细胞花式死亡之双硫化物死亡

一、写在前面

细胞死亡作为生物体发育与稳态调控的核心机制，近年来因多种新型程序性细胞死亡模式的发现而备受关注（论细胞的花式死亡。。。）。本文聚焦于一种新近提出的细胞死亡类型——双硫化物死亡（Disulfidptosis），该机制由Liu Xiaoguang等人首次报道，揭示了在葡萄糖匮乏条件下，高表达SLC7A11的癌细胞因胱氨酸异常积累而引发的独特死亡途径。这一过程涉及二硫键应激、肌动蛋白骨架重塑及RAC1-WRC通路的调控，展现出与铁死亡等传统模式的显著差异。本文通过系统梳理双硫化物死亡的发现历程、分子机制及调控网络，结合其在肿瘤、神经退行性疾病等病理中的潜在作用，旨在为读者提供一个全面的认知框架。希望通过此次解读，能够深入理解这一新兴领域的研究进展及其未来潜力。

DOI: 10.1186/s40364-024-00593-x                                                      

链接：

https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-024-00593-x 

二、主要内容

1. 双硫化物死亡的发现历程

双硫化物死亡的发现历程揭示了细胞内物质运输在调控细胞命运中的深远意义。综述作者通过文献分析指出，溶质载体（SLC）家族转运蛋白在葡萄糖、氨基酸和金属离子转运中的关键作用，为理解复杂的细胞动态变化提供了重要窗口，其中SLC7A11因其在氧化还原平衡中的独特功能而备受关注。通过梳理相关研究，作者追溯了SLC7A11从铁死亡保护因子到双硫化物死亡触发因子的转变过程，展现了这一领域的突破性进展。

早期文献表明，SLC7A11在维持细胞内谷胱甘肽（GSH）水平和预防氧化应激诱导的细胞死亡中至关重要。研究显示，胱氨酸匮乏或SLC7A11功能受阻会导致GSH耗竭，削弱谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，进而引发ROS积累和铁死亡。这些发现确立了SLC7A11高表达通过支持GSH合成抑制铁死亡的机制。然而，更引人注目的是，近期研究揭示，在葡萄糖饥饿条件下，SLC7A11的作用发生了逆转。文献记录，在胶质母细胞瘤细胞中，高表达SLC7A11通过xCT转运蛋白大量摄取胱氨酸，导致NADPH耗竭和二硫键应激加剧。

这一关键转折点由Liu Xiaoguang等人于2020年在《自然·细胞生物学》报道。他们的研究表明，在葡萄糖剥夺时，胱氨酸积累触发F-肌动蛋白内非典型二硫键形成，导致肌动蛋白骨架收缩并与细胞膜分离，最终诱导细胞死亡。尤其值得注意的是，抑制二硫键形成可显著减缓这一过程，这一新型死亡模式因此被命名为“双硫化物死亡”。综述作者强调，这一发现凸显了肌动蛋白骨架对二硫键应激的高度敏感性，标志着程序性细胞死亡研究的新篇章。

通过整合文献，作者进一步分析了SLC7A11的双重角色。在正常条件下，SLC7A11高表达通过促进胱氨酸摄取和GSH合成抑制铁死亡；而在葡萄糖饥饿时，高表达SLC7A11因NADPH不足导致胱氨酸积累，诱发双硫化物死亡。反之，SLC7A11低表达则促进铁死亡，但不易触发双硫化物死亡。这一双重功能表明，SLC7A11可能在铁死亡与双硫化物死亡之间起到桥梁作用。综述作者指出，这些发现不仅深化了对双硫化物死亡机制的理解，也为癌症等疾病的相关研究提供了理论基础，预示着未来在治疗策略上的广阔前景。

图1

2. 双硫化物死亡的调控网络

双硫化物死亡的调控机制涉及多重因素的协同作用，综述作者通过文献整合，聚焦于胱氨酸积累、NADPH耗竭以及WRC组装这三大关键要素，揭示它们如何共同促成F-肌动蛋白内二硫键的形成（见图1a）。为深入剖析这一新型细胞死亡模式的复杂性，作者系统梳理了相关研究，阐明了这些因素在双硫化物死亡进程中的具体作用。

