14篇二区以上，精神类疾病是热门研究方向！| 孟德尔随机化周报（9.5-9.11）

孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，9.5-9.11共发表60篇相关主题论文，其中共5篇医学1区，9篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：综合分析揭示了溃疡性结肠炎的新假定治疗靶点：肌酸的作用

研究目的：溃疡性结肠炎 （UC） 正在成为一种全球负担。先前的观察性研究揭示了血清代谢物与 UC 之间的关联，但它们的因果关系仍不清楚。

研究方法：来自 UC 患者和小鼠的血清样本用于非靶向代谢组学，以鉴定 UC 相关代谢物。然后，采用双样本孟德尔随机化 （MR） 分析来估计它们的因果关系。最后，使用葡聚糖硫酸钠 （DSS） 和巨噬细胞诱导的慢性结肠炎小鼠评价肌酸的保护作用和潜在机制。

研究结果：16 种血清代谢物在调整混杂因素和多次测试后显示与 UC 相关。其中，肌酸对 UC 表现出强大的保护作用 （OR=0.39;95% CI=0.27-0.56）。在 DSS 诱导的急性 UC 小鼠中也观察到肌酸的显着减少。逆方差加权 （IVW） MR 分析进一步证实了肌酸对 UC 风险的因果效应 （OR IVW=0.45;95 % CI：0.27-0.76）。此外，补充肌酸可显著抑制慢性结肠炎小鼠的体重减轻、疾病活动指数、粘膜损伤和巨噬细胞浸润。显著显著的肌酸促进骨髓衍生巨噬细胞 （BMDM） 向 M2 表型极化，并上调 il-10 、 il-12 和 arg-1 的表达。

结论：这项研究揭示了肌酸和 UC 之间的因果关系。肌酸补充剂通过抑制巨噬细胞的结肠浸润并促进其向 M2 表型的极化来改善慢性结肠炎。这些结果为 UC 的发病机制提供了新的见解，强调了肌酸对 UC 的潜在保护作用。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：视网膜疾病和精神疾病之间的因果关系对精准精神病学有影响

研究目的：观察性研究和临床试验报告了视网膜疾病与精神疾病之间的潜在关联。然而，它们之间的因果关系仍然难以捉摸。

研究方法：在这项研究中，我们使用双向双样本孟德尔随机化 （MR） 分析来探索视网膜疾病和精神疾病之间的无混淆因果关系，使用来自 FinnGen 项目、精神病基因组学联盟、欧洲生物信息学研究所和英国生物银行的超过 500,000 名欧洲血统参与者的大规模全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据。我们的 MR 分析揭示了主要视网膜疾病与特定精神疾病之间的显着因果关系。

研究结果：具体来说，对干性年龄相关性黄斑变性的易感性与神经性厌食症风险降低相关 （OR = 0.970;95% CI = 0.930 ~ 0.994;P = 0.025）。此外，我们发现一些证据表明，暴露于糖尿病视网膜病变与精神分裂症风险增加有关（OR = 1.021;95% CI 1.012 ~ 1.049;P = 0.001），暴露于视网膜脱离和断裂与注意力缺陷多动障碍的风险增加相关 （OR = 1.190;95% CI 1.063 ~ 1.333;P = 0.003）。

结论：这些因果关系没有被多效性和反向因果关系的偏差所混淆。我们的研究强调了预防和管理视网膜疾病作为改善主要精神疾病预防、管理和治疗的潜在途径的重要性。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：遗传预测的焦虑和抑郁与缺血性中风后功能结果的关联：一项孟德尔随机化研究

研究目的： 焦虑和抑郁对缺血性卒中恢复有影响。本研究使用孟德尔随机化 （MR） 方法探讨了遗传预测的焦虑和抑郁与缺血性卒中后功能结果的关系。

研究方法：在全基因组显著性水平上与焦虑和抑郁相关的独立遗传变异 （p < 5 × 10-8）是从大规模全基因组关联研究中获得的 （N麦克斯= 1,306,354）。中风后结局的遗传结果来自缺血性中风功能结果遗传学荟萃分析 （N = 6,021）。缺血性卒中事件发生后 3 个月，使用改良 Rankin 量表 （mRS） 评分评估功能结局，mRS >2 被定义为功能结局较差。报告了遗传预测的焦虑和抑郁与缺血性中风后功能结果的比值比 （ORs） 和 95% CIs。采用逆方差加权法合并估计值。替代 MR 方法，例如加权中位数和使用稳健调整概况评分的 MR 用作敏感性分析。还采用 MR-Egger 回归截距来评估多效性。通过 I 评估变体之间的异质性2和 Q 统计量。

