念框架，通过该框架，解剖连接模式可以预测功能网络中的动态变化。我们的结果提供了对大脑解剖连接性的新见解，并为探索大脑结构和功能之间关系的新方法奠定了基础。

1. 引言

大脑连接体代表了大脑中神经元素之间复杂且高度互联的物理参数网络，这些网络在大脑功能的实现中起着核心作用。神经影像学的进步，特别是扩散磁共振成像（diffusion MRI, dMRI）和纤维束成像技术，使得我们能够以前所未有的空间分辨率绘制出大脑解剖连接体的结构细节。这些技术使我们能够构建出大脑中神经纤维的宏观尺度图谱，揭示出大脑区域的物理连接模式。

然而，尽管有这些技术上的进步，当前的结构连接估计方法仍然存在局限性。特别地，这些方法通常不提供连接权重的方向性信息，即它们无法区分一个神经纤维是从一个区域“发送”到另一个区域，还是仅在这两个区域之间双向“存在”。此外，这些方法还往往忽视了连接权重可能具有的不对称性和符号性，这些特性对于理解大脑网络的动态和功能至关重要。

为了克服这些限制，我们开发了一个基于回归的框架，该框架能够直接从dMRI数据中提取加权、有符号和不对称的解剖连接权重。这一框架利用了大脑结构连接和功能连接之间的已知关系，以及这些关系如何随大脑状态的变化而变化。通过使用这个框架，我们能够揭示出大脑连接体中未被充分探索的拓扑特征，包括连接权重的不对称性和这些不对称性如何影响大脑网络的功能动态。

在本文中，我们首先描述了我们所提出的回归框架的详细实现，并展示了它如何应用于人类和鼠类的大脑成像数据。接着，我们报告了使用该框架得出的主要发现，包括连接权重中的显著不对称性、这些不对称性与大脑半球间结构连接偏侧性的关系、以及它们与功能连接模式变化的相关性。此外，我们还展示了连接权重如何受大脑状态的调节，特别是与静息状态功能网络中的变异性相关。最后，我们讨论了这些发现对于理解大脑解剖连接性和功能动态之间关系的重要性，并提出了一个概念框架，通过该框架，解剖连接模式可以预测功能网络中的动态变化。我们的研究为构建更精确、更全面的大脑连接体模型提供了新的视角和方法。

图1 拟合和表征加权、符号和不对称结构连通性

2. 结果

2.1 拟合和基准测试非对称、加权和符号结构连接

大脑的不同区域通过错综复杂的白质纤维束紧密相连，这些连接构成了复杂的网络结构。该网络的拓扑布局及边缘的权重分配，深刻影响着区域间信息传递的效率与自发性活动模式的塑造。当前，多数研究倾向于将结构连接的权重直接等同于通过扩散加权成像和纤维束成像技术所估算的微观结构特性，如分数各向异性或流线导数等参数。然而，一个不容忽视的事实是，真实的连接权重尚属未知，这一现状极大地推动了科研人员对新型权重分配方案的探索与基准测试的热情。

在此，我们引入了一种基于模型的框架，旨在为现有的结构连接网络赋予更为科学合理的权重。具体而言，我们的方法植根于先前一系列成熟的建模研究，并假设在某一特定时间t，某一区域i的功能磁共振成像（fMRI）BOLD活动水平，是其邻近区域在上一时间步t-1时活动水平的函数，同时考虑了一定的偏移量（即偏差项）作为调整因素。简而言之，这一模型构建了一个动态系统，其中每个大脑区域的活动状态不仅受到其即时环境的影响，还融入了历史信息的累积效应。我们使用线性回归和普通最小二乘法分别估计每个节点 i 的参数 Wji 和 ci（图 1a、b）。 因此，得到的矩阵 W是稀疏的，并且准确地保留了白质连接的二元结构（图 1c）。 然而，代表回归系数的权重可以呈现正价或负价，而权重通常仅对于从 dMRI 和纤维束成像推断的连接体为正。我们还注意到这个网络是有向的。