3. 胱氨酸代谢

胱氨酸代谢在双硫化物死亡的调控中占据重要地位，综述作者通过文献分析指出，其在蛋白质合成、谷胱甘肽生成及细胞内氧化还原平衡维持中的作用不容忽视（见图2）。研究表明，胱氨酸的过度积累是引发二硫键应激的关键诱因，而这一应激正是双硫化物死亡的启动信号（见图1a）。为深入理解胱氨酸代谢在这一过程中的作用，作者整合多项研究，聚焦于相关转运蛋白及代谢循环的调控机制。

综述作者首先分析了胱氨酸代谢的转运蛋白，其中xCT转运蛋白尤为突出。文献显示，xCT由SLC7A11和SLC3A2亚基组成，能够实现细胞外胱氨酸与细胞内谷氨酸的交换（见图2）。在SLC7A11高表达的细胞中，NADPH耗竭导致胱氨酸大量积累，触发双硫化物死亡（见图1b）。尤其引人注目的是，研究发现，xCT抑制剂（如erastin、索拉非尼）通过阻断胱氨酸摄取，干扰GSH合成并诱导铁死亡，而其对双硫化物死亡的具体影响尚待探索。这些结果表明，xCT不仅是胱氨酸代谢的关键节点，还可能在铁死亡与双硫化物死亡之间起到桥梁作用。

接着，作者探讨了胱氨酸蛋白（Cystinosin）在代谢中的角色。研究表明，Cystinosin是一种溶酶体跨膜蛋白，通过协同转运胱氨酸和H+，将溶酶体内胱氨酸移至细胞质，随后还原为半胱氨酸并参与GSH合成（见图2）。值得注意的是，Cystinosin功能障碍会导致胱氨酸在溶酶体内异常积累，引发胱氨酸病，而半胱胺作为治疗药物可分解胱氨酸并缓解症状。然而，综述作者指出，文献尚未明确Cystinosin异常或半胱胺应用是否影响细胞质胱氨酸水平，进而触发双硫化物死亡，这一问题为未来研究提供了新方向。

最后，作者关注了半胱氨酸转运蛋白的作用，包括ASCT1/2和EAAT3。文献记录，这些转运蛋白负责将细胞外半胱氨酸运入细胞，维持氨基酸平衡（见图2）。尤其令人关注的是，研究提示，硫醇氧化剂（如二酰胺）可促进半胱氨酸向胱氨酸转化，加剧二硫键应激，但ASCT1/2和EAAT3的过度激活是否模拟SLC7A11效应尚无定论。综述作者强调，胱氨酸代谢的多重转运路径及其与双硫化物死亡的关联，构成了复杂的调控网络，亟待进一步研究以揭示其全貌。

图2

4. 半胱氨酸转运蛋白

半胱氨酸转运蛋白在胱氨酸代谢和双硫化物死亡调控中扮演着重要角色，综述作者通过文献分析，聚焦于ASCT1、ASCT2和EAAT家族，探讨它们在半胱氨酸运输及潜在双硫化物死亡诱导中的功能（见图2）。这些转运蛋白通过调控细胞内氨基酸平衡，可能影响二硫键应激的发生，作者整合相关研究，揭示其在这一过程中的作用。

综述作者首先分析了ASCT1的功能。文献表明，ASCT1由SLC1A4基因编码，广泛分布于骨骼肌、肺、肾等多个人体组织，特别是在大脑中负责半胱氨酸的重摄取（见图2）。值得注意的是，研究显示，ASCT1在维持神经系统半胱氨酸水平方面具有重要作用，但其是否直接影响胱氨酸积累和双硫化物死亡尚缺乏明确证据。接着，作者转向ASCT2，由SLC1A5基因编码，对多种氨基酸（如半胱氨酸、谷氨酰胺）具有高亲和力。尤其引人注目的是，ASCT2在肝细胞癌、非小细胞肺癌等多种增殖性癌细胞中过表达，这一现象被认为与癌细胞对谷氨酰胺的需求增加有关（见图2）。尽管ASCT2的半胱氨酸转运并非高度特异，综述作者指出，文献提示其可能通过半胱氨酸积累间接影响双硫化物死亡，这一潜在作用亟待深入研究。

