孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，6.20-6.26共发表44篇相关主题论文，其中共3篇医学1区，11篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：识别用于慢性疼痛的新型蛋白质：人脑蛋白质组和全基因组关联数据的整合
研究目的：许多全基因组关联研究已经确定了慢性疼痛的风险基因，但遗传变异改变易感性的机制仍然难以捉摸。我们试图通过调节脑蛋白表达来识别调节慢性疼痛风险的关键基因。
研究方法：我们使用来自背外侧前额叶皮层 （dPFC） 的发现和验证性蛋白质组数据集 （N=376 和 152），在一项蛋白质组范围关联研究 （PWAS） 中，将脑蛋白质组数据与最大的多站点慢性疼痛全基因组数据集 （N=387,649） 整合在一起。利用基于汇总数据的孟德尔随机化 （SMR） 和贝叶斯共定位分析 （COLOC），我们确定了潜在的致病基因，而整合了 452 个人脑转录组的转录组全关联研究 （TWAS） 调查了顺式对蛋白质丰度的影响是否延伸到转录组。单细胞RNA测序数据和单核转录组学数据揭示了dPFC和背根神经节（DRG）中已鉴定致病基因的细胞类型特异性表达模式，并辅以其他疼痛相关大脑区域表达谱的RNA微阵列分析。
研究结果：在发现PWAS鉴定的22个顺式调节蛋白丰度基因中，SMR或COLOC分析认为18个（82%）是因果关系，这18个基因中有7个（39%）在验证性PWAS中复制，包括GMPPB，它们也在转录组水平上相关。一些致病基因在兴奋性神经元、抑制性神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中表现出选择性表达，而大多数鉴定的基因在其他与疼痛相关的大脑区域表达。这种综合蛋白质基因组学方法确定了 18 个慢性疼痛的高置信度致病基因，这些基因受脑蛋白水平顺式效应的调节，为治疗研究提供了有希望的途径，并表明了 DRG 的贡献作用。
结论：目前的GWAS后分析确定了18个高置信度的致病基因，这些基因通过顺式调节脑蛋白丰度来调节慢性疼痛风险，为未来的慢性疼痛治疗提供了有希望的途径。此外，这些基因在DRG中的显著表达表明了潜在的贡献作用，值得进一步研究。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：血浆代谢物与神经退行性疾病之间的因果关系
研究目的：我们利用与1400种血浆代谢性状的遗传关联作为暴露。我们使用AD和PD的大规模全基因组关联研究（GWAS）汇总统计作为我们的发现数据集。为了验证，我们使用不同的GWAS数据集进行了重复分析。采用的主要统计方法是逆方差加权（IVW）。我们还对IVW鉴定的代谢物进行了富集途径分析。
研究结果： 在发现的数据集中，共有 69 种代谢物（36 种负性，33 种阳性）可能与 AD 相关，47 种代谢物（24 种负性，23 种阳性）可能与 PD 相关。其中，4种显著代谢物与显著代谢物重叠（PIVW的< 0.05）在 AD 验证数据集中，1 种代谢物与 PD 验证数据集中的重要代谢物重叠。三种代谢物可作为 AD 和 PD 的常见潜在代谢标志物，包括色氨酸甜菜碱、棕榈油酰肉碱 （C16：1） 和 X-23655 水平。进一步的通路富集分析表明，SLC介导的跨膜转运通路涉及色氨酸甜菜碱和肉碱代谢物，可能代表治疗AD和PD的潜在干预靶点。
结论：这项研究通过基因组学和代谢组学的整合，为血浆代谢物对退行性疾病的因果影响提供了新的见解。鉴定与AD和PD相关的代谢物和代谢途径增强了我们对潜在生物学机制的理解，并为AD和PD的未来治疗干预提供了有希望的靶点。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：血红蛋白与常见恶性肿瘤风险的相关性：1999-2020 年回顾性分析和因果关联分析
研究目的： 血红蛋白（HGB）在常见恶性肿瘤中的作用尚不清楚。
