孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，9.12-9.11共发表91篇相关主题论文，其中共13篇医学1区，14篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：单核测序揭示了肾细胞癌微环境的异质性：深入了解致病性起源和治疗反应性细胞亚群
研究目的：不同的肾细胞癌 （RCC） 个体在组织形态学、蛋白质组的遗传改变、免疫细胞浸润模式和临床行为方面表现出很大的异质性。 本研究旨在对 10 个样本 （4 个正常样本、3 个透明细胞肾细胞癌 （ccRCC） 和 3 个嫌色肾细胞癌 （chRCC））进行单核测序，以揭示 RCC 患者的致病来源和预后特征。
研究方法： 通过使用 inferCNV 和 k-means 两种算法，该研究探索了恶性细胞，并将它们与正常组进行比较，以揭示它们的起源。此外，我们通过基于摘要数据的孟德尔随机化和共定位方法在基因水平上探索致病因素。基于相关恶性标志物，共比较了 212 个机器学习组合，以开发具有高精度和稳定性的预后特征。最后，该研究与临床数据相关联，以调查哪些细胞亚型可能影响患者的预后。
研究结果：鉴定出 2 个主要来源的肿瘤细胞：近端肾小管细胞 B 和插层细胞 A 型，它们在上皮细胞中高度分化，并确定 3 个基因位点为潜在致病基因。在 212 个预后模型中，最佳恶性特征在 ccRCC 中表现出高预测能力：（AUC：训练数据集中为 0.920 （1 年）、0.920 （3 年）和 0.930 （5 年）;测试数据集中为 0.756 （1 年）、0.828 （3 年） 和 0.832 （5 年）。
结论：此外，我们证实 LYVE1 组织驻留巨噬细胞和 TOX CD8 显着影响 ccRCC 患者的预后，而单核细胞在 chRCC 患者的预后中起关键作用。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：来自英国生物样本库的 250,341 人生物衰老的代谢组学概况
研究目的：衰老的代谢组学特征很复杂。在这里，我们分析了来自 250,341 名英国生物样本库参与者的 325 个核磁共振 （NMR） 生物标志物，确定了 54 个与全因死亡率相关的代表性衰老相关生物标志物。
研究方法：我们使用来自 95,372 个个体的全基因组测序 （WGS） 数据对这 325 个生物标志物进行全基因组关联研究 （GWAS），并进行多变量孟德尔随机化 （MVMR） 分析，在名义显著性水平上发现了 439 个候选“生物标志物 - 疾病”因果对。我们开发了一种代谢组学衰老评分，该评分在预测短期死亡风险方面优于其他衰老指标，并且在区分衰老加速人群和改善疾病风险预测方面表现出强大的潜力。
研究结果：对 13,263 人进行的纵向分析使我们能够计算代谢组学衰老率，从而提供更精细的衰老评估，并确定候选的抗衰老和促衰老 NMR 生物标志物。
结论：综上所述，我们的研究提出了与衰老相关的综合代谢组学特征，并强调了其在个性化衰老监测和早期疾病干预方面的潜力。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：确定欧洲血统中非缺血性心肌病的潜在治疗靶点：综合多组学分析
研究目的： 非缺血性心肌病 （NISCM） 是一项治疗靶点有限的临床挑战。本研究旨在确定 NISCM 有前途的药物靶点。
研究方法：我们利用了来自 deCODE 研究的顺式-pQTL，其中包括来自 35,559 名冰岛人的数据，以及来自 FinnGen 研究的 SNP，其中包括来自 1,754 个 NISCM 病例和 340,815 个芬兰血统对照的数据。进行孟德尔随机化 （MR） 分析以估计循环血浆蛋白水平与 NISCM 风险之间的因果关系。具有显著关联的蛋白质进行错误发现率 （FDR） 校正，然后进行贝叶斯共定位分析。使用各种 NISCM 数据集进一步分析了前两种蛋白质 LILRA5 和 NELL1 的表达。来自人类蛋白质图谱 （HPA） 的描述验证了蛋白质表达。使用比较毒理基因组学数据库 （CTD） 评估环境暴露对 LILRA5 的影响，分子对接确定了潜在的小分子相互作用。