随后，作者探讨了兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）家族，特别是EAAT3的独特功能。研究表明，EAAT家族包括五种转运蛋白，其中EAAT1和EAAT2主要在星形胶质细胞表达，而EAAT3、EAAT4和EAAT5分布于神经元（见图2）。尤其令人关注的是，EAAT3能够将细胞外半胱氨酸转运至神经元，作为谷胱甘肽合成的限速步骤，同时EAAT4和EAAT5还具备谷氨酸门控氯离子通道功能。文献强调，EAAT家族在维持谷氨酸能信号传导和防止谷氨酸毒性积累中至关重要，而EAAT3的半胱氨酸转运能力可能与其在氧化还原平衡中的作用相关。

通过综合分析，作者指出，ASCT1/2和EAAT3已被确认为半胱氨酸转运的关键蛋白（见图2）。研究发现，硫醇氧化剂（如二酰胺）可促进半胱氨酸向胱氨酸转化，加剧二硫键应激，从而可能与双硫化物死亡相关（见图1a）。然而，综述作者强调，文献尚未明确这些转运蛋白的过度激活是否会模拟SLC7A11高表达细胞中的胱氨酸积累效应，进而诱导双硫化物死亡。这一关联性的证据仍需进一步挖掘，作者认为，深入研究这些转运蛋白的机制将为双硫化物死亡的调控网络提供新的指导方向。

5. 胱氨酸-半胱氨酸循环

胱氨酸-半胱氨酸循环在双硫化物死亡的调控中具有核心地位，综述作者通过文献分析指出，这一动态机制在硫氧还蛋白系统（Trx）的参与下，对维持细胞氧化还原平衡和影响细胞死亡进程至关重要（见图3）。研究表明，胱氨酸的代谢状态直接关系到二硫键应激的发生，作者整合相关研究，深入探讨了这一循环在双硫化物死亡中的作用。

综述作者首先分析了循环的基本过程。文献显示，胱氨酸主要通过SLC7A11转运蛋白进入细胞，在NADPH供能条件下被还原为半胱氨酸（见图2）。尤其引人注目的是，硫氧还蛋白系统通过其二硫键还原酶活性，调控蛋白质的二硫键与二硫醇平衡，抵御氧化应激（见图3）。研究发现，这一系统在胱氨酸还原过程中发挥关键作用，当其功能受阻时，胱氨酸积累可能加剧二硫键应激，进而诱导双硫化物死亡。

接着，作者探讨了胞外氧化环境对循环的影响。文献表明，由于胞外富含氧化性物质，半胱氨酸的还原性硫醇基团易快速氧化为胱氨酸（见图1a）。值得注意的是，这一氧化过程可能放大细胞内胱氨酸水平，尤其在NADPH耗竭时，进一步推动双硫化物死亡的发生。研究还提示，SLC7A11高表达细胞在葡萄糖饥饿条件下更容易受到这种效应的影响，凸显了循环与代谢状态的紧密联系。

最后，作者关注了调控循环的多种激活剂。研究发现，二硫键还原剂（如二硫苏糖醇）、硫醇化合物（如N-乙酰半胱氨酸）及硫醇氧化剂（如二酰胺）均可通过调节胱氨酸-半胱氨酸循环影响双硫化物死亡进程（见图4）。尤其令人关注的是，还原剂能够阻止胱氨酸积累，从而抑制双硫化物死亡，而氧化剂则加剧二硫键应激，促进死亡发生。综述作者指出，这些发现揭示了胱氨酸-半胱氨酸循环作为双硫化物死亡调控枢纽的潜力，为理解其分子机制和开发干预策略提供了重要依据。

6. 硫氧还蛋白系统

硫氧还蛋白系统在双硫化物死亡的调控中扮演着关键角色，综述作者通过文献分析指出，这一系统由NADPH、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和硫氧还蛋白（Trx）组成，作为重要的抗氧化机制，通过二硫键还原酶活性对抗氧化应激（见图3）。研究表明，该系统通过调控胱氨酸与半胱氨酸的平衡，有效预防胱氨酸积累引发的双硫化物死亡，作者整合多项研究，深入探讨其在这一过程中的作用及潜在应用。