在本节中，我们详尽地报告了基于人类受试者静息态功能磁共振成像（fMRI）数据所拟合模型的成果。具体而言，我们深入剖析了这种不对称、加权且带有符号特性的连接组的基本属性，并将其与采用传统度量（如流线密度，即流线数量除以区域体积几何平均值）定义的连接组进行了细致的对比。

我们利用人类连接组项目（HCP）中精心挑选的95名参与者的汇总时间序列数据，以及组平均的二值化结构连接矩阵，在群体层面上成功拟合了我们的模型。结果显示，该模型在群体水平上展现出了优异的性能，表现为观测到的活动与模型预测活动之间的高度相关性（r = 0.76 ± 0.03）以及较低的均方误差（MSE = 0.43 ± 0.05），如图1d和e所示。

进一步地，我们验证了模型权重在样本量相对有限的情况下的稳定性。通过从每位参与者的数据中随机抽取不同数量的帧（样本），我们模拟了不同样本量条件下的权重估计过程，并重复此操作100次，以评估样本量从2到1099不等时的影响。令人鼓舞的是，即便在样本量仅占全样本约6%（即每次扫描64个样本）的情况下，所估计的连接（回归）权重仍与全样本权重保持了极高的相关性（r=0.993），如图1f所示。这一发现不仅彰显了模型在数据稀缺条件下的鲁棒性，也为其在实际应用中的广泛适用性提供了有力支持。

大脑活动的动态过程及其结构基础展现出深刻的个体化差异，因此，构建一个优质的大脑活动模型必须能够体现出这种学科特异性。为了验证我们的模型是否真正实现了受试者特异性，我们采用了留一交叉验证的策略：利用每位受试者四次静息态扫描中的三次来估算权重，随后利用这些权重预测剩余一次扫描的活动，并扩展至所有扫描及受试者（图1g）。结果显示，对于保留扫描的预测误差（均方误差）显著低于对其他受试者扫描的预测误差，这一差异通过了双样本t检验的高度显著性验证（图1h），表明模型性能确实具有受试者特异性。

在此过程中，我们统一采用了组级别的连接掩模来拟合权重，以确保个体间的任何差异主要源于边缘权重的配置及静息态大脑动力学的特异性，而非潜在解剖连接结构的差异。进一步的补充分析强化了这一点，显示基于受试者特定fMRI及结构连接所估算的模型权重，在受试者内部展现出更高的相似性，而非跨受试者间。值得注意的是，这些特定于受试者的模型权重与基于组别估计的权重也保持了较高的相似性，体现了模型在不同尺度上的一致性。

为了排除随机性的干扰，我们将观察到的模型性能与五种不同的零模型下的预期性能进行了比较。综合分析表明，使用完整数据集的模型误差（MSE）显著低于所有零模型（图1i），证明了模型预测能力的非随机性。

在探讨模型权重的基本属性时，我们发现无论是正连接还是负连接，其权重均随着连接距离的增加而单调递减（图1j），但在每个距离区间内，权重的分布却表现出广泛的变异性。深入分析极端情况（即z得分高于同距离箱内其他边缘3倍的连接），我们发现这些高权重连接主要集中于半球内部（约71%）。

进一步地，我们考察了正负连接在典型大脑系统中的分布模式。结果显示，系统内部的连接倾向于更为稳固且多为正权重，而负权重连接则未显示出对系统内外连接的明显偏好。然而，当分析细化到单个连接层面时，我们仍观察到系统内的连接权重较系统间更为强烈且多为正（图1l），且平均正连接权重显著大于平均负连接权重的绝对值（图1m）。

此外，我们还深入探讨了底层结构网络变化对模型的影响。实验表明，当现有结构连接被等距离但原本不存在的连接替代时，模型性能显著下降。同时，结构网络参数的调整，如群体共识结构连通性估计中的变化，会直接反映在模型权重的相应变化上，且模型权重相似度与结构网络相似度之间存在正相关关系。

综上所述，本研究展示了一个简洁的回归框架，其能够基于有限的数据观测，可靠地估算结构连接的权重，且这些权重具有高度的受试者特异性，使得模型的预测能力超越了随机水平。模型所推断的最强权重为正，且这些权重集中分布在假定的大脑系统内。这些发现为深入探索非对称、加权和符号网络，以及新定义的边缘权重对网络分析的影响奠定了坚实的基础。