研究结果 :抑郁的遗传易感性与卒中后较差的功能结局相关 （mRS 3-6，OR 2.30;95% CI 1.18-4.49，p = 0.015）。敏感性分析产生了一致的结果。双向 MR 分析表明，卒中后结局不影响抑郁倾向 （OR 1.01,95% CI 0.99-1.03;p = 0.436）。相比之下，焦虑的遗传易感性与中风后结局无关 （OR 1.03;95% CI 0.71-1.50;p = 0.869）。未调整卒中严重程度的模型分析还表明，抑郁症的遗传易感性与缺血性卒中后不良功能结局相关 （OR 2.54;95% CI 1.41-4.58;p = 0.002）。未观察到异质性或方向多效性的证据 （p > 0.05）。

结论：我们的 MR 研究提供了证据来支持抑郁症对缺血性卒中功能结果的有害影响。有必要进行进一步的研究，以探讨抑郁症的临床干预是否可以改善缺血性卒中后的功能结局。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目:蛋白质组范围的孟德尔随机化确定了肾结石的治疗靶点

研究目的: 肾结石病 （KSD） 是一种多方面的疾病，由环境和遗传决定因素共同出现，其特点是发生和复发频率高。

研究方法: 我们的目标是阐明潜在的致病蛋白并确定 KSD 背景下的前瞻性药理学靶点。这项研究利用了无与伦比的血浆蛋白广度和 KSD 汇总的全基因组关联研究 （GWAS） 数据，这些数据来自英国生物样本库制药蛋白质组学项目 （UKBPPP） 和 FinnGen 数据库版本 R10。通过孟德尔随机化分析，确定了对 KSD 有因果影响的蛋白质。随后的共定位分析肯定了这些发现的稳定性，而富集分析评估了它们进行药物干预的潜力。最终，执行了一项表型范围关联研究 （PheWAS），包括 FinnGen 数据库版本 R10 中编目的所有表型 （2408 种表型）。

研究结果：我们的 MR 分析确定了基于遗传预测因子的蛋白 FKBPL 、 ITIH3 和 SERPINC1 血浆水平升高与 KSD 风险增加之间存在显着关联。相反，蛋白 CACYBP 、 DAG1 、 ITIH1 和 SEMA6C 对 KSD 具有保护作用，具有统计学意义 （P罗斯福<0.05）。共定位分析证实这 7 种蛋白与 KSD 共享遗传变异，表明共享遗传基础 （PPH3 + PPH4 > 0.8）。富集分析揭示了关键途径，包括透明质酸代谢、富含胶原蛋白的细胞外基质和丝氨酸型内肽酶抑制。此外，我们的 PheWAS 将相关蛋白与 356 种不同的疾病联系起来 （P罗斯福<0.05），突出了错综复杂的疾病相互关系。

结论：总之，我们的研究阐明了 7 种血浆蛋白与 KSD 之间的因果关系，丰富了我们对潜在治疗靶点的理解。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：确定帕金森病的潜在因果影响：英国生物样本库中基于多基因风险评分的表型组范围关联和孟德尔随机化研究

研究目的：各种风险因素与帕金森病 （PD） 之间的关联存在相当大的不确定性。本研究系统地筛选和验证了来自英国生物样本库 502,364 名参与者的广泛潜在 PD 危险因素。

研究方法：通过表型组范围关联研究 （PheWAS） 分析了 11 个类别的 1851 个因素的基线数据。PD 的多基因风险评分 （PRS） 用于诊断帕金森病，并通过 PheWAS 确定与 PD 诊断相关的因素。

研究结果: 采用双样本孟德尔随机化 （MR） 分析来评估因果关系。PheWAS 结果显示，在 1851 个因素中，有 267 个危险因素与 PD-PRS 显著相关，其中 27 个因素显示出来自 MR 分析的因果证据。令人信服的证据表明，液体智力评分、首次年龄、谷物摄入量、干果摄入量和税前平均家庭总收入已成为新确定的 PD 危险因素。相反，母亲在分娩前后吸烟、玩电脑游戏、在食物中添加盐和看电视的时间已被确定为预防 PD 的新保护因素。

结论：表型和基因组数据的整合可能有助于确定 PD 的危险因素和预防目标。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：血浆蛋白对口腔癌发病率影响的因果推断：双样本孟德尔随机化