综述作者首先分析了硫氧还蛋白系统的核心功能。文献显示，TrxR利用戊糖磷酸途径（PPP）生成的NADPH，维持Trx的还原状态，促进胱氨酸持续转化为半胱氨酸（见图3）。尤其引人注目的是，研究发现，哺乳动物细胞中存在三种TrxR亚型——细胞质的TRXR1、线粒体的TRXR2及睾丸特异性的TRXR3，以及两种Trx形式——细胞质的Trx1和线粒体的Trx2。这些亚型共同支持抗氧化防御、细胞周期调控及基因转录控制，对细胞存活至关重要。作者指出，当该系统受抑制时，胱氨酸积累加剧，可能触发二硫键应激和双硫化物死亡。

图3

接着，作者探讨了TrxR抑制剂在调控中的作用。文献表明，硫代葡萄糖金（Auranofin）和TRXR1特异性抑制剂（TRi-1）能够显著降低二硫键还原速率，导致胱氨酸积累（见图4）。值得注意的是，研究发现，破骨细胞前体细胞对这些抑制剂尤为敏感，抑制TRXR1后，细胞内二硫键应激水平升高，最终诱导双硫化物死亡。综述作者强调，尽管当前研究集中于破骨细胞前体细胞，但这一机制提示硫氧还蛋白系统在多种细胞类型中的普遍意义。此外，文献还揭示，该系统在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病中的异常调控与病理进程密切相关，例如在癌细胞中促进存活，在神经元中保护免受氧化损伤，为其作为治疗靶点提供了可能性。

在分析激活剂的作用时，作者进一步指出，胱氨酸-半胱氨酸循环受多种化合物的调控。研究表明，二硫键还原剂（如二硫苏糖醇、β-巯基乙醇、三(2-羧乙基)膦）和硫醇化合物（如N-乙酰半胱氨酸、L-青霉胺）可在葡萄糖饥饿条件下，保护SLC7A11高表达细胞免于双硫化物死亡（见图4）。尤其令人关注的是，这些化合物通过直接还原胱氨酸或促进游离硫醇再生，阻止胱氨酸积累，而2-脱氧葡萄糖则通过提供NADPH支持还原过程。相反，硫醇氧化剂（如二酰胺）加剧二硫键应激，加速双硫化物死亡。综述作者认为，这些激活剂的研究揭示了硫氧还蛋白系统与其他调控因子的协同作用，为开发针对氧化应激相关疾病的干预策略提供了潜在靶点。

图4

7. 谷胱甘肽代谢

谷胱甘肽代谢在调控铁死亡和双硫化物死亡中具有不可忽视的作用，综述作者通过文献分析指出，谷胱甘肽（GSH）作为细胞内最丰富的低分子量抗氧化剂，在维持氧化还原平衡中至关重要（见图5）。研究表明，GSH通过清除自由基和活性氧（如羟基自由基、H2O2）保护细胞免受氧化损伤，作者整合相关研究，探讨其在两种死亡模式中的双重效应。

综述作者首先分析了GSH在铁死亡中的保护作用。文献显示，高表达SLC7A11通过促进胱氨酸摄取和GSH合成，激活谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），将脂质氢过氧化物转化为脂质醇，从而抑制脂质过氧化和铁死亡（见图5）。尤其引人注目的是，研究表明，这一机制赋予SLC7A11阳性细胞对铁死亡的抵抗力。然而，作者指出，在特定条件下，GSH的保护作用可能发生逆转。文献记录，在高SLC7A11表达细胞中，H2O2处理导致胱氨酸及其他二硫化物分子过度积累，同时伴随NADPH耗竭，使GSH的抗氧化功能“过载”，迅速诱发双硫化物死亡（见图5）。

接着，作者探讨了NADPH在谷胱甘肽代谢中的关键地位。研究表明，GSH的合成依赖NADPH作为还原力来源，而NADPH耗竭不仅削弱GSH生成，还可能直接促进双硫化物死亡（见图4）。值得注意的是，在葡萄糖饥饿条件下，SLC7A11高表达细胞因NADPH不足而易发生双硫化物死亡，H2O2诱导的类似效应也被归类为同一模式。综述作者强调，这一现象表明，NADPH耗竭是双硫化物死亡的重要诱因，而非单一因素所致，提示代谢状态在细胞死亡中的复杂调控。