研究结果 :MR 分析确定了 255 种与 NISCM 相关的循环血浆蛋白，其中 16 种在 FDR 校正后仍然显著。贝叶斯共定位分析确定 LILRA5 和 NELL1 具有显著性，PP 为显著性。H4 > 0.8。LILRA5 在 NISCM 中具有保护作用 （OR = 0.758,95% CI，0.670-0.857），而 NELL1 在 NISCM 中显示出风险效应 （OR = 1.290,95% CI，1.199-1.387）。在 NISCM 中发现 LILRA5 表达降低，例如糖尿病、肥厚型、扩张型和炎性心肌病，而 NELL1 表达在肥厚型心肌病中增加。HPA 数据表明，正常心脏内的中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞中 LILRA5 表达较高，NELL1 表达有限。免疫浸润分析显示糖尿病心肌病中中性粒细胞减少。CTD 分析确定了几种影响 LILRA5 mRNA 表达的小分子。其中，发现雌二醇、雌二醇-3-苯甲酸酯、钆二胺、拓扑替康和睾酮在 Ig 样 C2 结构域中保守的 VAL-15 或 THR-133 残基处与 LILRA5 蛋白稳定结合。
结论：基于欧洲血统队列，本研究揭示了 LILRA5 和 NELL1 是 NISCM 的潜在治疗靶点，其中 LILRA5 在糖尿病心肌病中显示出特别有希望的前景。几个小分子与 LILRA5 相互作用，暗示潜在的临床意义。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究
研究目的: 维持正常的甲状腺功能在怀孕期间至关重要，但甲状腺功能障碍和甲状腺过氧化物酶抗体 （TPOAb） 的存在影响了 0.5% 至 18% 的孕妇。
研究方法: 在这里，我们对 85,421 名中国孕妇进行了 8 个甲状腺性状的全基因组关联研究 （GWAS），包括 2 种甲状腺相关激素、4 种甲状腺功能障碍和 2 种甲状腺自身免疫测量，以研究妊娠期甲状腺功能的遗传基础。
研究结果：我们的研究确定了 176 个遗传位点，包括 125 个以前未知的全基因组关联。联合流行病学和孟德尔随机化分析揭示了妊娠甲状腺表型与妊娠并发症、出生结局和晚年健康结局之间的显著关联。具体来说，怀孕期间促甲状腺激素 （TSH） 水平遗传升高与较低的血糖水平、降低的血压和更长的妊娠期相关。此外，妊娠期 TPOAb 和甲状腺功能与晚年甲状腺和心脏疾病具有遗传相关性。
结论：这些发现为怀孕期间甲状腺性状的遗传决定因素提供了见解，这可能会导致新的治疗方法、早期预诊断和从成年早期开始的预防策略。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：CD86 对粒细胞的作用介导 Roseburia 属对牙周炎的影响
研究目的：本研究旨在探讨肠道菌群与牙周炎之间的因果关系，并描述和量化免疫细胞的中介作用，从而为牙周炎的发病机制、预防和治疗提供新的见解。
研究方法：我们采用双样本孟德尔随机化 （MR） 方法来分析肠道微生物群组成 （涵盖 412 个肠道微生物群分类群和功能） 和牙周炎 （涉及 4,784 例和 272,252 例对照） 的遗传预测因子来自全基因组关联研究 （GWAS） 数据集。随后进行两步 MR 分析，以评估免疫细胞性状 （包括 731 种免疫细胞特征） 介导肠道菌群对牙周炎风险影响的程度。
研究结果: 我们的分析表明，九个肠道微生物群分类群是牙周炎易感性的致病因素 （p < 0.05）。值得注意的是，Roseburia 属被确定对牙周炎发挥保护作用，部分通过粒细胞上 CD86 表达的上调介导，观察到 8.15% 的介导作用。
结论： 我们的研究结果确定了肠道微生物群与牙周炎之间的因果关系，突出了 Roseburia 对这种情况的保护作用。这种保护作用的很大一部分是通过粒细胞上 CD86 的上调介导的。 它通过探索肠道菌群与牙周炎之间的因果关系，描述和量化免疫细胞的中介作用，可为牙周炎的发病机制、预防和治疗提供新思路。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：阅读障碍与 8 种痴呆风险之间的因果关系
研究目的：观察性和遗传学研究报道了阅读障碍与阿尔茨海默病 （AD） 之间的关系。到目前为止，阅读障碍对 AD 风险的因果影响仍不清楚。
