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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，3.27-4.02共发表146篇相关主题论文，其中共19篇医学1区，46篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：对勃起功能障碍可改变的危险因素的见解，一项广角孟德尔随机化研究
研究目的：可改变的危险因素与勃起功能障碍（ED）之间的因果关系尚不清楚，这阻碍了ED患者的早期识别和干预。本研究旨在阐明42个主要危险因素与ED之间的因果关系。
研究方法：单变量孟德尔随机化（MR），多变量MR和中介MR分析被用来调查42个可改变的风险因素和ED之间的因果关系。合并结果从两个独立的ED全基因组关联研究，以验证结果。
研究结果：遗传预测的体重指数（BMI）、腰围、躯干脂肪量、全身脂肪量、总体健康评分差、2型糖尿病、基础代谢率、脂联素、吸烟、失眠、打鼾、高血压、中风、缺血性中风、冠心病、心肌梗死、心力衰竭和重度抑郁症被发现增加ED的风险（均P < 0.05）。此外，高体脂百分比和饮酒的遗传倾向与ED风险增加相关（P < 0.05 and adjusted P >0.05）。高性激素结合球蛋白（SHBG）水平的遗传易感性可降低ED的风险（P < 0.05）。血脂水平与ED之间无显著相关性。多变量MR将2型糖尿病、基础代谢率、吸烟量、高血压和冠心病确定为ED的危险因素。综合结果证实，腰围、全身脂肪量、总体健康等级差、2型糖尿病、基础代谢率、脂联素、吸烟、打鼾、高血压、缺血性中风、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、重度抑郁症等可增加ED的风险（P均< 0.05），而较高的SHBG降低了ED的风险（P = 0.004）。BMI、失眠、脑卒中对艾德的影响有提示意义（< 0.05 and adjusted P >P0.05）。
结论：这项综合性MR研究支持肥胖、2型糖尿病、基础代谢率、自我健康评分差、吸烟和饮酒、失眠和打鼾、抑郁、高血压、卒中、缺血性卒中、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、SHBG和脂联素在ED发生和发展中的因果作用。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：血清载脂蛋白与死亡风险：来自观察性和孟德尔随机化分析的证据
研究目的：载脂蛋白（APOs）已成为影响慢性疾病风险的脂质代谢的重要参与者。然而，循环载脂蛋白O浓度对过早死亡的影响仍不确定。本研究旨在探讨血清载脂蛋白与全因死亡率、心血管疾病（CVD）相关死亡率和癌症相关死亡率的关系。
研究方法：我们纳入了340，737名参与者，他们的血清载脂蛋白O测量来自英国生物库。使用限制性三次样条和多变量COX回归模型，通过计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），评估APO与全因和特定原因死亡率之间的相关性。基于单样本孟德尔随机化（MR）设计，包括398，457名来自英国生物库的白色血统的参与者，我们使用2阶段最小二乘回归进行工具变量分析，以评估遗传预测的APO与死亡率之间的相关性。
研究结果：在调整了包括高密度和低密度脂蛋白颗粒在内的潜在混杂因素后，我们观察到APOA 1与全因、CVD相关和癌症相关死亡率呈非线性反比关系（P-非线性< 0.001）。相比之下，APOB与全因死亡率（P-非线性< 0.001）、CVD相关死亡率（P-线性< 0.001）和癌症相关死亡率（P-线性= 0.03）呈正相关。MR分析显示一致的结果，除了APOB和癌症死亡率之间的关联是零。此外，观察性和MR分析均发现APOA 1与肺癌相关死亡率之间呈负相关（HR比较极端十分位数：0.46; 95% CI：0.26，0.80; HR：0.78; 95% CI：0.63，0.97）。
结论：我们的研究结果表明，循环APOA 1对全因、心血管疾病相关和肺癌相关死亡风险具有潜在的有益作用，而APOB可能对全因和心血管疾病相关死亡风险产生不利影响。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：肠易激综合征与帕金森病关系的队列研究和孟德尔随机分析