通过综合分析，作者指出，谷胱甘肽代谢在铁死亡和双硫化物死亡中扮演双重角色。研究揭示，胱氨酸积累与NADPH耗竭共同决定了细胞命运走向，尤其令人关注的是，SLC7A11阳性细胞虽对铁死亡有抵抗力，却在NADPH不足时易受双硫化物死亡影响。综述作者认为，这些发现不仅深化了对细胞代谢与死亡机制的理解，还为癌症等疾病的治疗干预提供了新思路，特别是通过靶向GSH代谢调控细胞存活的潜力值得进一步探索。

图5

8. NADPH代谢

NADPH代谢在双硫化物死亡的发生中具有决定性作用，综述作者通过文献分析指出，这一独特细胞死亡模式与葡萄糖剥夺和NADPH耗竭密切相关（见图4）。研究表明，NADPH代谢紊乱是双硫化物死亡的显著特征，凸显了维持其稳态作为对抗该死亡模式的重要策略，作者整合多项研究，聚焦于NADPH的来源及其在戊糖磷酸途径中的调控机制。

NADPH的来源

综述作者首先探讨了NADPH在细胞中的多重来源及其重要性。文献显示，NADPH是维持氧化还原平衡的关键分子，参与多种代谢途径，包括细胞质中的戊糖磷酸途径（PPP）、叶酸介导的单碳代谢、NAD激酶、苹果酸酶等（见图4）。尤其引人注目的是，研究表明，葡萄糖剥夺导致的NADPH耗竭是双硫化物死亡的关键步骤，而PPP被认为是其主要来源。作者指出，尽管其他途径如谷氨酰胺代谢和脂肪酸氧化也贡献NADPH，但在双硫化物死亡背景下的作用尚待阐明。这些发现强调了深入理解NADPH产生与消耗途径的必要性，以全面揭示其在细胞死亡中的角色。

戊糖磷酸途径（PPP）

随后，作者详细分析了PPP在NADPH合成及双硫化物死亡中的核心作用。文献记录，PPP通过氧化相的三个不可逆反应生成NADPH：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）将葡萄糖-6-磷酸氧化为6-磷酸葡萄糖酸内酯，6-磷酸葡萄糖酸内酯酶生成6-磷酸葡萄糖酸，最终6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶催化生成核酮糖-5-磷酸和第二个NADPH分子（见图4）。值得注意的是，研究表明，葡萄糖剥夺通过减少PPP活性显著降低NADPH水平，是诱导双硫化物死亡的关键环节。例如，GLUT1/3抑制剂（如BAY-876、KL-11,743）阻断葡萄糖摄取，导致SLC7A11高表达癌细胞发生双硫化物死亡（见图4）。

综述作者进一步关注了靶向PPP的抑制剂潜力。文献显示，G6PD抑制剂（如6-氨基烟酰胺、RRx-001）通过调控G6PD活性减少NADPH生成，在癌症治疗中展现出应用前景（见图4）。尤其令人关注的是，这些抑制剂可能模拟葡萄糖剥夺效应，诱导双硫化物死亡，但其具体机制仍需验证。研究还揭示，肿瘤细胞依赖PPP产生高水平NADPH以适应氧化应激，这一特性为靶向PPP提供了理论依据。综述作者认为，深入研究PPP及其抑制剂不仅有助于阐明双硫化物死亡的分子基础，还为开发针对癌症等代谢紊乱疾病的新疗法开辟了道路。

9. RAC1-WRC通路

RAC1-WRC通路在双硫化物死亡的晚期阶段发挥重要作用，综述作者通过文献分析指出，该通路可能被细胞二硫化物代谢应激激活，影响F-肌动蛋白内二硫键的形成（见图1a）。研究表明，这一通路涉及RAC1及WAVE调控复合体（WRC）的多个亚基，包括NCKAP1、WAVE-2、CYFIP1、Abi2和HSPC300，作者整合相关研究，探讨其调控机制及潜在研究方向。