图2 比较结构网络的模块化结构

2.2 不对称、加权和符号连接组的模块化组织

生物神经网络的显著特征之一是其内部组织成高度互联的子网络结构，这些结构通常被称为“模块”或“社区”。尽管解剖模块（基于流线定义的结构连接）与功能模块之间存在一定程度的对应关系，但这种对齐并非完全精确。在本研究中，我们利用新推导出的不对称、加权及带有符号的连接组，深入探讨了解剖连接的模块化结构，并将其与基于流线密度加权的传统连接组所揭示的模块化结构进行了对比。

为了识别这些社区，我们采用了Louvain算法，该算法针对模块化质量函数的有符号变体进行了优化。鉴于算法结果对初始条件的敏感性，我们针对两种加权方案各自进行了1000次优化尝试。在此过程中，我们固定了结构分辨率参数γ为1。为了综合和比较这些结果，我们计算了每个连接组的共分配矩阵，该矩阵统计了节点对在所有重复运行中共同分配到同一模块的频率（图2a, b）。为了直观展示，我们还进一步计算了每个矩阵的共识社区（图2c, d），并量化了两个共分配矩阵之间的差异（图2e）。值得注意的是，我们发现基于不对称、加权及符号矩阵的社区结构展现出较少的偏侧性，更倾向于跨越大脑半球分布，而相比之下，基于纤维密度矩阵检测到的社区则更为偏侧化（图2g）。这一发现符合预期，因为fMRI BOLD活动参与了结构连接权重的估算，且功能连接（FC）在左右半球间展现出强烈的同伦连接特性。

随后，我们探讨了不对称、加权及符号矩阵的社区结构是否相较于纤维密度矩阵及其系统级架构，能更好地与功能连接保持一致。为此，我们在每个矩阵上叠加了标准的大脑系统分区（图2f），并计算了诱导模块性。结果显示，不对称矩阵相较于纤维密度矩阵展现出了更高的模块化水平（图2h）。此外，我们还计算了检测到的分区与精细及粗尺度系统分区之间的调整Rand指数（ARI），ARI作为分区相似性的度量，其值越高表示两个分区越相似。对于精细和粗略的系统分区，我们发现基于不对称及有符号矩阵检测到的分区与标准分区之间的ARI值显著高于基于纤维密度矩阵的结果（图2i）。

此外，我们还进行了一系列补充分析，以更深入地探索这些网络的模块化结构，提供了它们呈现分层社区结构的证据，并揭示了模型中模块如何更全面地映射了“大脑图谱”40中描述的从受体密度到大脑区域在发育和进化过程中的相对扩展等特性。为了进一步增强分析的严谨性，我们还引入了一种新颖的“地理”零模型，用于模块化最大化的评估。

最后，为了验证我们发现的普适性，我们利用艾伦脑研究所提供的小鼠解剖连接数据以及来自N=18只麻醉小鼠队列的fMRI数据，重复了本节及前一节中的部分关键分析。这些跨物种的验证进一步巩固了我们的研究成果，为理解生物神经网络的组织原则提供了更为坚实的基础。 

图3 有符号矩阵、加权矩阵和非对称矩阵的网络统计

2.3 不对称、加权和有符号连接组的图论特性

我们深入剖析了新推导的非对称、加权及符号矩阵所展现的模块化架构，并将其与基于纤维密度矩阵的同类度量进行了详尽对比。然而，模块化结构仅是网络特性评估的一个中观尺度视角，网络科学的广阔天地中，尚有诸多全局（网络整体）与局部（特定区域）属性等待探索。本章节，我们将聚焦于这些多维度度量的一部分，以期获得对网络结构更全面的理解。

首先，我们聚焦于最短路径结构这一关键指标。在加权网络中，最短路径被定义为从源节点s到目标节点t所经过成本最低的路径。这一路径的长度或成本常被视作通信效率或容量的直接反映；具体而言，平均最短路径较短（或平均倒数最短路径较长）的网络，其内部通信效率通常更高。