研究方法: 我们进行了双样本单变量孟德尔随机化 （MR） 分析，以确定阅读障碍与 AD 、血管性痴呆 （VD）、路易体痴呆 （LBD） 和额颞叶痴呆 （FTD） 及其四种亚型风险之间的因果关系。首先，我们从大规模全基因组关联研究 （GWAS） 数据集中选择了 42 个阅读障碍遗传变异，并从 AD 、 VD 、 LBD 和 FTD 中提取了它们相应的 GWAS 摘要统计数据。其次，我们选择了四种 MR 方法，包括逆方差加权 （IVW） 、加权中位数、MR-Egger 和 MR-PRESSO。然后使用异质性、水平多效性和留一法敏感性分析来评估所有因果估计的可靠性。我们还进行了多变量 MR （MVMR） 和中介分析，以评估认知表现 （CP） 或教育成就 （EA） 对阅读障碍和 AD 之间因果关系的潜在中介作用。采用 MV IVW 和 MV-Egger 两种 MVMR 方法和两步 MR 进行分析。
研究结果：使用 IVW，我们发现阅读障碍增加与 AD 风险增加之间存在显著的因果关系 （OR = 1.15,95% CI：1.04-1.28，P = 0.006），但 VD 、 LBD 、 FTD 或其四种亚型没有。MR-PRESSO 进一步支持阅读障碍与 AD 之间的统计学显着关联 （OR = 1.15,95% CI：1.05-1.27，P = 0.006）。所有敏感性分析都证实了因果估计的可靠性。使用 MV IVW 和中介分析，我们发现在调整 CP 而不是 EA 后，阅读障碍与 AD 之间没有因果关系，CP 介导了阅读障碍对 AD 的总影响，比例为 46.32%。
研究结论：我们提供遗传证据来支持阅读障碍增加对 AD 风险增加的因果效应，这主要是由 CP 介导的。阅读活动可能是通过改善认知功能来治疗 AD 的潜在干预策略。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：血液代谢物、神经认知和精神疾病：研究因果途径的孟德尔随机化分析
研究目的： 神经认知功能障碍在观察上与精神疾病的风险相关。血液代谢物很容易获得，可能成为非常有前途的脑部疾病生物标志物。然而，血液代谢物在神经认知功能中的因果作用，以及它们与精神疾病相关的生物学途径仍不清楚。
研究方法：为了探索它们的推定因果关系，我们使用与 317 种人类血液代谢物相关的遗传变异进行了双向双样本孟德尔随机化 （MR） （n麦克斯= 215,551）、g 因子（多种神经认知测试的综合指数，其中 n麦克斯= 332,050），以及来自欧洲血统的大规模全基因组关联研究的 10 种不同的精神疾病（n = 9,725 至 807,553）。采用中介分析评估候选代谢物、神经认知特质和相应精神障碍之间的潜在因果途径。
研究结果： MR 证据表明，遗传预测的乙酰草氨酸与 g 因子呈正相关（乙酰草氨酸水平每增加一个标准差，g 因子增加 0.035 个标准差单位;95% 置信区间，0.021 至 0.049;P = 1.15 × 10-6).遗传预测的丁酰肉碱与 g 因子呈负相关（遗传代理丁酰肉碱每增加一个标准差，g 因子减少 0.028 个标准差单位;95% 置信区间，-0.041 至 -0.015;P = 1.31 × 10-5).没有证据表明遗传代理的 g 因子与代谢物之间存在关联。此外，通过两步 MR 进行的中介分析显示，从乙酰磷氨酸到双相情感障碍的因果途径部分由 g 因子介导，介导比例为 37.1%。此外，g 因子介导了从丁酰肉碱到精神分裂症的因果途径，介导比例为 37.5%。来自不同来源的其他神经认知特征提供了一致的结果。
结论： 我们的结果提供了遗传证据，乙酰草胺通过神经认知能力预防双相情感障碍，而丁酰肉碱通过神经认知对精神分裂症有不利影响。这些发现可能为代谢水平对神经认知和相关疾病风险的干预提供见解。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：血脂水平和多发性骨髓瘤风险：来自 Meta 分析和孟德尔随机化的见解
研究目的：血脂水平与多发性骨髓瘤 （MM） 风险相关，但因果关系仍未得到证实。为了进一步探索这一点，进行了一项结合 meta 分析和孟德尔随机化 （MR） 的详细研究。
