院士牵头，国产药雄起！Lancet发表了一篇临床试验论文，它的分析过程勘察典范

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2024年5月30日，医学顶刊《Lancet》在线发表了由中山大学肿瘤防治中心马骏院士领衔的针对鼻咽癌防治的CONTINUUM试验的主要结果，题为：“Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial”，探索在标准放化疗基础上联合国产创新药PD-1抗体信迪利单抗治疗高危局部晚期鼻咽癌的治疗效果。

今天我们来学习下这篇文章！

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摘要与主要结果

一、摘要

题目：信迪利单抗联合诱导化疗-同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌（CONTINUUM）：一项多中心、开放标签、平行分组、随机对照、3 期中国临床试验

背景：PD-1 抗体联合化疗是复发性或转移性鼻咽癌中推荐的一线治疗，但 PD-1 抗体在局部晚期鼻咽癌患者中的作用尚不清楚。我们评估了在这部分患者中，将 PD-1抗体信迪利单抗和标准放化疗联合的效果。

方法：这是一项在中国九家医院进行的多中心、开放标签、平行分组、随机对照的3 期临床试验。符合条件的是年龄在 18 至 65 岁之间的初诊高危非转移性 III-IVa期（不包括 T3-4N0 和 T3N1）局部晚期鼻咽癌患者。患者按 1:1 的比例随机接受吉西他滨和顺铂诱导化疗+同期顺铂放化疗（标准治疗组），或者标准治疗联合每 3周一次的 200 mg 信迪利单抗静脉注射，共 12 个周期（包括 3 次诱导、3 次同步和 6次辅助）（信迪利单抗组），随机的区组大小为 4。主要终点是意向治疗人群（ITT）的无事件生存时间，定义为从随机分组到局部复发、远处转移或任何原因死亡的间隔。次要终点包括不良事件。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，登记号为NCT03700476。该试验的招募已经完成，随访仍在进行中。

结果：从 2018 年 12 月 21 日至 2020 年 3 月 31 日，共招募并随机分配了 425 名患者，其中 210 名分配至信迪利单抗组，215 名分配至标准治疗组。截止 2023 年 2 月28 日，中位随访时间为 41.9 个月（IQR 38.0-44.8），在 389 名存活患者中，366名（94%）至少随访了 36 个月。与标准治疗组相比，信迪利单抗组的无事件生存率显著提高（86% [95% CI 81-90] vs 76% [70-81]；校正风险比 0.59 [0.38-0.92]；p=0.019）。信迪利单抗组中出现 3-4 级不良反应的患者为 155 例（74%），标准治疗组为 140 例（65%），其中最常见的是黏膜炎（68 例[33%] vs 64 例[30%]）、白细胞减少（54例[26%] vs 48例[22%]）和中性粒细胞减少（50例[24%] vs 46例[21%]）。信迪利单抗组有 2 例（1%）患者死亡（均被认为与免疫相关），标准治疗组有 1 例（<1%）患者死亡。信迪利单抗组中出现3-4级免疫相关不良反应的患者有20例（10%）。

解读：信迪利单抗联合化疗改善了无事件生存。虽然信迪利单抗组的不良反应增加，但这些不良反应都是可控的。需要更长时间的随访来确定该方案是否可作为高危局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗方案。

二、研究结果

1、在2018年12月21日至2020年3月31日期间，纳入了425名患者，并随机分配到信迪利单抗组(n=210)或标准治疗组(n=215)。两组患者的基线特征很好地平衡。中位随访41.9个月(IQR 38.0~44.8；在主要数据截止日期[2023年2月28日]有389人存活，366人[94%]至少有36个月的随访)。

2、与标准治疗组相比，经过42个月的中位随访后，信迪利单抗组病人的复发转移和死亡风险降低41%，3年无事件生存率从76%提高到86%（风险比HR：0.59；95%置信区间：0.38-0.92；p=0.019）；

