这么好用？简单双向孟德尔随机化多次发文一区！| 孟德尔随机化周报（5.15-5.22）...

孟德尔随机化开始的时候还没有这么卷，只要很直白地研究一个自变量对一个因变量的因果影响就能发高分了。但是现在不行咯！

那我们要如何开发新选题新思路呢？双向孟德尔是可以考虑的一个选择！在本周的汇总文章中，有三篇双向孟德尔随机化文章，都发表了一区！让我们一起来看看吧！

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，5.8-5.14共发表67篇相关主题论文，其中共11篇医学1区，19篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：肠道微生物群和认知表现：双向双样本孟德尔随机化

研究目的：先前的研究表明，肠道微生物群与神经和精神疾病之间存在潜在关联。然而，肠道微生物群与认知能力之间的因果关系仍不确定。

研究方法： 一项双样本孟德尔随机化 （MR） 研究使用了与肠道微生物群 （n = 18,340） 和认知表现 （n = 257,841） 相关的 SNP，这些 SNP 来自最近的 GWAS 数据。采用逆方差加权（IVW）、MR Egger、加权中位数、简单模态和加权模态。通过 IVW 的 Cochran Q 检验评估异质性。结果用漏斗图显示。通过留一法检测异常值。进行了MR-PRESSO和MR-Egger截距测试，以解决水平多效性影响。

研究结果： IVW分析显示，蓝杆菌属（P = 0.013,0.966[0.940-0.993]），连环杆菌属（P = 0.035,0.977[0.956-0.998]），氧化杆菌属（P = 0.043,0.979[0.960-0.999]）的存在对认知性能有不利影响。特别是Roseburia （P < 0.001， 0.935[0.906-0.965]），在Bonferroni校正后，与认知表现仍呈强烈负相关。相反，包括拟杆菌科（P = 0.043,1.040[1.001-1.081]），Rikenellaceae（P = 0.0.）在内的科 047， 1.026[1.000-1.053]），以及Paraprevotella属（P = 0.044， 1.020[1.001-1.039]）、瘤胃球菌扭矩组（P = 0.016， 1.062[1.011-1.115]）、拟杆菌属（P = 0.043， 1.040[1.001-1.081]）、Dialister属（P = 0.027， 1.039[1.004-1.074]）、副普雷沃氏菌属（P = 0.044， 1.020[1.001-1.039]）和瘤胃球菌科UCG003（P = 0.007， 1.040[1.011-1.070]）对认知有保护作用性能。

结论： 我们的研究结果表明，针对特定肠道微生物群的干预措施可能为改善患病人群的认知功能提供了一条有希望的途径。这些发现的实际应用有可能提高认知能力，从而改善整体生活质量。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：评估多个系统中二手烟与潜在相关疾病之间的因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

研究目的：被动吸烟（SHS）可能会加剧全球疾病负担，而工作场所是这种接触的主要场所。许多流行病学研究已确定 SHS 是影响各种系统（包括心血管、呼吸系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统）的疾病的危险因素。传统的观察性研究具有某些方法学限制，可以通过孟德尔随机化 （MR） 研究来规避。我们的 MR 研究旨在调查工作场所暴露于 SHS 与潜在相关疾病之间的因果关系。

研究方法： 涉及欧洲参与者的汇总统计数据来自三个数据库：英国生物银行、FinnGen 研究和欧洲生物信息学研究所。与工作场所暴露于SHS相关的遗传变异被确定为工具变量。MR采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger和加权中位数方法进行。在MR中还进行了敏感性测试，以评估因果关系的有效性。

研究结果：根据 IVW 模型，遗传决定的心房颤动 （AF） 和卒中（p = 6.64E-04 和 5.68E-07，比值比 = 2.030 和 2.494,95% 置信区间 = 1.350 至 3.051 和 1.743 至 3.569）与工作场所暴露于 SHS 密切相关。发现工作场所 SHS 与心肌梗死 （MI）、哮喘和抑郁症之间存在暗示性关联。

结论： MR 研究表明，在工作场所暴露于 SHS 是欧洲人 AF 和中风的重要危险因素。工作场所接触社会科学及人文科学是否会影响其他疾病以及它们之间的因果关系需要进一步探讨。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：探索偏头痛与静脉血栓栓塞之间的双向联系：一项双向双样本孟德尔随机化研究

研究目的：本研究的目的是利用孟德尔随机化来仔细研究偏头痛和静脉血栓栓塞 （VTE） 之间的相互因果关系，从而解决先前观察性研究中观察到的关于这两种情况潜在相互关系的异质性和不一致性。

