2022-ACS-Boosting Protein−Ligand Binding Pose Prediction and Virtual Screening Based on Residue−Atom

2022-ACS-Boosting Protein−Ligand Binding Pose Prediction and Virtual Screening Based on Residue−Atom Distance Likelihood Potential and Graph Transformer

这篇论文由浙江大学药学院侯廷军教授、康玉副教授和潘培辰研究员课题组在2022年发表于《药物化学杂志》。

Paper: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00991

Code: https://github.com/sc8668/RTMScore

基于残基-原子距离似然势和图transformer增强蛋白-配体结合位姿预测与虚拟筛选

本文作者通过引入基于残基的图表示策略和多个图transformer层来学习蛋白质和配体表示，然后通过混合密度网络获得残基-原子距离似然，从而开发了一种名为RTMScore的新评分函数。该方法在CASF-2016基准测试的结果表明，RTMScore在对接和筛选能力方面几乎优于其他最先进的方法。并且鲁棒性，不仅可以保留对接能以及交叉姿势，还可以在大规模虚拟筛选中实现改进的性能。

数据集

（1）PDBbind数据库（v2020）在其通用集合中总共包含19443个蛋白质-配体复合物，用于模型构建。
（2）薛定谔2020中用protein Preparation Wizard模块对结构进行了处理，包括去除水、添加氢、分配键序、优化氢键网络，以及使用OPLS3 力场最小化系统，直到重原子的RMSD平均为0.30Å。
（3）从PDBbind-v2020核心集和CASF-2016基准中排除了与这些条目相交的条目，从而得出了总共19149个复合物。

模型

输入特征

配体： 描述为无向图$[G_1=(V_1,E_1)]$，其中节点和边分别表示分子中的原子和键。如下图所示

受体：
（1）首先将蛋白质转化为结合袋的形式，结合袋被定义为共结晶配体周围 10.0Å 范围内的残基，其中 10.0Å 的截止值是经验性的且可优化。
（2）口袋可以表示为无向图 $[G_p=(V_p,E_p)]$，其中节点表示口袋中的残基，而边表示最小距离小于 10.0Å 的任意两个残基之间的相互作用。
（3）将每个蛋白质袋简化为基于残基的图，蛋白质图的输入节点和边缘特征，

• 蛋白节点： 除了 20 个标准氨基酸外，还包括来自 PDBbind-v2020 蛋白质中存在的 10 个非标准氨基酸用于编码。五个基于距离的特征（包括残基中任意两个原子内的最大和最小距离、CA 和 O 原子之间的距离、O 和 N 原子之间的距离以及 C 和 N 原子之间的距离）和四个二面角（包括 phi、psi、omega 和 chi1）。如下图所示：
  
  

• 蛋白边：采用了四种距离，即两个残基的 CA 原子之间的距离，两个残基的质心之间的距离，以及两个残基之间的最大和最小原子距离。

模型架构

RTMScore 模型架构如图 所示，它由特征提取模块、特征连接模块和 MDN 组成。

特征提取模块
蛋白质和配体的模块是独立的，尽管它们共享相同的架构。在输入串联重复的transformer层之前，节点 $i$的输入节点特征${\alpha }_i\in R^{d_n\times 1}$和节点 $i$与其相邻节点 $j$之间的边的边特征${\beta }_{ij}\in R^{d_e\times 1}$应该首先通过两个独立的线性投影嵌入到 $d$d 维初始隐藏表示 $h_i^0$和 $e_{ij}^0$中：

其中 $W_{\alpha }^0\in R^{d\times d_h},W_{\beta }^0\in R^{d\times d_e},和b_{\alpha }^0,b_{\beta }^0\in R^d$是线性投影层的权重和偏差。

图transformer层架构主要依赖于改进的多头自注意力 (MHA) 机制来更新每个图的节点和边缘特征。第 $l$层的更新操作的详细信息描述如下等式：

其中$Q^{k,l},V^{k,l},E^{k,l}\in R^{d_k\times d},{⌀}_{h1}^l,{Ø}_{e1}^l\in R^{2d\times d}$和${⌀}_{h2}^l,{Ø}_{e2}^l$都是线性层的可学习参数；$k\in 1,...,H$表示注意力头部的数量；$d_k$表示每个头部的尺寸，等于$d$除以$H$；$j\in N_i$表示节点$i$的相邻节点；$Norm$表示批量标准化；$Concat$表示串联运算；$Dropout$表示退出操作；$SiLU$是一种非线性激活；并且$Softmax$表示$Softmax$操作。为了数值稳定性，$softmax$输出被拉缩到−5和+5之间的值。

特征级联模块和混合密度网络
两个模块与DeepDock中的模块基本相同。作者修复连接了蛋白质$h_p^{prot}$和配体$h_l^{sig}$学习节点表示

其中，$W_{\mathrm{c}}\in {\mathbb{R}}^{2d\times d_{\mathrm{m}}},W_{\mu },W_{\sigma }\text{, and }{W}_{\rho }\in {\mathbb{R}}^{d_{\mathrm{m}}\times N_{\mathrm{g}}}$是线性层的可学习权重。

损失函数
损失函数由一个MDN损失（${\mathcal{L}}_{\mathrm{MDN}}$和两个交叉熵损失组成，以反映模型分别预测原子和键类型（$\mathcal{L}{}_{\mathrm{at}}$和$\mathcal{L}{}_{\mathrm{bt}}$的能力。这两项辅助任务的权重为0.001，以平衡损失。如下图所示：

${\mathcal{L}}_{\mathrm{MDN}}$被定义为$d_{p,s}$的负对数似然，$d_{p,s}$表示蛋白质节点$h_p^{prot}$和配体节点$h_s^{lig}$之间的距离，这意味着最小化${\mathcal{L}}_{\mathrm{MDN}}$是为了找到最可能将$h_p^{prot}$与$h_s^{lig}$分离的距离。

def mdn_loss_fn(pi, sigma, mu, y, eps=1e-10):
    normal = Normal(mu, sigma)
    #loss = th.exp(normal.log_prob(y.expand_as(normal.loc)))
    #loss = th.sum(loss * pi, dim=1)
    #loss = -th.log(loss)
    loglik = normal.log_prob(y.expand_as(normal.loc))
    loss = -th.logsumexp(th.log(pi + eps) + loglik, dim=1)
    return loss

关于MDN的详细讲解可以参考：https://blog.csdn.net/weixin_47062807/article/details/125120879

模型训练

（1）DBbind-v2020随机分为一个由1500个复合物验证集和一个由17649个复合物训练集。
（2）使用Adam优化器对模型进行优化，批量大小为128，学习率为$10^{-3}$，权重衰减为$10^{-5}$。

模型评估

主要评估标准是对接和筛选。
对接任务主要根据成功率（SR）进行评估，如果得分最高的姿势和原生姿势之间的RMSD值之一低于预定义的阈值（通常为2.0Å），则可以将复合物标记为成功预测。

筛选能力的指标包括识别1%、5%、，或10%的顶级配体，无论是在“正向筛选”还是“反向筛选”中，以及富集因子（EF），其被定义为在化学文库的顶级候选者的给定百分位（1%、5%或10%）的所有真实结合的百分比。

[1] Shen C, Zhang X, Deng Y, et al. Boosting Protein–Ligand Binding Pose Prediction and Virtual Screening Based on Residue–Atom Distance Likelihood Potential and Graph Transformer[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(15): 10691-10706.