3、在更新的分析中(数据截止日期为2023年10月20日)，中位随访时间为50.6个月(IQR 46.5 - 53.4)。

与标准治疗组相比，信迪利单抗组在36个月时：

• 转移风险降低43%，无转移生存率从83%提高到90%（分层HR为0.57 [0.33 - 0.98];p = 0·041)；

• 复发风险降低46%，无复发生存率从86%提高到93%(分层HR为0.54 [0.30 ~ 0.99]，p= 0.043)。

4、在更新的数据截止点，辛替单抗组有25例(12%)患者死亡，标准治疗组有29例(13%)患者死亡。两组患者36个月的总生存率无显著差异(分层HR 0.86[0.50 - 1·49]，p= 0.60)。最常见的死亡原因是鼻咽癌(18例[9%]vs 21例[10%])。

5、信迪利单抗组的3-4级不良反应发生率高于标准治疗组（74% vs. 65%），大部分都是和放化疗相关的，最常见的包括黏膜炎（33% vs. 30%）、白细胞减少（26% vs. 22%）和中性粒细胞减少（24% vs. 21%），两组分别有2例（1%）和1例（<1%）患者发生5级毒性。

信迪利单抗组3-4级免疫相关不良反应的发生率为10%。有71%的病人能够完成方案规定的12次信迪利单抗治疗。此外，没有观察到信迪利单抗组患者的生活质量显著降低。

研究设计与统计学方法

今天，老郑带大家领略一下这篇临床试验是如何设计和分析的！

一、国际标准：前瞻性多中心临床试验设计

研究采用国际标准的前瞻性多中心临床试验设计。在中国九家医院开展多中心、开放标签、平行分组、随机对照的3期临床试验。

• P（Population）参与者：年龄在18至65岁之间的初诊高危非转移性III-IVa期（不包括T3-4N0和T3N1）局部晚期鼻咽癌患者（每个中心的研究人员负责评估合格性并获得合格患者的书面知情同意）

• I（Intervention）干预措施：在标准治疗（标准的吉西他滨+顺铂诱导化疗联合顺铂同期化疗）基础上联合全程信迪利单抗治疗（信迪利单抗和诱导化疗同时开始，包括放疗前3次、放疗中3次和放疗后6次，共12次）

• C（Comparison）对照：标准的吉西他滨+顺铂诱导化疗联合顺铂同期化疗

• O（outcome）结局：主要研究终点是无事件生存（事件定义为复发、转移或任何原因引起的死亡）；次要终点包括无复发生存、无转移生存、总生存、不良反应和生活质量。

• S（Study design）研究类型：多中心、开放标签、平行分组、随机对照的3期临床试验

郑老师：我喜欢看一项研究的的结局指标，它的类型是什么，会决定后续的统计分析方法。比如event-free survival作为主要结局指标，后续样本量计算或者统计分析就按照生存分析的套路来。