研究目的：本研究采用前瞻性队列研究和孟德尔随机化方法，探讨肠易激综合征（IBS）与帕金森病（PD）的关系。
研究方法：该数据集包含来自英国生物银行的426，911名参与者的大量队列，使用cox比例风险模型和病例对照分析讨论了IBS和PD之间的关联，同时调整了协变量，如年龄，性别，种族和教育水平。
研究结果：单因素考克斯回归分析显示，IBS患者发生PD的风险降低（HR：0.774，95%CI：0.625-0.956，P = 0.017），但调整其他变量后，三种模型的统计学意义均降低。在一些亚组分析中，IBS患者不太可能发展为PD，2000年后诊断为IBS的患者随后发展为PD的风险也较低（HR：0.633，95%CI：0.403-0.994，P = 0.047）。此外，我们在研究结束时根据性别和年龄为随访期间诊断的每位IBS患者匹配了5名健康对照参与者，Logistic回归结果（OR：1.239，95%CI：0.896-1.680，P = 0.181）显示IBS与PD风险无关。孟德尔随机化未发现IBS与帕金森病之间存在因果关系的显著证据（OR：0.801，95%CI：0.570-1.278，P = 0.204）。
结论：总体而言，我们认为IBS状态与发生PD的风险无关，这些发现为IBS患者的临床管理和资源分配提供了有价值的见解。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目：在性别合并和性别特异性双样本孟德尔随机化研究中，没有证据表明生物可利用睾酮对ADHD有因果关系
研究目的：注意力缺陷多动障碍（ADHD）在男性中的较高患病率提出了一个问题，即睾酮是否与ADHD风险有关。然而，横断面研究并没有确定ADHD和睾酮水平之间的关联。孟德尔随机化（MR）研究可以克服关联研究固有的局限性，特别是反向因果关系和剩余混杂。
研究方法：在目前的研究中，进行了性别合并和性别特异性双样本MR分析，以解决睾酮是否对ADHD风险有因果影响。生物可利用睾酮的性别组合以及性别特异性靶向遗传变异来自一项大型全基因组关联研究（GWAS），该研究涉及多达382，988名成年白色欧洲英国生物样本库研究参与者。
结果： 在我们针对ADHD的性别特异性分析中，包括来自14，154名男性和4，945名女性ADHD患者的数据，（分别为17，948和16，246名对照），未发现生物可利用睾酮与ADHD风险之间存在关联，男性也未发现（逆方差加权（IVW）：β = 0.09，95%-CI [-0.10，0.27]），女性中也无（IVW：β =-0.01，95%-CI [-0.20，0.19]）。然而，在性别合并分析中，包括38，691例病例和186，843例对照，遗传预测的生物可利用睾酮与ADHD风险相关（IVW：β = 0.24，95%-CI [0.09，0.39]）。在多变量MR分析中，将出生体重和/或SHBG作为额外变量纳入并没有改变这一结果。然而，当通过多变量MR研究校正潜在的BMI驱动的多效性时，睾酮的所有效应估计值均显示无显著性
结论：总之，没有发现生物可利用的睾酮对ADHD风险的因果关系的有力证据。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：研究代谢生物标志物与肾癌风险之间的因果关系
研究目的：代谢重编程在肾癌中起重要作用。我们的目的是从基于人群的数据中调查249种代谢生物标志物对肾癌的因果作用。
研究方法：本研究从以前的大样本全基因组关联研究中提取数据。主要终点是随机效应方差加权倒数（IVW）。在完成249次双样本孟德尔随机化分析后，将这些重要的代谢产物纳入进一步的敏感性分析。
研究结果：根据严格的Bonferrion校正水平（P <2 e-04），我们仅发现两种代谢物与肾癌有因果关系。低密度脂蛋白（LDL）中的磷脂/总脂比值（OR：0.63，95%CI：0.50-0.80，P = 1.39e-04）。通过敏感性分析，结果稳定。
结论：这些结果强调了乳酸在肾脏肿瘤发生中的中心作用，并为磷脂如何影响肾脏肿瘤发生的可能机制提供了新的见解。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：调查注意力缺陷/多动障碍和冒险行为之间的共享遗传结构：一项大规模全基因组交叉性状分析
