Lancet | 广义估计方程分析聚类随机对照研究：营养补充可降低肺结核患者的家庭接触者结核病发病率...

公共数据库与孟德尔随机化

于 2023-10-26 20:22:20 发布

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2023年8月，外国学者在《Lancet》（一区，IF=168.9）发表题为：" Nutritional supplementation to prevent tuberculosis incidence in household contacts of patients with pulmonary tuberculosis in India (RATIONS): a field-based, open-label, cluster-randomised, controlled trial" 的研究论文。

这项研究是在印度贾坎德邦招募了2800名肺结核患者的家庭接触者。目的是确定营养补充对肺结核成人家庭接触者结核病发病率的影响。这是一项基于现场、开放标签、聚类随机对照试验，两组中肺结核患者在6个月内都接受口粮(每天1200千卡热量、52克蛋白质和微量营养素)，但干预组中只有家庭接触者每月接受口粮和微量营养素(每天750千卡热量、23克蛋白质和微量营养素)，主要结局是家庭接触者结核病发病情况，使用Cox比例风险模型和泊松回归，通过广义估计方程方法来估计未调整风险比、调整风险比(aHRs)和发病率比(IRRs)。结果表明，在2年的随访中，营养干预与家庭中结核病发病率的大幅降低(39-48%)有关。这种生物社会干预可以加速减少结核病和营养不良合并症国家或社区的结核病发病率。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：在印度，结核病和营养不良是一种综合征，在患者和人群中，结核病的高负担与营养不良的高负担并存。本研究的目的是确定营养补充对微生物学证实的肺结核成人家庭接触者结核病发病率的影响。

方法：在这项基于现场、开放标签、聚类随机对照试验中，我们在印度贾坎德邦4个地区的国家结核病消除规划的28个结核病单位招募了2800名微生物学确诊肺结核患者的家庭接触者。统计学家使用计算机生成的随机数，将结核病单位按块随机1:1随机分配到对照组或干预组。虽然两组中经微生物学证实的肺结核患者在6个月内都接受口粮(每天1200千卡热量、52克蛋白质和微量营养素)，但干预组中只有家庭接触者每月接受口粮和微量营养素(每天750千卡热量、23克蛋白质和微量营养素)。在基线时对所有家庭接触者进行共同流行结核病筛查后，对所有参与者进行了积极随访，直到2022年7月31日，以了解突发结核病(所有形式)的主要结局。结果的确定是由卫生服务部门的独立医务人员完成的。我们使用Cox比例风险模型和泊松回归，通过广义估计方程方法来估计未调整风险比、调整风险比(aHRs)和发病率比(IRRs)。

结果：2019年8月16日至2021年1月31日，共有10,345名家庭接触者，其中干预组5621名家庭接触者中有5328名(94.8%)完成了主要结局评估，对照组4724名家庭接触者中有4283名(97%)完成了主要结局评估。近三分之二的人口属于土著社区(如Santhals、Ho、Munda、Oraon和Bhumij)， 34%(10345人中有3543人)营养不良。在基线时，我们发现两组10345名家庭接触者中有31人(0.3%)患有共同流行的结核病，218人(2.1%)在21,869人-年的随访中被诊断为偶发性结核病(所有形式)，对照组218名病例中有122人(2.6%[4712名接触者中有122人处于危险中]，95% CI为2.2 -3.1;发病率为1.27 / 100人-年)，干预组96例(1.7%[5602例中的96例]，1.4-2.1;0.78 / 100人-年)，其中218例中有152例(69.7%)为微生物学证实的肺结核患者。干预组结核病发病率(所有形式)的调整IRR为0.61 (95% CI 0.43 - 0.85;aHR为0.59[0.42 - 0.83])，微生物学证实的肺结核发病率下降幅度更大(0.52 [0.35 - 0.79]);0.51[0.34-0.78])。这意味着干预组的结核病发病率相对降低39%(所有形式)至48%(微生物学证实的肺结核)，估计需要向30个家庭(111个家庭接触者)提供营养补充，以预防一次结核病事件。