研究方法：使用来自国家健康和营养检查调查的 50,085 个样本进行了回顾性分析，以确定 HGB 水平与 15 种恶性肿瘤风险之间的相关性。基于全基因组关联研究数据进行孟德尔随机化分析 （MRA），以使用超过 700,000 个样本评估 HGB 水平与这些恶性肿瘤之间的因果关系。通过各种分析方法证实了MRA结果的稳健性。使用 56 个内部样本使用 Kaplan-Meier 曲线研究 HGB 水平与前列腺癌 （PRCA） 预后之间的相关性。
研究结果 :高 HGB 水平与宫颈癌、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌患者的风险较高相关（OR > 1.000，p < 0.05）。它作为结肠癌、食道癌、胃癌、骨癌、肺癌、肾癌和 PRCA 的保护因子（或 < 1.000，第 < 0.05 页）。此外，MRA 表明 HGB 水平升高与 PRCA 风险降低相关 （OR = 0.869， p < 0.05），该标志物与其余 14 种恶性肿瘤之间没有显着关联。在 MRA 的最终结果中未发现多效性或异质性（p 值> 0.05），表明结果具有稳健性。从内部数据得出的结果显示，较高的HGB值与PRCA的更有利预后之间存在关系（p < 0.05）。
结论：高循环HGB水平可能对PRCA起保护性预后作用，并作为预防PRCA发生的保护因素。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:估计的骨矿物质密度和白质高信号：双向孟德尔随机化研究
研究目的: 老年人白质高信号 （WMH） 增加与骨密度 （BMD） 降低以及骨折和跌倒增加有关。然而，目前尚不清楚 BMD 减少与 WMH 之间是否存在因果关系。本研究采用孟德尔随机化（MR）方法发现WMH与估计BMD（eBMD）之间的因果关系。
研究方法：我们使用从公开的全基因组关联研究 （GWAS） 中获得的统计数据进行了双样本双向 MR 分析。MR分析的主要方法是逆方差加权（IVW）方法。为了识别和解释水平多效性的影响，我们还采用了 MR-Egger 回归、MR 多效性残差和异常值 （MR-PRESSO）。
结果：MR分析发现eBMD与WMH之间存在因果关系（IVW OR=0.938,95%CI：0.889-0.990，p=0.020）。根据异质性检验（p > 0.05）和MR-Egger回归（p > 0.05），我们的因果估计不太可能被水平多效性扭曲。然而，在反向MR分析中，没有证据表明WMH与eBMD有因果关系（IVW OR = 0.979,95% CI：0.954-1.005，p = 0.109）。
结论：我们的研究结果表明，低 eBMD 会增加 WMH 的风险;相反，没有发现WMH对eBMD有因果关系的证据。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：自身免疫性疾病脂质修饰药物靶点的鉴定：药物靶点孟德尔随机化的见解
研究目的：越来越多的证据强调了脂质代谢和免疫调节的相互作用。然而，关于脂质与自身免疫性疾病（ADs）之间的因果关系，以及它们作为ADs药物靶点的可能性，仍然缺乏证据。本研究旨在全面了解脂质性状与ADs之间的偶然关联，并评估降脂药物靶点对ADs的治疗可能性。
研究方法：脂质性状的遗传变异和编码各种降脂药物靶标的变异来自全球脂质遗传学联盟 （GLGC），并在药物库中得到验证。AD的汇总数据分别来自MRC综合流行病学单位（MER-IEU）数据库和FinnGen联盟。通过孟德尔随机化（MR）、基于汇总数据的MR（SMR）和多变量MR（MVMR）分析评估降脂靶点的脂质性状/遗传因子与AD之间的因果推断。采用富集分析和蛋白质相互作用网络揭示了潜在降脂治疗靶点的功能特征和生物学相关性。