研究目的：本研究旨在探讨注意缺陷多动障碍（ADHD）和危险行为之间的遗传结构。
研究方法：基于最新的大规模全基因组关联研究（GWAS），本研究首次采用连锁不平衡评分回归（LDSC）和变异关联局部分析（LAVA）方法研究危险行为与ADHD的遗传相关性。然后，我们进行了交叉性状分析，以确定多效位点。最后，应用双向孟德尔随机化分析（MR）来检验因果关系。
研究结果：ADHD与冒险行为之间存在显著的正相关（rg = 0.351，p = 6.50E-37）。跨特质荟萃分析确定了ADHD和风险行为之间共有的27个显著SNP。位于第3号染色体上的CADM 2基因附近的最显著位点与这两个性状相关（pADHD = 3.07E-05和冒险行为= 2.47E-30）。在第7号染色体上的FOXP 2基因（rs 8180817，pmeta = 5.72E-21）附近也可以观察到相同的情况。发现CCDC 171基因等基因在mRNA水平上与ADHD及危险行为的发生有关。双向MR分析发现两者之间存在因果关系。
限制：我们的大多数数据来源是欧洲血统，这可能限制了我们的研究结果对其他种族人群的普遍性。
结论：本文深入揭示了ADHD与冒险行为之间共有的遗传结构，发现ADHD与冒险行为之间存在显著的遗传正相关。为这两种性状的未来治疗和管理提供见解。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：线粒体DNA多态性和生活方式对跟骨骨密度的交互作用
研究目的：骨矿物质密度（BMD）是骨质疏松性骨折的主要预测因子，先前的研究分别报道了线粒体功能障碍和生活方式对BMD的影响。然而，它们对BMD的相互作用效应仍不清楚。因此，我们的目的是调查线粒体DNA（mtDNA）和常见的生活方式可能的相互作用，有助于骨质疏松症。
研究方法：我们的分析包括来自英国生物银行的119，120名白色参与者（N女性= 65，949，N男性= 53，171），具有足跟BMD表型数据。采用PLINK广义线性回归模型分析mtDNA与吸烟、饮酒、体力活动、膳食多样性评分和维生素D等5个生活环境因素对足跟骨密度的交互作用。此外，我们还对全身BMD进行了线性回归分析。最后，我们使用孟德尔随机化（MR）分析评估了mtDNA拷贝数（mtDNA-CN）和生活环境因素之间的潜在因果关系。
研究结果：本研究在所有样本中发现了4个提示足跟BMD的mtDNA位点，如m.16356T>C（MT-DLOOP; P =1.50×10-3）。在足跟BMD中还检测到多个候选mtDNA×生活方式相互作用，如总样本中MT-ND 2 ×体力活动（P = 2.88×10-3）和男性MT-ND 1 ×吸烟（P = 8.54×10-4）。值得注意的是，MT-CYB是一个共同的候选mtDNA位点的足跟骨密度与五个生活环境因素的相互作用。多变量MR分析表明，当考虑mtDNA-CN时，体力活动对足跟BMD有因果关系（P =1.13×10-3）。
结论：我们的研究提示线粒体和生活方式对足跟骨密度的影响，为探讨骨质疏松症的发病机制提供了新的线索。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：吸烟的代谢特征、与2型糖尿病的关系以及与遗传易感性的相互作用
研究目的：吸烟者患2型糖尿病（T2 D）的风险增加，但其潜在机制尚不清楚。我们研究了吸烟-T2 D关联是否由代谢组学的改变介导，并评估了与糖尿病或胰岛素抵抗遗传易感性的潜在相互作用。
研究方法：在英国生物样本库（n = 93，722）中，横断面分析确定了208种与吸烟相关的代谢物，其中131种在孟德尔随机化分析中得到证实，包括糖蛋白乙酰基、脂肪酸和脂质。应用弹性网络回归来创建吸烟相关的代谢特征。我们估计了与基线吸烟/代谢特征相关的T2 D事件的风险比（HR），并计算了由特征介导的吸烟-T2 D关联的比例。将T2 D（GRS-T2 D）和胰岛素抵抗（GRS-IR）的特征和遗传风险评分对T2 D发生率的相加相互作用评估为相互作用引起的相对超额风险（RERI）。
研究结果：目前与从不吸烟的T2 D的HR为1.73（95%置信区间（CI）1.54 - 1.94），38.3%的超额风险由代谢特征介导。在TwinGene中复制了代谢特征及其介导作用。代谢特征与T2 D相关（HR：1.61，CI：1.46 - 1.77，高于与低于中位数的值），有证据表明与GRS-T2 D（RERI：0.81，CI：0.23 - 1.38）和GRS-IR（RERI：0.47，CI：0.02 - 0.92）相互作用。