结论：据我们所知，这是第一个观察营养支持对家庭接触者中结核病发病率影响的随机试验，在2年的随访中，营养干预与家庭中结核病发病率的大幅降低(39-48%)有关。这种生物社会干预可以加速减少结核病和营养不良合并症国家或社区的结核病发病率。

二、研究结果

1.经过3个月的准备阶段，试验于2019年5月14日开始。2019年8月16日开始招募，2021年1月31日结束，2022年8月13日结束试运行。根据2011年的人口普查数据，我们假设估计有11,200名家庭接触者(每组5600个)，这是贾坎德邦最近完成的人口普查数据，表明平均家庭规模为5人(4个接触者和1个指示病例)。然而，对照组有4724名家庭接触者(每指示病例3.4名)，比干预组的5621名(每指示病例4.1名)少了近900名;图1)。

2.表2描述了试验中10345名家庭接触者在21869人年的总随访期间的结果。在家庭接触者中，共有249人被诊断为活动性结核病，其中31人(12.4%)为共价结核病，其中干预组19人，对照组12人(表2)，218人(87.6%)为偶发性结核病，在218例病例中，4712例高危接触者中有122例(2.6%，95% CI 2.3-1)为对照组，5603例高危接触者中有96例(1.7%，95% CI 1.4-1)为干预组。超过80.2%(218人中的177人)的发病率发生在成人中，超过三分之二(70.2%[218人中的153人])的微生物学证实，通过痰涂片镜检(153人中的91人[59.5%])和基于盒的核酸扩增试验(62人[40.5%]);表2)。从入组到确诊结核病的中位(IQR)时间为1.4年(0.8 - 2.0年)，两组相似;218例患者中有166例(76.1%)发生在入组后的前2年。2年后，52人被诊断为偶发结核(对照组28人，干预组24人;图2)。

3.对照组发病率为1.27/100人年(95% CI为1.00-1.61)，干预组为0.78/100人年(95% CI为0.64-0.96)。未调整的IRR为0.62 (95% CI 0.45~0.84)，而未调整的HR为0.6(0.44~0.82)。将该IRR和HR调整为酒精和烟草使用、年龄、性别、种姓、体重不足状态、资产评分、BCG状态和过去的结核病家族史并没有改变结果，调整后的IRR (aIRR)为0.61 (95% CI 0.43-0.85)，而aHR为0.59(0.42 - 0.83)。这些发现转化为干预组结核病发病率相对降低39% (95% CI 11-54)(表3)。图2显示了两组累积结核病发病率随时间绘制的Kaplan-Meier曲线，并显示了前9个月后两条曲线的显著差异。

4.我们分析了干预对两组和亚组中152例经微生物学证实的肺结核发病率的总体影响(表4)(153例经微生物学证实的肺结核病例中有1例患有淋巴结结核)。微生物学证实的肺结核发病率的aIRR(校正了前面描述的所有形式的肺结核发病率的潜在混杂因素)为0.52 (95% CI 0.35-0.79)，转化为干预组微生物学证实的肺结核发病率降低了48%。相应的aHR为0.51 (95% CI为0.34-0.78)。

5.干预后，成人低BMI (<18.5 kg/m²)的总体患病率降至28.9%(5667人中1637人)，对照组较高(30.2%[2463人中745人]vs 27.8%[3204人中892人];P =0·047)高于干预组。这一发现表明，对照组和干预组体重过轻的成年人患病率分别下降了近5%(14%)和近11%(28%)。除了5岁及以下的男孩外，干预组的家庭接触者在所有年龄组和性别中都有更高的绝对和相对体重增加。成人家庭接触者体重增加的中位数百分比从对照组的1.6-1.9%到干预组的2.9-3.5% (p< 0.0005)(表5)。6个月时成人体重增加的中位数差异为0.7 kg, 6-17岁年龄组体重增加的中位数差异为0.4 kg (p<0.0005;表5)。在干预期间，有相当比例的接触者(11.7%[10345的1206])体重下降影响了试验中的体重增加。