研究方法：在 PubMed 和 Embase 上进行文献检索;血浆脂质性状的摘要数据是从 FinnGen 数据库的 IEU 和 MM 数据中提取的。利用 Meta 分析和 MR 分析脂质与 MM 风险的联系，包括介质 MR 以确定潜在的介质。该研究是根据 PRISMA 和 STROBE-MR 指南进行的。
研究结果：通过荟萃分析分析的观察性研究表明，LDL、HDL、总胆固醇 （TC） 和甘油三酯水平升高与 MM 风险降低相关，HR 分别为 0.73、0.59、0.60 和 0.84。MR 分析证实甘油三酯与 MM 风险降低存在潜在因果关系 （OR：0.67,95% CI：0.46-0.98），与 BMI 无关。介导分析指出 X-11,423-O-sulfo-L-tyrosine 和 neuropilin-2 是潜在的介质。
结论：研究结果表明，较高的脂质水平（LDL、HDL、TC 和甘油三酯）与 MM 风险降低有关，而甘油三酯水平较高与 MM 风险降低有因果关系。这为针对 MM 的治疗干预提供了新的途径。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：遗传预测的膳食摄入量和结直肠癌的风险：一项孟德尔随机化研究
研究内容： 在孟德尔随机化 （MR） 方法中，观察性研究中混杂因素对饮食与结直肠癌 （CRC） 之间关联的影响可以最小化。本研究旨在使用单样本 MR 调查膳食摄入量与 CRC 之间的观察和遗传预测关联。
研究方法：使用超过 9300 万个变异的遗传数据，我们进行了一项全基因组关联研究，以发现与英国生物样本库参与者的饮食摄入相关的基因组风险位点。然后我们计算了饮食相关变异的遗传风险评分，并将其用作两阶段最小二乘 MR 框架中的工具变量，以估计关联的风险比 （HRs） 和 95% 置信区间 （CIs）。我们还在 Cox 比例风险模型中使用年龄作为时间尺度进行了观察分析。
研究结果： 等位基因分数是根据来自英国生物银行的参与者食用红肉、加工肉类、家禽、鱼、牛奶、奶酪、水果、蔬菜、咖啡、茶和酒精相关的 399 个遗传变异计算得出的。在 MR 分析中，遗传预测的水果摄入量与 CRC 风险降低 21% 显著相关 （HR = 0.79,95% CI = 0.66-0.95），蔬菜摄入量与 CRC 之间存在轻微负相关 （HR = 0.85,95% CI = 0.71-1.02）。然而，在多变量分析中观察到零结果，水果和蔬菜每日摄入量的 HR （95% CI） 分别为 0.99 （0.98-1.01） 和 0.99 （0.98-1.00）。
研究结论： 饮食习惯归因于遗传变异，这可以用作 MR 框架中的工具变量。我们的研究支持水果摄入量与降低 CRC 风险之间的因果关系，并提出了一种有效的水果消费策略来预防 CRC。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：靶向 IL-2、IL-6 和 TYK2 信号传导预防 1 型糖尿病疗效的遗传证据：一项孟德尔随机化研究
研究内容：我们旨在调查支持重新利用已获许可或处于临床开发阶段的药物以预防 1 型糖尿病的遗传证据。
研究方法： 我们获得了 1 型糖尿病风险、全血基因表达和血清蛋白水平的全基因组关联研究摘要统计数据，并调查了 7 个潜在药物靶基因附近的遗传多态性。我们使用共定位来检查与 1 型糖尿病风险相关的相同遗传变异是否也与相关的药物靶基因代理相关，并使用孟德尔随机化来评估关联的方向和大小。此外，我们进行了仅限于药物靶基因内功能变异的孟德尔随机化分析。
研究结果：共定位显示，IL2RA （编码 IL-2 受体亚基 α [IL2RA]）、IL6R （编码 IL-6 受体 [IL6R]）和 IL6ST （编码 IL-6 细胞因子家族信号转导 [IL6ST]）的血液表达水平与相应基因附近的 1 型糖尿病易感性共享相同的因果变异 （后验概率分别为 100%、96.5% 和 97.0%）。IL2RA 、 IL6R 和 IL6ST 遗传代理基因表达每增加 1-SD 1 型糖尿病的 OR （95% CI） 分别为 0.22 （0.17， 0.27） 、 1.98 （1.48， 2.65） 和 1.90 （1.45， 2.48）。使用错义变异，遗传代理的 TYK2 （编码酪氨酸激酶 2） 表达水平与 1 型糖尿病风险相关 （OR 0.61 [95% CI 0.54， 0.69]）。