研究方法： 该研究采用双向孟德尔随机化方法，探讨了偏头痛和静脉血栓栓塞之间的联系，纳入了来自大规模荟萃分析的欧洲血统的参与者。采用具有随机效应的逆方差加权 （IVW） 回归模型，利用单核苷酸多态性 （SNP） 作为工具变量来支持偏头痛和 VTE 之间的相互因果关系。使用 Cochran 的 Q 检验评估 SNP 异质性，并考虑多重测试，使用 MR-Egger 方法的截距和遗漏分析进行校正。

研究结果： IVW 模型揭示了偏头痛与 VTE 发生之间具有统计学意义的因果关系（比值比 [OR] = 96.155,95% 置信区间 [CI]：4.342-2129.458，p = 0.004），这意味着偏头痛是 VTE 发展的强危险因素。相反，IVW和简单模型结局都表明，VTE是偏头痛的较弱危险因素（IVW OR=1.002,95%CI：1.000-1.004，p=0.016）。MR-Egger 回归分析表明 SNP 之间缺乏遗传多效性的证据，而我们的孟德尔随机化结果的持久性得到了遗漏一灵敏度分析的保证。

结论：这项孟德尔随机化评估的结果为欧洲人群中偏头痛和 VTE 之间的相互因果关系提供了证据。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：孟德尔随机化和转录组学分析揭示了NKT细胞在脓毒症中的保护作用

研究目的：脓毒症是一种危及生命的临床综合征，由宿主对感染的反应失调引起。脓毒症诱导的免疫功能障碍的机制仍知之甚少。自然杀伤T（NKT）细胞是连接先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，NKT细胞在脓毒症中的作用尚不完全清楚，脓毒症中的NKT细胞簇差异仍未探索。

研究方法： 首先进行孟德尔随机化（MR）分析，以研究NKT细胞侧散射区（SSC-A）与脓毒症患者28 d死亡率之间的因果关系。进行了一项前瞻性和观察性研究，以验证 NKT 细胞百分比与脓毒症 28 天死亡率之间的关系。然后，分析健康对照和脓毒症患者外周血单核细胞（PBMC）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。

结果：MR分析首次揭示了NKT细胞在脓毒症28天死亡率中的保护作用。然后，招募了 115 名脓毒症患者。与非幸存者（n = 31）相比，幸存者（n=84）的NKT百分比显著更高（%±3.46 vs 2.18 ± 1.93，P < 0.0001）。NKT细胞水平较低的患者28天死亡风险显著增加。根据scRNA-seq分析，NKT细胞簇表现出多种独特的特征，包括定义为FOSNKT细胞的区分簇，其脓毒症显着减少。伪时间分析显示，FOSNKT细胞的特征是GZMA和CCL4等关键功能基因的表达上调。CellChat显示，与健康对照组相比，FOSNKT细胞与适应性免疫细胞（包括B细胞和T细胞）之间的相互作用在脓毒症中减少。+++

结论：  我们的研究结果表明，NKT细胞可以预防败血症，它们的百分比可以预测28天的死亡率。此外，我们还发现了一种独特的FOSNKT亚型，该亚型对脓毒症免疫反应至关重要，为其免疫发病机制提供了新的见解。+

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：睡眠特征与甲状腺癌风险的因果关系：孟德尔随机化研究

研究目的：本研究旨在基于孟德尔随机化 （MR） 分析，探讨睡眠特征（包括睡眠持续时间、打鼾、表型、睡眠障碍、早上起床、失眠/失眠和白天小睡）与甲状腺癌风险的因果关系。

研究方法：总结单核苷酸多态性 （SNP） 表型关联数据来自使用 FinnGen 和 UK Biobank 数据库的已发表的全基因组关联研究 （GWAS）。进行了一系列筛选过程，以选择与暴露密切相关的合格SNP。我们应用逆方差加权 （IVW）、孟德尔随机化稳健调整轮廓评分 （MR-RAPS）、孟德尔随机化多效性残差和异常值 （MR-PRESSO） 以及加权中位数来估计睡眠特征与甲状腺癌风险之间的因果关系。计算比值比 （OR） 和 95% 置信区间 （CI）。