6.干预期间与非结核性急性感染相关的次要结局及其相关的住院和死亡率见附录(第9页)。两组的次要结局在假定的下呼吸道感染、腹泻、住院和与发热性疾病相关的死亡的频率方面相似。食物干预没有导致参与者报告的任何危害。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）参与者：在每个聚类中，经微生物学确诊为肺结核的成年人(年龄≥18岁)，并且至少有一个符合条件的家庭接触者，都被纳入试验。

I（Intervention）干预措施：两组中的肺结核患者在6个月内都接受口粮(每天1200千卡热量、52克蛋白质和微量营养素)，干预组中家庭接触者每月接受口粮和微量营养素(每天750千卡热量、23克蛋白质和微量营养素)。

C（Comparison）对照：对照组的家庭接触者未接受口粮和微量营养素。

O（outcome）结局：家庭接触者结核病发病情况。

S（Study design）研究类型：随机对照试验。

二、统计方法

1.当这项研究提出时，印度普通人群中肺结核的估计发病率为0.22%(每10万人中有217人)。在一项系统综述中，报告家庭接触者与一般人群的结核病发病率比(IRR)为15.9 (IQR 2.6-21.4)，换算成家庭接触者的发病率为4%。鉴于印度营养不良发生率较高，且有证据表明家庭接触者中结核病发病率较高，假定两年内发病率为5%。作为一个历史先例，生活条件的改善和对充足营养的重视使帕普沃斯村定居点家庭接触者的结核病发病率下降了80%以上;在试验中，假设家庭接触者的结核病发病率降低50%的干预效果。

2.我们的样本量考虑了三个水平的设计效应:结核病单位水平、指示病例的家庭以及他们的家庭接触者，并基于一种建议用于三水平聚类随机试验的方法。我们假设大约有100例微生物学确诊的肺结核患者(80-120例)及其家属在一个集群中，类内相关系数为0.01。基于2011年贾坎德邦的人口普查数据，假设家庭级集群的平均规模为5人，结果的类内相关系数为0.2。因此，在设计效应为6.75、样本量为28个集群、2800名结核病患者和11200名家庭接触者的情况下，估计干预组有80%的能力检测到结核病发病率降低50%，Ⅰ型误差为5%。

3.现场工作人员使用ICMR-NIRT托管的研究电子数据采集设备在手持设备上收集数据。数据库定期进行质量检查，以提高准确性，减少数据丢失。数据安全监测委员会于2022年5月24日进行了定期审查和中期分析，当时我们越过了预先规定的门槛，即188例结核病事件，占家庭接触者中结核病事件的预期数量的50%。

4.比较感兴趣的主要是家庭接触者中各种形式的结核病发病率，并以两组每100人年随访的事件表示。结果在个人层面进行评估。构建Kaplan-Meier生存图来显示干预的粗略效果。主要分析使用Cox比例风险模型来解释不同的随访时间，使用稳健的标准误差来解释意向治疗范式下的聚类，包括那些失去随访并退出试验的人。我们报告了未调整风险比(HRs)和调整风险比(aHRs)及其95% CI。为了便于解释，考虑到HR经常被误解，我们通过泊松回归估计IRR，使用广义估计方程方法来解释聚类，具有指定的独立结构，并使用标准误差对相关结构的错误说明具有稳健性。在敏感性分析中，我们还调整了基线时确定的结核病危险因素，包括年龄、性别、种族、吸烟和饮酒、卡介苗疤痕的存在、营养不良状况和资产评分。基线时所有家庭接触者的营养不良情况对不同年龄组的实际定义如下:对于5岁以下(0-60个月)的儿童，体重不足的定义为年龄体重z分数小于-2 SD，采用WHO儿童生长标准;对于6-17岁(61-215个月)的儿童，体重不足的定义为年龄和性别BMI z分数小于-2SD，采用WHO生长参考数据;对于成人，体重不足的定义为BMI低于18.5 kg/m²。