研究结果：没有证据表明 5 个脂质性状和 9 个降脂药物靶点对 AD 有因果关系。在两项发现中，遗传代理的 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 （HMGCR） 抑制与类风湿性关节炎 （RA） 风险降低相关（OR [比值比] = 0.45,95% CI：0.32,0.63，P = 6.79 × 10- 06）和复制数据集（OR = 0.37,95%CI：0.23,0.61，P = 7.81×10- 05).SMR 分析支持遗传替代的 HMGCR 抑制对全血 RA 有因果影响 （OR = 0.48,95%CI：0.29,0.82，P = 6.86 × 10- 03）和骨骼肌部位（OR=0.75,95%CI：0.56,0.99，P=4.48×10- 02).在控制血压、体重指数 （BMI）、吸烟和饮酒酒精后，HMGCR 抑制对降低 RA 风险有直接因果关系 （OR = 0.33,95% CI：0.40,0.96，P = 0.042）。
结论：我们的研究揭示了遗传代理 HMGCR 抑制（降脂药物靶点）和 HMGCR 表达抑制与 RA 风险降低的因果关系，表明 HMGCR 可作为治疗和预防 RA 的候选药物靶点。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：血浆脂质与特应性皮炎之间的因果关系和潜在介质：双向双样本、两步孟德尔随机化
研究目的：观察性研究表明，特应性皮炎患者的血浆脂质谱与健康个体相比存在显着差异。然而，由于观察性研究的固有局限性，这些差异之间的因果关系仍不清楚。我们的目的是探索 179 种血浆脂质与特应性皮炎之间的因果关系，并研究循环炎症蛋白是否在这种因果途径中充当介质。
研究方法： 我们利用公共全基因组关联研究数据进行了双向双样本、两步孟德尔随机化研究。采用逆方差加权法作为主要分析技术。采用MR-Egger和加权中位数作为补充分析方法。MR-PRESSO、Cochran's Q 检验和 MR-Egger 截距检验用于敏感性分析，以确保我们研究结果的稳健性。
研究结果: 孟德尔随机化分析显示，磷脂酰胆碱 （PC） （18：1_20：4） （OR：0.950， 95% CI：0.929-0.972， p = 6.65 × 10- 6）、磷脂酰乙醇胺 （O-18：1_20：4） （OR：0.938， 95% CI：0.906-0.971， p = 2.79 × 10- 4）、三酰基甘油 （TAG） （56：6） （OR：0.937,95% CI：0.906-0.969，p = 1.48 × 10- 4） 和 TAG （56：8） （OR：0.918， 95% CI：0.876-0.961， p = 2.72 × 10- 4）与特应性皮炎的风险呈负相关。相反，PC （18：1_20：2） （OR：1.053， 95% CI：1.028-1.079， p = 2.11 × 10- 5） 和 PC （O-18：1_20：3） （OR：1.086， 95% CI：1.039-1.135， p = 2.47 × 10- 4）与特应性皮炎的风险呈正相关。反向孟德尔随机化分析结果表明，特应性皮炎对179种血浆脂质无显著因果影响。循环IL-18R1水平被确定为PC水平升高导致特应性皮炎风险增加的介质（18：1_20：2），占中介比例为9.07%。
结论：我们的研究表明，血浆脂质可以影响循环炎症蛋白，并可能作为特应性皮炎的致病因素之一。靶向血浆脂质水平作为特应性皮炎的治疗方法是一种潜在的新方法。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：遗传评估外周免疫细胞在结直肠癌中的因果作用：一项双样本孟德尔随机化研究
研究目的：研究结直肠癌（CRC）的新治疗策略势在必行。然而，在这种情况下，关于使用药物靶向外周血免疫细胞的研究有限。为了弥补这一差距，我们进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以确定CRC的潜在治疗靶点。