结果：IVW结果显示，早上起床（OR=0.055,95%CI：0.004-0.741）和白天小睡（OR=0.031,95%CI：0.002-0.462）与意大利人群患甲状腺癌的风险降低有关。在芬兰人群中，睡眠时间减少 1.30 小时与甲状腺癌风险的 7.307 倍相关 （OR = 7.307,95% CI：1.642-32.519）。克罗诺型可以降低芬兰人群患甲状腺癌的风险（OR=0.282,95%CI：0.085-0.939）。睡眠障碍增加了芬兰人群患甲状腺癌的风险（OR = 2.298,95%CI：1.194-4.422）。综合结果显示，睡眠时间与甲状腺癌风险增加相关（OR = 5.600,95%CI：1.458-21.486）。

结论：睡眠时间缩短与甲状腺癌风险增加有关，这表明充足的睡眠对预防甲状腺癌的重要性。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：白细胞介素-6及其受体对孟德尔随机化肌肉减少症性状的因果关系

研究目的：先前的研究已经广泛检查了白细胞介素 6 （IL-6） 在肌肉减少症中的作用。然而，IL-6、其受体（IL-6R）与肌肉减少症之间存在因果关系尚不清楚。

研究方法：在这项研究中，我们利用了全基因组关联研究 （GWAS） 的摘要级数据，重点关注阑尾瘦肉质量 （ALM）、握力和步行速度。单核苷酸多态性（SNPs）作为IL-6和IL-6R的遗传工具，估计肌肉减少性状的因果效应。我们采用孟德尔随机化（MR）方法，以逆方差加权（IVW）方法作为主要分析方法，研究这些关联。此外，我们还进行了敏感性分析以验证MR结果的可靠性。

研究结果：本研究表明，主要IL-6R和eQTL IL-6R在左握力上的显著负相关分别为-0.013（SE=0.004，p<0.001）和-0.029（SE=0.007，p<0.001）。而对于正确的握力，估计值为 - 0.011 （SE = 0.001， p < 0.001） 和 - 0.021 （SE = 0.008， p = 0.005）。然而，没有证据表明 IL-6R 与 ALM 和步行速度有关。此外，IL-6不影响肌肉减少症性状。

结论： 我们的研究结果表明，IL-6R与握力之间存在负相关。此外，靶向IL-6R可能具有潜在的价值，作为治疗握把相关问题的治疗方法。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：类风湿性关节炎和特发性肺纤维化：双向孟德尔随机化研究

研究目的：肺损伤的常见间质性肺炎 （UIP） 模式是特发性肺纤维化 （IPF） 的一个关键特征，在多达 40% 的类风湿性关节炎 （RA） 相关间质性肺病 （RA-ILD） 患者中也观察到。RA-UIP 表型可能是由 RA 与 UIP 的因果关系引起的，反之亦然，也可能是由于共同的人口统计学、遗传或环境风险因素导致的 RA 和 IPF 的简单同时发生。

研究方法：我们使用双样本双向孟德尔随机化（MR）来检验RA对UIP和UIP对RA的因果效应的假设，使用RA（分别用于血清阳性（18 019例和991 604例对照）和血清阴性（8515例和1 015 471例对照）RA）和IPF（4125例和20 464例对照）的全基因组关联研究（GWAS）的变异作为遗传工具。进行了敏感性分析，以评估结果对违反MR假设的稳健性。

研究结果：IPF 对血清阳性 RA 有显著的因果关系，发生 IPF 会增加血清阳性 RA 的风险 （OR=1.06,95% CI：1.04-1.08，p<0.001），这在所有模型下都是稳健的。对于相反方向的MR，血清阳性RA对IPF有显著的保护作用（OR=0.93;95%CI：0.87-0.99;p=0.032），但在应用敏感性分析时，这种影响并不显著。这可能是由于将 RA 患者排除在 IPF GWAS 病例之外而导致的偏倚，或者可能是因为我们的遗传仪器没有完全捕捉到复杂的人类白细胞抗原区域的影响，这是最强的 RA 遗传风险因素。

结论：我们的研究结果支持了这样的假设，即 RA-UIP 可能是由于 UIP 和 RA 之间的因果关系，而不是由于 RA 患者中 IPF 的巧合发生。IPF 对血清阳性 RA 的显著因果效应表明，参与 UIP 发展的病理机制可能会促进 RA，这可能有助于为未来 RA 患者 ILD 筛查指南提供信息。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：睾酮和性激素结合球蛋白对男性和女性肺功能的影响：一项多变量孟德尔随机化研究

研究目的：观察性研究表明，总睾酮 （TT） 和性激素结合球蛋白 （SHBG） 可能对肺功能有益，但由于混杂和反向因果关系，这些发现可能是虚假的。我们通过使用多变量孟德尔随机化 （MVMR） 来研究 TT 和 SHBG 对肺功能的独立因果效应，从而解决了这些局限性。