结论：吸烟者中T2 D风险增加可能通过对代谢组的影响介导，并且这种代谢改变对糖尿病风险的影响可能在具有T2 D遗传易感性或胰岛素抵抗的个体中放大。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：在一个包括300多万人的多样化队列中对酒精使用变体进行的全表型关联和孟德尔随机化研究
研究目的：酒精消费与许多负面的社会和健康结果有关。这些关联可能是饮酒的直接后果，也可能反映了影响饮酒和其他结果的常见遗传因素。
研究方法：我们对编码乙醇代谢酶（ADH 1B：rs 1229984-T，rs 2066702-A; ADH 1C：rs698-T）的基因中研究得最好的三种保护性单核苷酸多态性（SNP）进行了探索性全表型关联研究（PheWAS），使用了28个表型类别（例如，药物使用、心理健康、睡眠、免疫、心血管、代谢），包括欧洲（N ≤ 2，619，939）、拉丁美洲（N ≤ 446，646）和非洲裔美国人（N ≤ 146，776）人群，以发现新的和可能意想不到的关联。这些SNPs一直被候选基因研究和酒精相关行为的全基因组关联研究所牵连，但尚未在如此大的多个祖先的队列中以无假设的方法详细研究其他相关表型。为了深入了解饮酒对PheWAS中显著结局的潜在因果影响，我们进行了单变量双样本和单样本孟德尔随机化（MR）分析。
结果：次要等位基因rs 1229984-T对酒精行为具有保护作用，在三个队列中显示出最高数量的PheWAS关联（N = 232，欧洲人; N = 29，拉丁美洲人; N = 7，非洲裔美国人）。rs 1229984-T影响健康的多个领域。我们复制了与酒精相关的行为，精神和睡眠状况以及心脏代谢健康的关联。我们还发现了与神经系统（偏头痛，癫痫），免疫（过敏），肌肉骨骼（纤维肌痛）和生殖健康（先兆子痫）相关的未充分研究的特征的关联。在欧洲队列中，MR分析确定了饮酒对其中35个结果的因果关系影响的证据。
结论：我们的工作表明，编码酒精代谢酶的基因多态性影响酒精相关行为以外的多个健康领域。了解这些影响的潜在机制可能对治疗和预防医学有意义。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：创伤后应激障碍基因预测对自身免疫表型的影响
研究目的：观察性研究表明，创伤后应激障碍（PTSD）增加了各种自身免疫性疾病的风险。对这些疾病之间的共同生物学和因果关系的了解可能会为PTSD和共病自身免疫性疾病的干预方法提供信息。
研究方法：我们研究了PTSD、18种自身免疫性疾病和3种免疫/炎症生物标志物之间的共同遗传贡献和因果关系。单变量混合XeR用于对比表型的遗传结构。遗传相关性采用连锁不平衡评分回归进行估计。采用独立的、全基因组显著的单核苷酸多态性进行双向、双样本孟德尔随机化（MR）;评价逆方差加权和加权中位数MR估计值。还进行了不相关（MR MRO）和相关水平多效性（CAUSE）的敏感性分析。
结果：PTSD是多基因的（10,863个有影响的变异）比自身免疫性疾病（中位数255个有影响的变异）。然而，PTSD与9种自身免疫性疾病和3种炎症生物标志物存在显著的遗传相关性。PTSD对自身免疫性甲状腺疾病（p = 0.00009）和C-反应蛋白（CRP）（p = 4.3 × 10 -7 ）有假定的因果影响。敏感性分析未显著改变推断。此外，PTSD-自身免疫性甲状腺疾病相关性在多变量MR分析中仍然显著，该分析将遗传预测的炎症生物标志物作为潜在的机制途径变量进行了调整。没有自身免疫性疾病对PTSD有显著的因果影响（所有p值> 0.05）。虽然因果效应模型支持PTSD与CRP的关联，但共享多效性足以解释CRP对PTSD的假定因果效应（p = 0.18）。
结论：我们的研究结果表明，PTSD，自身免疫性疾病和炎症生物标志物之间存在显着的遗传重叠。PTSD对自身免疫性甲状腺疾病有假定的因果作用，与现有的流行病学证据一致。先前报道的CRP对PTSD的因果作用可能被共同的遗传学混淆。总之，结果突出了创伤后应激障碍，自身免疫性疾病和相关炎症特征之间的细微联系，并表明靶向相关途径以预防疾病和残疾的重要性。
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