研究目的：本研究旨在使用双样本 MR （孟德尔随机化） 调查血浆蛋白与口腔癌风险之间的因果关系。

研究方法: 使用了欧洲血统的血浆蛋白水平（4,907 种蛋白质）和口腔癌（6,034 例，6,585 例对照）的汇总级 GWAS（全基因组关联研究）数据。选择与具有全基因组意义的蛋白质相关的 SNP （单核苷酸多态性） 作为工具变量。采用多种 MR 方法，包括 IVW （逆方差加权）、MR-Egger、加权中位数、简单模式和加权模式来估计因果效应。进行了敏感性分析。

研究结果：8 种血浆蛋白 （CCDC167 、 MID2 、 NDRG4 、 PEAR1 、 PIAS4 、 RCAN1 、 SAMHD 1 和 TNMD ）被确定与口腔癌风险有显著的因果关联。NDRG4 、 RCAN1 、 SAMHD1 和 TNMD 与口腔癌风险增加相关，而 PEAR1 与风险降低相关。因果估计在不同方法中是一致的。敏感性分析表明，结果是稳健的，没有明显的异质性或水平多效性。针对吸烟、酒精摄入和牙周病的多变量 MR 调整显示 CCDC167、 MID2 、 NDRG4 、 PEAR1 、 PIAS4 和 SAMHD1 对口腔癌仍有直接影响。

研究结论：这这项双样本 MR 研究为几种血浆蛋白对口腔癌风险的潜在因果影响提供了证据。鉴定出的蛋白质可能用作生物标志物，并阐明口腔致癌的生物学机制。需要进一步的研究来验证和扩展这些发现。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：血脂在介导饮食因素对胃食管反流病影响中的作用：一项两步孟德尔随机化研究

研究目的：越来越多的研究表明，饮食因素与胃食管反流病 （GERD） 之间存在关联。然而，这些关联是否是指因果关系以及饮食因素影响 GERD 的潜在机制仍不清楚。

研究方法：进行两步孟德尔随机化分析，以获得饮食因素、GERD 血脂的因果估计。选择与全基因组显著性水平的 13 种膳食因素和 5 种血脂相关的独立遗传变异作为工具变量。GERD 的汇总统计数据来自欧洲生物信息学研究所，包括 129,080 例和 473,524 例对照。逆方差加权被用作主要统计方法。进行 MR-Egger 截距试验、 Cochran Q 检验和留一法分析，以评估可能的异质性和多效性。并使用 Steiger 过滤评估潜在的反向因果关系。

研究结果：逆方差加权法的结果表明，遗传预测的猪肉总摄入量 （OR = 2.60,95% CI：1.21-5.58，p = 0.0143）、面包总摄入量 （OR = 0.68,95% CI：0.46-0.99，p = 0.0497）、谷物总摄入量 （OR = 0.42,95% CI：0.31-0.56，p = 2.98E-06） 和奶酪总摄入量 （OR = 0.41,95% CI：0.27-0.61，p = 1.06E-05） 与 GERD 风险相关。多变量孟德尔随机化分析还显示谷物总摄入量、总奶酪摄入量和 GERD 风险之间存在负相关，但在调整吸烟、饮酒、使用钙通道阻滞剂、BMI、身体活动水平和生物性别后，猪肉总摄入量和面包总摄入量对 GERD 的影响消失了（调整年龄）。此外，低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 的浓度与奶酪总摄入量呈负相关，这介导了奶酪总摄入量对 GERD 的影响。LDL-C 介导的比例为 2.27% （95%CI：1.57%， 4.09%）。

结论： 这项研究提供的证据表明，增加谷物总摄入量和总奶酪摄入量将降低患 GERD 的风险。此外，LDL-C 介导奶酪总摄入量对 GERD 的因果效应。这些结果为饮食因素和血脂在 GERD 中的作用提供了新的见解，有利于疾病预防。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：Omega-3 多不饱和脂肪酸作为近视的保护因子

研究内容：动物模型表明 omega-3 多不饱和脂肪酸 （PUFA） 可能通过调节脉络膜血液灌注来预防近视，但临床证据稀缺且喜忧参半。我们旨在使用孟德尔随机化 （MR） 分析确定 omega-3 PUFA 与近视之间的因果关系。

