蛋白结构建模与优化_Rosetta SnugDock: 抗体-抗原柔性对接优化

作者: 吴炜坤

参考1: SnugDock: paratope structural optimization during antibody-antigen docking compensates for errors in antibody homology models
参考2: https://www. rosettacommons.org/docs /latest/application_documentation/antibody/snugdock

一、前言 & 计算原理

在抗体药物的早期研发过程当中，抗体-抗原结合表位的鉴定是揭示抗体药物药效机理的基本前提，对后续抗体药物人源化、抗体亲和力成熟有重要意义，可加速抗体药物开发的进程。

抗体同源建模算法经过十多年的发展，科学家们已可以十分准确地预测一部分抗体序列的结构，并且利用常规的蛋白-蛋白对接预测算法，可以快速定位抗体-抗原结合界面处的一些氨基酸相互作用。

然而目前想要获取准确的抗原-抗体复合物依然是困难的，其主要障碍在于同源建模的抗体CDR-Loop预测的误差。在常规的刚性蛋白-蛋白对接的过程中，这些建模误差并没有被优化或减轻，导致后续抗原-抗体对接产生错误的模型。与刚性对接不同，Rosetta的柔性对接可通过引入多构象来模拟抗体-抗原复合物形成过程中的“构象选择”效应，但是依然无法解决抗原-抗体结合时发生的构象变化(“诱导契合效应”)。

在2009年，GrayLab实验室的Aroop Sircar针对抗体-抗原系统提出了新的柔性对接的方案SnugDock，其算法如下图所示。

主要通过以下四个方面来在对接过程中引入更大的自由度:

• 采用传统的Ensemble策略来模拟构象选择效应；
• 对抗体重链-抗体轻链结合界面的采样；
• 对抗体重链的CDR-H2、CDR-H3 Loop进行优化采样；
• 对所有的CDR Loops进行能量最小化。

SnugDock算法在抗体-抗原分子间、抗体重链轻链界面都引入了"柔性"的概念，通过随机地选择上述采样策略，真正意义上实现了抗体-抗原复合物形成过程中的“诱导契合”效应。