为了准确捕捉最短路径，我们首先对权重进行了成本转换处理。在纤维密度矩阵中，我们通过取边权重的倒数来实现这一转换。然而，针对有向、带符号网络的特殊性，我们采取了额外的校正措施，以确保最短路径算法能够妥善处理负权重边。具体而言，我们首先对所有边权重进行了平移与标准化处理，即减去最小权重值min(βij)并添加一个极小的正数ε，以确保所有白质边缘均被赋予非零且正的权重。随后，再次应用倒数转换，将权重映射为成本。

通过对比分析两个网络的最短路径矩阵（图3a、b），我们观察到一个显著现象：在纤维密度矩阵中，成本最低路径所需的步数远多于非对称、加权及符号网络。这一现象可能归因于纤维密度分布的重尾特性，即少数连接具有极高的权重，使得通过这些连接的成本极低。因此，从算法优化的角度看，选择这些超低成本路径成为最优解，有时甚至可能牺牲直接连接的路径。这一推断得到了进一步证实，即在纤维密度矩阵中，仅有14.2%的边被至少一条最短路径所利用（图3c、d），而在非对称、加权及符号网络中，高达97.5%的边至少被使用了一次（图3）。

此外，网络的符号性质还赋予了我们探索正边与负边属性差异的独特视角。通过构建仅包含正连接或负连接的网络版本，我们发现正网络展现出更高的局部聚类系数（图3i）。这表明，正连接更倾向于在节点周围形成密集的三角形结构和派系，从而增强了网络的局部连通性。进一步分析还揭示，节点的正权重度（即所有正连接的总权重）普遍高于其负权重度（图3j）。

综上所述，我们计算了一系列网络统计量，并发现这些统计量的值在采用不同加权框架时存在显著差异，有时甚至相差甚远。特别是在某些情境下，基于非对称、加权及符号网络计算得出的统计数据更能符合我们对网络功能的直观理解。这些发现不仅揭示了网络属性计算的复杂性，更强调了用户决策在解释网络组织与功能时的重要影响。 

图4 通过推断的结构权重评估大脑区域之间影响的不对称性

2.4 连接权重不对称

鉴于技术局限，传统扩散成像与纤维束成像方法在估算体内结构连接权重时未能体现方向性差异。然而，在本研究中，我们采用的回归框架突破了这一限制，允许权重在传入与传出连接间展现不对称性。本节将深入剖析这一不对称性的具体表现。

我们运用严谨的统计测试手段，量化了这种不对称性。具体而言，我们针对95名人类连接组项目参与者的数据，独立拟合了每对节点i与j之间的权重，并筛选出那些权重始终不对称的区域对（图4a、b）。结果显示，在总计29024个潜在连接中，约有30%连接在权重上表现出了显著的不对称性。

进一步地，我们探究了这些显著不对称的边缘是否倾向于集中在特定的大脑系统内部或跨系统分布（图4c，d）。通过构建反映统计显著不对称性的边缘“掩模”，并分别计算系统内部与系统间这些连接的权重总和，我们发现多个系统对，包括控制网络、默认网络、视觉网络等内部及其间的连接，均展现出比预期更高的不对称性。

作为不对称性的另一维度，我们分析了节点传入与传出连接权重配置文件的相似性，即节点预测自身活动与其邻居活动能力的对比。通过计算非对称、加权及符号连接矩阵中行列向量间的线性积矩相关性（图4e），我们为每个大脑区域生成了一个相似性得分（相关性）。结果显示，输入/输出相似性具有区域特异性，并在不同大脑系统间存在差异（图4f），特别是感觉运动系统内的区域表现出更高的相似性（图4g）。进一步地，当我们将系统分为单峰（视觉+躯体运动）与异峰（其余系统）时，发现单峰系统整体表现出更高的相似性（图4h）。

此外，我们还识别了节点对i与j之间符号不对称的情况，并在个体水平上分析了这种不对称性在大脑系统内部与系统间的分布情况。结果显示，系统间边缘相比系统内边缘更频繁地展现出符号不对称性。

最后，为了评估不对称性对模型性能的影响，我们进行了额外分析。结果表明，强制模型权重对称会显著降低小鼠及人类的基于组及基于个体的模型性能。特别地，异峰区域受强制对称的影响最为显著。