二、如何进行随机化和分组隐匿？

1、研究者采用分层区组随机方法：

• 分层：根据治疗中心和疾病分期(III vs IV)进行分层

• 区组：区组为4

• 随机化：将患者随机分配，按照1:1比例随机分至信迪利单抗组和标准治疗组

临床试验中心(中国广州中山大学肿瘤中心[SYSUCC])进行了集中随机化程序。

郑老师：大家看文献，另一项不妨去了解的是随机化方法，尤其是否采用分层随机化。

2、盲法

• 在获得符合条件的患者的知情同意后，各研究中心的研究者联系临床试验中心的研究协调员以获得患者分配。

• 区组结构只有研究协调员和统计学家知晓，他们未参与本试验其余部分的临床工作。

• 研究人员和患者知道治疗组分配（开放标签），而中央影像审查委员会对治疗分配是未知的（他们在没有获得治疗信息的情况下查看患者的影像学）。

• 实施了若干质量控制措施以确保科学完整性。

三、统计学方法

1、确定样本量与I类错误控制

• 先前的研究表明，标准治疗组的3年无事件生存率（EFS）约为80%，假设信迪利单抗可以将3年EFS提高9%至89%（在指数假设下HR=0.52）。

• 假设双侧I类错误率为0.05，检验效能为80%，以及1:1的随机化比例，总共预计会有75个事件发生。

• 如果预计的入组期为2年，随访期为3年（整个研究持续时间为5年），则需要入组375名患者。

• 假设10%的患者会失访或提前退出试验，样本量应为417名受试者（EAST 6.5，Cytel，MA）。

在观察到约38个事件（50%成熟度）后，将进行EFS的中期优效性分析。

由于中期分析的多重性，将通过Lan和DeMets开发的α耗费函数联合O'Brien & Fleming方法开展。

• 中期分析将基于双侧log-rank检验，按随机化时使用的相同因素（研究中心和阶段）进行分层，以确定α值，并根据0.003的alpha值支持拒绝或接受原假设。

• 最终分析将基于双侧log-rank检验，按随机化时使用的相同因素（研究中心和阶段）进行分层，以确定α值，并根据0.049的alpha值支持拒绝或接受原假设。

因此，可以严格控制多次检验的I类错误率在5%水平。独立的数据和安全监测委员会（IDMC）将审查中期分析。

郑老师：生存分析样本量计算较为复杂，除了常规的信息之外，一般可能会涉及入组时间、总随访时间，其实总的来说，生存分析样本量计算重点关注，阳性事件发生数是否足够

2、分析人群

无事件生存的主要分析的数据截止日期为2023年2月28日。基于最新的截止日期2023年10月20日进行了生存终点的更新分析。

• 疗效分析使用意向治疗人群（定义为所有随机分配的患者）；

• 安全性评估使用安全人群（定义为所有随机分配并开始分配治疗的患者）；

• HRQOL分析了在基线完成QLQ-C30并至少有一次基线后评估的患者。

3、生存分析

生存率使用Kaplan–Meier方法估计，并使用分层log-rank检验进行比较。使用分层Cox比例风险模型估计HR和95%CI。我们在分层log-rank检验和Cox模型中使用中心和疾病分期作为分层因素。

• 如果在最后一次随访时没有观察到事件或患者失访，则时间到事件的数据将被删失。

• 使用Schoenfeld残差检验比例风险假设。

郑老师：分层logRank和分层Cox！为何，因为它是分层随机化！分层分析的分层因素恰是分层随机化的分层因素

5、交互分析

预先指定的交互分析用于评估在预先指定的基线人口统计学和疾病特征亚组中治疗效果的一致性。交互分析使用基于Cox比例风险模型的治疗与协变量交互进行。未分层的Cox模型用于计算亚组的HR和95%CI，研究组作为协变量。

6、次要结局和探索性结局分析

• 使用混合效应模型分析从基线到随机化后36个月的QLQ-C30评分的纵向变化。

• 使用完全条件规范法进行多重插补的HRQOL敏感性分析。

对于所有次要和探索性预先指定和事后分析，HR和95%CI未进行多重性调整。

事后分析使用多重插补在不同PD-L1综合阳性评分和肿瘤比例评分截止值定义的亚组中进行无事件生存分析，结合仅入组少数患者（≤5）的三个中心进行生存分析，限制平均生存时间分析，以及QLQ-C30问卷评分分析。

郑老师：多结局指标是不是都需要进行一类错误膨胀？也不是的，一般只要声明下即可，一般可只对主要结局指标、期中分析等场景控制假阳性。

7、统计分析使用SPSS（版本22.0）、Stata（版本14.2）和SAS（版本9.4）进行。所有检验均为双侧检验，p<0.05表示具有统计显著性。

闲来郑语

老郑来说几句：这篇文章我还是挺喜欢，它的同学方法不复杂，又不简单，各种元素都在：

• 分层随机化

• 分层logRank、分层Cox

• 生存分析 样本量计算

• 期中分析与α分配

• 事先分析、事后分析

• 一类错误膨胀的介绍

你们再仔细品品？

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