研究方法：我们应用双样本MR来鉴定外周血免疫细胞与CRC之间的因果关系。GWAS数据来自IEU OPEN GWAS项目。基于MR结果的启示，我们进行了全面的数据库搜索和遗传分析，以探索潜在的潜在机制。我们预测了每个基因的miRNA，并对潜在的治疗应用进行了广泛的研究。
研究结果：我们已经确定了两种外周免疫细胞与结直肠癌之间的因果关系。活化和静息的Treg %CD4+细胞与CRC的风险呈正相关，而DN（CD4-CD8-）%白细胞在肿瘤进展中表现出保护作用。Treg 细胞中表达的 NEK7（NIMA 相关激酶 7）和 LHX9（LIM 同源框 9）与 CRC 风险呈正相关，可能在致癌过程中起重要作用。
结论：本研究确定了外周免疫细胞与结直肠癌之间的因果关系。Treg 和 DN T 细胞分别与自身对 CRC 进展的促进和抑制作用有关。Treg 细胞中的 NEK7 和 LHX9 被确定为抗肿瘤治疗的潜在生物靶点。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：孟德尔随机化、倾向评分匹配研究，以调查血清同型半胱氨酸与颅内动脉瘤之间的因果关系
研究目的：最近的观察性研究报告称，血清总同型半胱氨酸 （tHcy） 与颅内动脉瘤 （IA） 相关。然而，tHcy对IA的因果效应尚不清楚。我们利用大规模的遗传关联和真实世界的数据来研究tHcy对IA形成的因果效应。
研究方法：我们按照加强流行病学观察性研究报告-MR声明的建议，使用公开的全基因组关联研究汇总统计进行了双样本孟德尔随机化（MR）来调查tHcy和IAs之间的因果关系。此外，利用真实世界的多中心数据，包括 9902 名有和没有 IA 的患者（1：1 匹配），进行了倾向评分匹配 （PSM） 分析，以评估 tHcy 对 IA 形成风险的详细影响。进行了进一步的交互作用和亚组分析，以阐明 tHcy 如何影响 IA 形成的风险。
研究结果： MR分析表明，遗传决定的tHcy与IA风险有因果关系（OR，1.38,95%CI 1.07-1.79;p=0.018）。这与更保守的加权中位数分析一致（OR，1.41,95% CI 1.03-1.93;p=0.039）。进一步的敏感性分析显示，在因果推断中没有单核苷酸多态性水平多效性或异质性的证据。根据PSM研究，我们发现，与低tHcy（≤15μmol/L）相比，中等tHcy（>15-30μmol/L）（OR 2.13,95%CI 1.93-2.36）和高tHcy（>30μmol/L）（OR 3.66,95%CI 2.71-4.95）与较高的IA风险相关（p趋势<0.001）。亚组分析显示，当按传统心血管危险因素分层时，每个亚组的 tHcy ORs显著。此外，tHcy和高血压对IA风险也有协同作用（p相互作用<0.001;相互作用引起的相对超额风险=1.65,95%CI 1.29-2.01）。
研究结论：大规模遗传证据和多中心真实世界数据都支持 tHcy 与 IA 形成风险之间的因果关系。血清 tHcy 可作为生物标志物，用于识别特别受益于叶酸补充剂的高危个体。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：肠道微生物群与糖尿病：研究、转化和临床应用-2023糖尿病、糖尿病护理和糖尿病学专家论坛
研究内容：本文总结了最近由糖尿病、糖尿病护理和糖尿病学组织在德国汉堡举行的欧洲糖尿病研究协会 2023 年年会上举办的国际专家论坛关于肠道微生物群 （GM） 在糖尿病中作用的科学状况。论坛参与者包括临床医生和基础科学家，他们是肠道微生物组和新陈代谢领域的主要研究人员。
研究结果：他们的结论如下：1）转基因可能参与2型糖尿病的病理生理学，因为微生物产生的代谢物与疾病呈正向和负向相关，并且转基因功能（例如，丁酸盐生产基因）与葡萄糖代谢的机制联系最近通过在人类中使用孟德尔随机化而出现;2）转基因的高度个体化性质构成了一个主要的研究障碍，需要大型队列和深度测序宏基因组方法来稳健地评估关联和因果关系;3）由于单时间点抽样错过了个体内的GM动态，因此需要在个体内进行重复测量的未来研究;4）未来需要大量研究来确定这种扩展知识对糖尿病诊断和治疗的适用性，而新技术和改进的计算工具对于实现这一目标至关重要。。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：应激诱导的高凝状态：来自流行病学和机制研究以及临床整合的见解