综上所述，本研究揭示了局部不对称性在大脑系统中的明确分布模式，并指出区域传入与传出连接权重的不对称性沿单峰-异峰轴呈现特定趋势。这些发现不仅深化了我们对大脑连接复杂性的理解，也为未来神经科学研究提供了新的视角与工具。

图5 比较静息状态和观看电影时的矩阵

2.5 权重由状态调整

在多数连接组学研究中，连接权重通常基于流线或纤维束追踪特性进行定义，这些度量常被假定在短时间内保持不变。然而，当采用功能成像数据（其特性会随着刺激而波动）来为结构连接分配权重时，我们引入了不对称、加权及带符号的连接组概念，这自然引发了一个关键问题：这些权重是否依赖于特定状态？如果确实如此，我们能否在扫描仪内进行任务时检测到连接权重的动态变化，并确定这些变化是否特定于某些神经束或大脑系统？

为了解答这些疑问，我们利用了人类连接组项目中的7T数据集，聚焦于117名通过质量检查且拥有完整四次扫描记录的参与者。借助统一的SC二进制掩码，我们在组层面上拟合了边缘权重，综合所有受试者的数据及其扫描结果，生成了两个不对称、加权且带符号的连接矩阵：一个基于静息状态，另一个则基于电影观看任务状态（图5a，b）。同时，我们也在个体层面上拟合模型，整合同一受试者在不同扫描条件下的数据，以估算静息与电影观看状态下的边缘权重。分析结果显示，尽管静息状态与电影数据在模型性能上相近（均方误差相近），但电影数据略胜一筹（图5f–h）。

接下来，我们计算了每位受试者在不同状态下边缘权重的差异，并对这些差异进行了跨受试者平均（图5c、d）。通过对每条边上的差异进行配对样本t检验，我们识别出在总计m=29204条边中，有2463条边展现出显著的状态相关差异。尽管这些差异边缘广泛分布于全脑，但它们却显著集中于少数几个特定的系统（图5e）。

进一步将这些发现映射到解剖空间后，我们发现从静息到电影观看状态的连接变化，正如预期那样，主要涉及视觉网络区域（图5i）。尤为有趣的是，从静息到观影过程中，权重增加与减少的连接数量大致相当，这一效应不仅限于视觉网络内部，而是广泛分布于整个大脑。这些发现揭示了连接权重随任务状态变化的复杂性与普遍性。

图6 推断结构权重中与年龄相关的差异在功能性大脑系统中更为常见

2.6 人类一生中加权、符号和定向连接组的差异

迄今为止，我们已经成功估计了不对称、加权及带签名的结构连接权重，深入剖析了所得网络的特性，揭示了连接权重中的不对称模式，并证实了这些权重能够根据任务状态（如休息与观看电影）进行系统性的调整。在本节中，我们将视角转向连接权重的个体差异，并探索这些差异如何与横跨广泛年龄段（7至85岁）的人类寿命特征相关联。

为实现这一目标，我们依托Nathan Kline Institute增强的Rockland Sample数据集，该数据集涵盖了N=542名参与者的弥散加权成像与功能MRI数据。鉴于头部运动在扫描过程中会随年龄增长而系统性变化，我们采取了与先前研究中相同的严格运动审查流程，以减轻运动伪影的影响。具体而言，我们剔除了运动超出预定阈值的帧及其邻近时间点的数据，确保剩余数据的质量与完整性。经过筛选，我们排除了任何保留帧比例低于总帧数50%的参与者。

随后，我们为每位参与者量身定制了基于回归的框架，以拟合其独特的结构连接权重，生成个性化的不对称、加权及符号连接矩阵。值得注意的是，我们确保了所有受试者均使用基于18-35岁人群共识的相同二进制边缘集，仅允许权重因个体差异而异。在进一步分析年龄相关差异之前，我们控制了性别、灰质体积、平均帧位移及运动导致的帧数损失等潜在混杂因素，通过回归分析提取残差，进而计算这些残差与受试者生物学年龄的线性积矩相关性，构建出年龄相关性的稀疏矩阵（图6a）。为直观展示，我们还展示了部分边缘的未校正统计测试结果（图6g-i）。