RAC1

综述作者首先聚焦于RAC1的作用。文献显示，RAC1作为Rho家族小GTP酶，调控细胞骨架重组、转录和增殖，定位于迁移细胞前缘促进片状伪足形成（见图1a）。尤其引人注目的是，研究表明，在SLC7A11高表达细胞中，组成型激活的RAC1（Rac1 Q61L突变体）通过激活WRC和Arp2/3复合体，催化肌动蛋白聚合并诱导双硫化物死亡，而NCKAP1敲除则阻断这一过程。作者指出，RAC1与WRC的相互作用可能通过分支状肌动蛋白网络为二硫键形成提供靶点，尽管其具体机制尚待阐明。

NCKAP1

接着，作者分析了NCKAP1的功能。文献表明，NCKAP1是WRC的关键组分，在阿尔茨海默病及大脑发育中广泛表达，与细胞增殖和癌症转移相关（见图1a）。值得注意的是，研究发现，NCKAP1通过RB1/P53通路抑制癌细胞生长，并与RAC1及其他WRC亚基协同调控肌动蛋白聚合和片状伪足形成，这一过程在双硫化物死亡中至关重要。综述作者强调，NCKAP1的潜在作用提示其可能成为疾病干预的候选靶点。

WAVE-2

综述作者随后探讨了WAVE-2的角色。研究显示，WAVE-2属于WASP家族，定位于片状伪足前缘，通过VCA结构域与Arp2/3和肌动蛋白单体结合，促进肌动蛋白成核（见图1a）。尤其令人关注的是，文献表明，RAC1激活WAVE-2并释放VCA区域，可能与双硫化物死亡中的二硫键形成相关。作者指出，WAVE-2在细胞骨架动态重组中的作用为其在死亡调控中的功能提供了线索。

CYFIP1

在CYFIP1的分析中，作者指出其与RAC1和F-肌动蛋白的直接相互作用。文献记录，CYFIP1（Sra1）调控WRC活性，其缺失降低WRC组件的mRNA表达，且与脆性X综合征相关（见图1a）。值得一提的是，研究表明，Notch1信号上调CYFIP1表达，可能间接影响双硫化物死亡相关的肌动蛋白调控。综述作者认为，CYFIP1的多重信号作用为其在氧化还原状态中的潜在功能提供了研究空间。

Abi2

对于Abi2，综述作者指出其在肌动蛋白重组和片状伪足形成中的重要性。文献显示，Abi2通过SH3结构域与WAVE2相互作用，增强WRC活性，且PIM1磷酸化Abi2促进癌症侵袭（见图1a）。尤其引人注目的是，研究提示，Abi2可能通过WAVE2的WHD结构域参与双硫化物死亡调控，尽管具体结构域尚待明确。作者认为，Abi2在癌症进展中的作用为其在死亡机制中的功能提供了新视角。

HSPC300

最后，作者分析了HSPC300的作用。研究表明，HSPC300是WRC中保守的小型亚基，与WAVE蛋白的SHD结构域结合，参与细胞骨架重塑（见图1a）。尤其令人关注的是，文献发现，Nudel蛋白通过稳定HSPC300支持WRC组装，但其在双硫化物死亡中的具体机制仍不清楚。综述作者指出，HSPC300的保守性提示其在通路中的基础作用值得深入研究。

通过综合分析，作者指出，RAC1-WRC通路通过片状伪足形成间接影响二硫键生成，WRC亚基的缺失可抑制双硫化物死亡（见图1a）。研究揭示，该通路与细胞外基质蛋白及蛋白质相互作用网络相连，反映了其功能的复杂性。综述作者认为，尽管当前研究为理解RAC1-WRC通路的生物学意义提供了宝贵见解，但其体内组装机制和疾病靶向潜力仍需进一步探索，这些努力将为细胞死亡机制及治疗应用带来新的突破。

10. 双硫化物死亡与疾病

双硫化物死亡自发现以来，其与多种疾病的关联日益受到关注，综述作者通过文献分析指出，这一新型细胞死亡模式的相关基因在肿瘤、神经退行性疾病和代谢性疾病的预后中具有重要意义（见表1）。研究揭示，双硫化物死亡信号通路的调控机制为疾病研究提供了新视角，作者整合多项研究，全面探讨其在不同病理状态下的作用及潜在应用。