研究结论：我们的研究结果支持靶向 IL-2、IL-6 和 TYK2 信号以预防 1 型糖尿病。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：探索创伤性脑损伤中的突触通路：一种跨表型基因组学方法
研究内容：创伤性脑损伤 （TBI） 是导致死亡和残疾的全球主要原因，缺乏促进康复的有效治疗方法。突触重塑已被假设为影响 TBI 后结果的一种机制。我们试图使用通路富集工具和全基因组基因型数据来研究 TBI 和其他神经精神疾病之间是否共享影响突触维持的常见机制，目的是突出新的治疗靶点。
研究方法：我们利用了一种综合方法，将来自全基因组关联研究 （GWAS） 的数据与通路和基因集富集分析相结合。结合基于文献综述和 Reactome 数据库驱动的方法，以确定 TBI 结果中感兴趣的突触相关途径，并评估与突触相关病理生物学机制相关的条件的共同关联，包括阿尔茨海默病 （AD）、精神分裂症 （SCZ）、重度抑郁症 （MDD）、创伤后应激障碍 （PTSD）、注意力缺陷多动障碍 （ADHD） 和自闭症谱系障碍 （ASD）。使用 MAGMA 及其延伸、e-和 H-MAGMA 进行基因和通路水平富集分析，然后进行孟德尔随机化 （MR） 以研究潜在的因果关系。
研究结果：在测试的 98 条通路中，有 32 条在所包含的条件下显著富集。在 TBI 结局中，我们确定了 5 个途径的显著富集：“突触间隙的血清素清除”（p 值 = 0.0001）、“突触前烟碱乙酰胆碱受体”（p 值 = 0.0003）、“突触后烟碱乙酰胆碱受体”（p 值 = 0.0003）、“高钠渗透性突触后乙酰胆碱烟碱受体”（p 值 = 0.0001）和“乙酰胆碱结合和下游事件”通路（p 值 = 0.0003）。这些关联突出了胆碱能和血清素能系统在 TBI 后恢复中的潜在参与。其中三种途径在 TBI 和精神分裂症之间共享，表明可能的病理生理学共性。在这项研究中，我们利用共享突触机制的大脑疾病的比较和综合基因组方法来探索 TBI 结果的病理生理学。
研究结论：我们的结果表明 TBI 结果与突触通路之间的关联以及与其他神经精神疾病的病理生物学重叠。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：循环炎症和免疫反应蛋白与子宫内膜癌风险：一项嵌套病例对照研究和孟德尔随机化分析
研究内容：炎症和免疫失调是子宫内膜癌变的假设促成因素;然而，确切的潜在机制仍不清楚。
研究方法：我们在欧洲癌症和营养前瞻性调查 （EPIC） 队列中嵌套的 624 对子宫内膜癌病例对照对中测量了 152 个诊断前血浆蛋白生物标志物。使用条件 logistic 回归估计比值比 （ORs），考虑混杂和多重比较。使用来自英国生物样本库 （n = 52,363） 和子宫内膜癌协会联盟 （12,270 例和 46,126 例对照） 的汇总数据，在双样本孟德尔随机化 （MR） 分析中进一步测试被认为与子宫内膜癌风险相关的蛋白质。
研究结果：在 EPIC 巢式病例对照研究中，IL-6 [OR per NPX（浓度加倍）= 1.28 （95% 置信区间 （CI） 1.03-1.57）]、HGF [1.48 （1.06-2.07）]、PIK3AP1 [1.22 （1.00-1.50）] 和 CLEC4G [1.52 （1.00-2.32）] 呈正相关;HSD11B1 [0.67 （0.49-0.91）]、SCF [0.68 （0.49-0.94）] 和 CCL25 [0.80 （0.65-0.99）] 与子宫内膜癌风险呈负相关;所有估计值均进行了多次比较，调整后的 P 值> 0.05。在互补 MR 分析中，IL-6 [OR 每逆秩归一化 NPX = 1.19 （95% CI 1.04-1.36）] 和 HSD11B1 [0.91 （0.84-0.99）] 与子宫内膜癌风险相关。
研究结论： 通过 HSD11B1 改变的 IL-6 信号传导和降低糖皮质激素活性可能在子宫内膜癌变中起重要作用。
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