鉴于先前研究指出功能连接与年龄相关的差异往往遵循预设的系统边界，我们在系统层面进行了深入的统计分析。具体而言，我们计算了系统内部与系统之间边缘相关性的平均值，并将其与通过“旋转测试”（重复1000次）生成的零分布进行比对，以识别出具有统计显著性的系统对。与先前发现一致，我们观察到随着年龄的增长，系统内连接权重普遍呈下降趋势，而系统间权重则多围绕零值波动（图6b-f）。进一步细化分析，我们发现躯体运动网络内的连接权重显著下降，而默认模式网络至控制网络的连接则有所增强（图6b）。在更细致的尺度上，我们发现了更为具体的连接权重变化，如默认模式B至控制B的连接权重显著增加，以及背侧注意网络A至中央视觉模块的连接权重也呈现增长趋势，这些变化在粗尺度分析中可能被掩盖。

综上所述，我们的发现不仅重申了先前基于功能连接数据报告的年龄效应，更通过构建在解剖连接性之上的分析框架，为解剖学与功能年龄相关差异研究之间搭建了多模式桥梁，为未来的应用与研究开辟了新路径。

3. 讨论

目前，关于结构连接（SC）如何准确赋权的问题仍悬而未决。传统上，权重的分配多依赖于微观结构或纤维束追踪参数，但这些方法虽常用，其权重值却往往难以直接映射到区域间解剖连接的实际使用上，存在解释上的不一致性。这一局限及其他挑战，如定向连接的难以捕捉，促使我们探索更加多元化的加权策略，融合结构、扩散及功能成像特征的多模态信息。

值得注意的是，我们的方法虽与现有框架（如有效连接模型和动态因果模型）共享了生成有向连接的功能，但其核心在于解释性而非生成性。它不旨在通过结构数据预测功能活动，而是对既有的纤维束网络进行加权，为网络神经科学提供了独特视角，并为跨学科研究开辟了新径。

过去二十年，网络神经科学领域涌现了大量关于大脑网络组织结构的深刻见解，如小世界特性、集线器、模块与社区结构等。然而，这些发现的具体表现高度依赖于连接权重的处理策略及测量精度。以“小世界”模型为例，加权网络与二元网络虽均展现小世界属性，但基于流线密度的加权方式却显著改变了网络中长距离连接的分布，揭示了加权决策对网络功能解释的关键作用。

我们的研究表明，通过回归系数加权并校正符号后，网络结构呈现出一种优化的最短路径结构，其模块划分与功能性大脑系统更为吻合。这一发现不仅挑战了传统连接组的定义，还揭示了结构连接权重随任务/认知状态变化的动态特性，使结构连接在短时间尺度内不再被视为固定不变。

进一步地，连接组的全面理解仍待深入。现有数据与方法尚未能明确地将结构映射到功能，图论测量与功能特性的关联机制亦不明确。这激发了对新数据模式、实验范式及方法框架的迫切需求。我们的加权方案正是这一探索的一部分，旨在通过直接融入功能信息来解析结构连接如何限制大脑功能。

我们的工作不仅建立了结构连接与功能连接的新联系，还通过多模态网络分析揭示了结构连接与大脑功能标记之间的紧密联系。这一发现强化了结构-功能耦合的概念，为理解大脑复杂系统提供了新的视角。

同时，我们也认识到，当前研究存在诸多局限，如依赖弥散加权成像的局限性、仅关注新皮质的限制等。未来的研究应致力于解决这些问题，如通过更精确的成像技术、多尺度对齐方法的进步，以及更全面的区域纳入，来进一步验证和优化我们的方法。

此外，我们的初步发现表明，该加权方案对检测结构连接权重的状态特异性变化具有潜力。未来的研究可进一步探索其在不同状态下的敏感性，以及与其他连接推断方法的比较，为理解大脑连接组的动态变化提供更多洞见。

总之，通过探索结构连接权重的复杂性与多模态集成，我们为网络神经科学领域带来了新的视角和工具，也为未来的研究指明了方向。

参考文献：A multi-modal, asymmetric, weighted, and signed description of anatomical connectivity.