研究目的：通过整合综合综述、荟萃分析和前沿遗传学研究的结果，本文阐明了应激诱导的高凝状态在临床医学中的重要性。特别是，许多前瞻性队列研究的结果表明，高凝状态的压力和止血因子与动脉粥样硬化性心血管疾病和静脉血栓栓塞的发病风险增加和预后不良有关。
研究方法：孟德尔随机化研究表明，这些关联是部分因果关系。本综述综合了关于急性和慢性应激与高凝状态之间联系的广泛研究，概述了从应激到血栓形成风险的潜在途径。与同种异体负荷概念一致，急性应激诱导的高凝状态（最初是适应性的）在慢性应激或过度急性应激下可转为适应不良，导致动脉或静脉血栓形成事件。具有诱发因素（包括动脉粥样硬化、易栓症或固定）的个体在压力期间可能表现出血栓性疾病的风险增加。情境社会人口学特征、压力体验和应对资源还调节了压力诱导的高凝状态的程度。对神经内分泌、细胞和分子基础的研究揭示了压力如何影响血小板活化、凝血和纤维蛋白溶解。
研究结果：交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，以及迷走神经退出，以及儿茶酚胺、皮质醇和加压素的作用，是涉及的核心机制。血液浓缩、炎症、内皮功能障碍和血小板形成也会导致应激诱导的高凝状态。
结论：需要进一步的研究来证明慢性应激和高凝状态之间的因果关系。这包括探索其对应激个体血栓性疾病预防和管理的影响，重点是开发有效的社会心理和药物干预措施。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：比较 CETP 对东亚和欧洲祖先的影响：孟德尔随机化研究
研究目的：CETP抑制剂是一类正在开发的用于治疗冠心病（CHD）的降脂药物。东亚血统的遗传研究将低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 缺乏 CETP 信号和缺乏药物靶点孟德尔随机化 （MR） 效应解释为缺乏 CETP 抑制剂可能对东亚参与者无效的证据。
研究方法：利用最近东亚遗传研究样本量的增加，我们进行了药物靶点MR分析，将其缩放到高密度脂蛋白胆固醇的标准差增加。
研究结果：尽管有证据表明较低的 CETP 水平可能对东亚人的 LDL-C、收缩压和脉压产生中性影响（交互 p 值< 1.6 × 10-3），对心血管结局的影响在两个祖先组中具有相似的保护作用。
结论：总之，CETP的靶向抑制有望减少欧洲和东亚血统个体的心血管疾病。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：咖啡因消费行为与血浆咖啡因水平作为药物靶点孟德尔随机化暴露测量的比较
研究目的：孟德尔随机化是一种流行病学技术，可以探索扰动药理学靶标的潜在影响。血浆咖啡因水平可用作测量咖啡因药理作用的生物标志物。或者，这可以使用行为代理进行评估，例如每天消耗的平均含咖啡因饮料的数量。
研究方法：任一变量都可以用作孟德尔随机化研究中的暴露量，并选择用作工具变量的遗传变异。另一种可能性是选择与咖啡因水平调节具有已知生物学相关性的基因区域的变异。这些选择会影响分析所解决的因果问题，以及分析假设的有效性。此外，即使使用相同的遗传变异，孟德尔随机化估计的符号（阳性或阴性）也会根据暴露的选择而改变。
研究结果： 一些降低咖啡因代谢的遗传变异与血浆咖啡因水平较高有关，但咖啡因摄入水平较低，因为具有这些变异的个体需要较少的咖啡因摄入量才能达到相同的生理效果。我们探讨了咖啡因对体重指数影响的孟德尔随机化估计，并讨论了药物靶点孟德尔随机化研究中变异和暴露选择的影响。
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