新思路！浙大李雪团队先探索后重复验证做孟德尔随机化，发文一区（IF=11.1）...

编者

近年来，孟德尔随机化方法可谓是炙手可热，公共数据库联合孟德尔随机化常常可以发高分期刊。浙江大学李雪教授团队，利用UK biobank和FinnGen数据库，做孟德尔随机化分析发文eBioMedicine（医学一区，IF=11.1），与各位做个分享！

孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)分析是一种流行病学方法，通过使用遗传变异作为工具变量来模拟暴露的影响，从而加强因果推断。

该方法有两个主要优点：

• 最大限度地减少混杂，因为遗传变异在概念上是随机组合的，因此与混杂因素(通常是环境和自我采用的因素)无关。

• 减少反向因果关系，因为种系表型不能因疾病的发生或进展而改变。

其中，MR-全表型组关联研究(MR-PheWAS)是在大规模生物样本库中检验暴露与多种临床结局之间因果关系的有效方法。李雪教授研究团队进行了MR-PheWAS来探索CeD的遗传易感性与大量疾病之间的联系，目的是确定CeD的健康共病。

2024年3月，浙江大学的李雪教授研究团队在《eBioMedicine》(医学一区，IF=11.1)发表了一篇题为：“Phenome-wide Mendelian randomization analysis reveals multiple health comorbidities of coeliac disease”的研究论文，该研究揭示了与乳糜泻（CeD）遗传易感性相关的多种临床结果，这表明有必要对该人群进行共病监测。

主要研究结果

1.研究设计

李雪教授团队从包含12041例乳糜泻病例的全基因组关联研究中选择与CeD相关的snp作为工具变量，snp具有全基因组显著性阈值且无连锁不平衡(R2 <0.001)。

研究者首先构建了一个乳糜泻多基因风险评分 (PRS)，以模拟对乳糜泻的遗传易感性，然后使用该 PRS 在UK Biobank 研究的385,017个个体中来评估其与 1060 个临床终点的关联，以探索与CeD遗传易感性相关的临床结局。

为了证实已确定的关联，使用FinnGen研究中的双样本MR分析作为重复。最终成功确定了乳糜泻与多个疾病之间的因果关系。

2.MR-PheWAS确定了68个与CeD遗传易感性相关的临床结局

经过多重检验校正后，CeD的遗传易感性与47项临床结局的风险增加和21项临床结局的风险降低相关。

大多数确定的结果与内分泌/代谢系统相关。几种自身免疫性疾病被发现与CeD的遗传易感性显著相关，包括1型糖尿病(T1D）、Graves病、Sicca综合征(又称Sjögren综合征)、慢性肝炎、系统性红斑狼疮、结节病和皮肤红斑狼疮。

此外，遗传易感性与非霍奇金淋巴瘤、骨质疏松、缺铁性贫血、维生素b复合物缺乏的风险升高有关；与前列腺增生、前列腺癌和其他前列腺疾病风险降低有关。

图 英国生物样本库中1186个临床结果风险之间关系的曼哈顿图

3.分析中去除MHC基因复合体区域的snp

在分析中去除MHC基因复合体区域的snp后，大多数相关性没有统计学意义。当排除MHC区域的snp时，1型糖尿病和非霍奇金淋巴瘤的相关性减弱，表明具有共同的遗传病因。这些关联在男性和女性与不同年龄层之间是一致的。

4.双样本MR重复了38种关联

在UK Biobank中与CeD相关的68项结果中，FinnGen研究中有57项可用于重复验证。在57项中，遗传易感性与34例临床结局的风险增加有关，与4例临床结局的风险降低有关。

同样，在CeD诊断中观察到最强的关联。已确定的自身免疫性疾病、非霍奇金淋巴瘤、骨质疏松症、白内障、营养不良(缺铁性贫血和维生素b复合物缺乏症)和前列腺疾病的关联得到了重复验证。

5.多变量MR分析

使用固定效应的逆方差加权法，经FDR校正后，双歧杆菌属的遗传预测丰度与骨质疏松症(P = 0.019)相关，可能与红斑狼疮(P = 0.061)相关。在调整双歧杆菌属的预测丰度后，CeD的遗传易感性与骨质疏松症和皮肤红斑狼疮风险之间的关联没有改变。

后记

浙江大学李雪团队的研究支持当前的建议，即加强对CeD患者，特别是T1D和自身免疫性甲状腺疾病患者的共病管理和乳糜泻患者的意识。

这项MR-PheWAS研究发现了广泛的临床结果，特别是与CeD相关的自身免疫性疾病、非霍奇金淋巴瘤、骨质疏松和营养不良。这些发现揭示了CeD的合并症，并建议在这一人群中进行合并症监测的必要性。

本文的特色在于它的研究设计思路，用UK Biobank数据库数据做探索，用FinnGen数据做重复验证，进行孟德尔随机化分析！感兴趣的朋友们可以研究研究。

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