癌症

综述作者首先聚焦于双硫化物死亡在癌症中的研究进展。文献显示，当前工作多集中于生物信息学分析，利用数据集预测治疗靶点，为后续实验验证奠定基础（见表1）。尤其引人注目的是，研究表明，双硫化物死亡相关基因在多种癌症中与预后和肿瘤微环境密切相关，为开发新型疗法提供了方向。

消化系统肿瘤

在消化系统肿瘤中，作者分析了若干关键基因的作用。研究发现，SPP1和MYBL2作为双硫化物死亡特征基因，与肝癌患者生存预后相关，而SLC7A11被认为是肝细胞癌的潜在预后标志物（见表1）。值得注意的是，体外实验表明，SLCO1B1过表达可抑制肝癌细胞增殖和侵袭，提示其治疗潜力。此外，文献指出，结直肠癌中8个特征基因（如MXRA8、IGFBP5）和4个相关基因（如TRIP6、OXSM）可能影响微环境和药物敏感性，而CD96下调显著抑制食管鳞癌细胞增殖，凸显其作为靶点的价值。

泌尿系统肿瘤

对于泌尿系统肿瘤，作者指出，POU5F1和CTSE在膀胱癌中通过促进增殖和转移成为潜在靶点（见表1）。尤其令人关注的是，研究发现，MSH3过表达在葡萄糖饥饿条件下诱导肾细胞癌双硫化物死亡，而AJAP1和ISG20的下调与肾癌预后相关。文献还揭示，SLC7A11等基因在膀胱癌免疫浸润中起作用，尽管其与NCKAP1的矛盾功能尚待澄清，提示肿瘤特异性研究的必要性。

呼吸系统肿瘤

在呼吸系统肿瘤中，综述作者关注G6PD的角色。研究表明，G6PD抑制剂通过减少NADPH诱导肺癌细胞双硫化物死亡，显著抑制增殖（见表1）。值得一提的是，抑制长链非编码RNA OGFRP1可降低肺癌细胞侵袭能力，暗示双硫化物死亡在肺癌调控中的潜在角色。

生殖系统肿瘤

对于生殖系统肿瘤，作者分析了免疫检查点基因CD80和CD276与乳腺癌进展的关联（见表1）。尤其引人注目的是，研究发现，DNUFS1、LRPPRC和SLC7A11在乳腺癌中差异表达，具有预后价值，为免疫治疗研究提供了新思路。

神经退行性疾病

综述作者随后探讨了双硫化物死亡在神经退行性疾病中的作用。以阿尔茨海默病为例，文献鉴定出7个相关基因（如MYH9、IQGAP1），可用于亚型评估和诊断（见表1）。尤其令人关注的是，这些基因可能揭示疾病潜在机制，为治疗策略开发提供新方向。

代谢性疾病

在代谢性疾病中，作者指出双硫化物死亡与破骨细胞调控的联系。研究表明，NFATC1介导的SLC7A11表达使破骨细胞前体细胞对TRXR1抑制剂敏感，导致胱氨酸积累和双硫化物死亡（见表1）。值得注意的是，这一机制选择性靶向破骨细胞，为骨质疏松症等疾病提供了新型治疗策略。

通过综合分析，综述作者认为，双硫化物死亡在癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病中展现出广泛的应用潜力（见表1）。研究不仅揭示了其分子机制，还为疾病预后评估和靶向治疗提供了候选靶点。然而，作者强调，当前发现多依赖生物信息学，未来需更多实验验证以阐明具体作用，为临床转化奠定基础。

三、最后聊聊

总而言之，本文详细阐述了双硫化物死亡作为一种新型程序性细胞死亡的独特特征及其复杂的调控机制，从胱氨酸代谢、NADPH耗竭到RAC1-WRC通路的协同作用，揭示了其在细胞命运决定中的关键角色。研究表明，双硫化物死亡不仅与SLC7A11介导的氧化还原失衡密切相关，还在多种疾病中展现出潜在的治疗价值，尤其是在癌症靶向治疗领域。然而，其具体分子靶点及与其他细胞死亡模式的交互机制仍待进一步阐明。希望未来的研究大佬们聚焦于这些未解之谜，以验证其普适性并推动临床转化。这不仅能为细胞死亡研究开辟新视角，还有望在疾病干预中发挥重要作用。