设计：我们首先通过对英国大型生物样本库中的TT和SHBG进行全基因组关联分析来鉴定遗传仪器，分别在男性和女性中进行。然后，我们评估了 TT 和 SHBG 对 1 s 用力呼气容积 （FEV） 的独立影响1）、用力肺活量 （FVC） 和 FEV1/FVC 使用单样本 MVMR。我们解决了多效性，它可能会使MVMR产生偏差，使用几种方法来解释它。我们通过肥胖、身体活动和绝经状态进行了亚组MVMR分析，并评估了TT和SHBG与肺功能下降之间的关联。最后，我们将MVMR结果与英国生物样本库的观察性分析结果进行了比较。

研究结果：在MVMR分析中，有证据显示多效性，但在考虑多效性时结果是一致的。我们发现TT对FVC和FEV有很强的有益作用1在男性和女性中，但 SHBG 对 FEV 的不利影响中等1和 FEV1/FVC 仅适用于男性。亚组分析表明，TT对肥胖和老年男性的影响更强。观察性分析与以前的研究一致，TT与MRMV一致，但SHBG不一致。

结论： 这些发现表明，睾酮可以改善男性和女性的肺功能，而SHBG在男性中具有相反的独立作用。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：DNA 甲基化是将童年逆境与健康联系起来的可能因果机制：双样本孟德尔随机化研究的结果

研究目的：童年逆境是整个生命过程中健康不良的重要危险因素。表观遗传修饰，如DNA甲基化（DNAm），是一种将逆境与疾病易感性联系起来的假设机制。然而，很少有研究确定与逆境相关的DNAm改变是否与未来的健康结果有因果关系，或者它们的发育时间是否在这些关系中起作用。

研究方法：在这里，我们使用双样本孟德尔随机化来获得更强的因果推断，即逆境相关 DNAm 位点在整个发育（即出生、童年、青春期、成年早期）和 24 个心理、身体和行为健康结果之间的关联。

研究结果：我们发现逆境相关的DNAm与ADHD、抑郁症、强迫症、自杀未遂、哮喘、冠状动脉疾病和慢性肾病之间存在特别强的关联。发现出生和儿童DNAm的关联更多，而青少年和青年DNAm与心理健康的联系更密切。儿童DNAm位点也显示出主要的风险抑制与健康结果的关系，这表明DNAm可能反映了对儿童逆境的补偿或缓冲机制，而不仅仅是疾病风险的指标。

结论：总之，我们的研究结果表明，与逆境相关的DNAm改变与身心健康结果有关，DNAm差异的影响在发育早期出现。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：乳糜泻和 2 型糖尿病风险：一项全国匹配队列和孟德尔随机化研究

研究目的：虽然乳糜泻与 1 型糖尿病之间的关联已得到充分证明，但乳糜泻与 2 型糖尿病风险的关联仍未确定。我们进行了全国性队列和孟德尔随机化分析来研究这种联系。

研究方法：这个全国性的匹配队列使用了瑞典 ESPRESSO 队列的数据，包括 46,150 名乳糜泻患者和从普通人群中选出的对照组中的 219,763 名匹配个体，从 1969 年到 2021 年进行了随访。来自9053名接受第二次活检的乳糜泻患者的数据用于检查持续性绒毛萎缩与2型糖尿病之间的关联。采用多变量Cox回归来估计关联性。在孟德尔随机化分析中，p<5×10 处有 37 个与临床诊断的乳糜泻相关的独立遗传变异-8用于代理乳糜泻的遗传易感性。2型糖尿病的汇总级数据来自DIAGRAM联盟（80,154例）和FinnGen研究（42,593例）。

研究结果： 在中位 15.7 年的随访中，乳糜泻患者和对照个体中分别有 6132 例 （13.3%） 和 30,138 例 （13.7%） 2 型糖尿病病例。与对照组相比，乳糜泻患者发生2型糖尿病的风险没有增加，HR为1.00（95%CI 0.97,1.03）。在乳糜泻受试者中，与黏膜愈合相比，持续性绒毛萎缩与2型糖尿病风险增加无关（HR 1.02,95%CI 0.90,1.16）。在DIAGRAM（OR 1.01,95%CI 0.99,1.03）或FinnGen（OR 1.01,95%CI 0.99-1.04）中，乳糜泻的遗传易感性与2型糖尿病无关。

结论：乳糜泻与2型糖尿病风险无关。

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