研究方法：双样本 MR 分析。暴露是遗传预测的 18 种脂肪酸 （FAs） 相关性状。球面等效折射 （SER） 和眼轴长度用作近视的测量值。关于 18 个 FAs 相关性状 （n=115,006）、折射球等效物 （n=351,091）、眼轴长度 （n=69,945） 和脉络膜厚度 （n=44,823） 的血液水平的全基因组关联研究摘要数据来自英国生物银行、成人健康和老龄化遗传流行病学研究队列，以及屈光不正和近视研究联盟。我们使用了 5 个 MR 模型，如果 Bonferroni 校正的 P 值为 ≤2.78 × 10，则认为结果具有统计学意义-3在至少 3 个 MR 模型中。beta 表示 FAs 水平每标准差单位增加的结果变化 （屈光度 SER;轴向长度 mm;脉络膜厚度标准差） 的变化。

研究结果： 在 Bonferroni 校正显著性下，较高水平的 omega-3 （Beta， 0.32-0.34）、omega-3/总 FAs 比率 （Beta， 0.31-0.44）、二十二碳六烯酸 （DHA） （Beta， 0.36-0.46）、DHA/总 FAs 比率 （Beta， 0.37-0.53）、PUFAs/总 FAs 比率 （Beta， 0.07-1.003） 和不饱和度 （Beta， 0.28-0.44） 与更阳性的 SER 相关，表明近视风险较低。尽管具有临界显著性，但眼轴长度也观察到类似的趋势 （≥2 模型中 P≤0.035）。较高水平的 omega-3、DHA、DHA/总 FAs 比值、PUFAs/总 FAs 比值、PUFAs/单不饱和 FAs 比值和不饱和度名义上与较厚的脉络膜厚度相关（Beta，0.05-0.13;P≤0.045 在 ≥2 型号中）。

研究结论：我们的多个 MR 模型表明 omega-3 和 DHA 可能通过调节脉络膜血液灌注对近视具有保护作用。需要进一步的随机临床试验来确认有效性并确定最佳剂量和持续时间。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：在挪威母亲、父亲和儿童队列研究中测试维生素 D 和 omega-3 水平对后代神经发育特征的母体影响

研究内容：孕期母体维生素 D 和 omega-3 脂肪酸 （DHA） 缺乏以前与后代神经发育特征有关。然而，观察性研究设计无法区分因果效应和混杂因素。

研究方法：首先，我们使用独立全基因组关联研究 （GWAS） 中确定的维生素 D 和 DHA 遗传仪器进行孟德尔随机化 （MR）。结果是 （1） 挪威母亲、父亲和儿童队列研究 （MoBa） 中生成的 3 至 8 岁自闭症和 ADHD 相关特征的 GWAS，（2） 自闭症和 ADHD 诊断。其次，我们在 MoBa 中使用母-父-子 trio-MR （1） 通过母体营养水平测试因果效应，（2） 测试儿童营养水平的影响，以及 （3） 作为父系阴性对照。

研究结果： 在使用 trio-MR 控制家族遗传易感性后，较高的母体维生素 D 水平与较低的 ADHD 相关特征之间的关联在 5 岁时并不存在。此外，我们没有发现维生素 D/DHA 水平对其他后代性状或诊断的因果影响的证据。相反，有证据表明自闭症遗传易感性对较低的维生素 D 水平有因果影响，而 ADHD 遗传易感性对较低的 DHA 水平有因果影响。

研究结论：对不同研究设计进行三角测量，我们没有发现孕产妇影响的证据。我们补充了越来越多的证据表明，以前的观察关联可能受到遗传混杂的偏倚。因此，母体补充剂不太可能影响这些后代的神经发育特征。值得注意的是，ADHD 和自闭症的遗传易感性分别与较低的 DHA 和维生素 D 水平相关，这表明以前的关联可能是由于反向因果关系。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：测试脂肪和糖摄入量与抑郁症和皮质醇的因果关系：一项孟德尔随机化研究

研究内容：高脂肪和高糖含量的不健康饮食可能会影响心理健康，并增加患重度抑郁症 （MDD） 和压力水平的风险。另一方面，MDD 和压力可能与食物选择和摄入量有关。然而，目前尚不清楚饮食，特别是脂肪和糖的摄入，是否与压力和 MDD 有因果关系，以及这种关系是否可能是双向的。

研究方法：本研究利用孟德尔随机化 （MR） 来调查脂肪和糖摄入量与 MDD 和皮质醇（作为压力的代表）关系的因果性质，并阐明这种关系的方向。所有暴露和结果变量的汇总数据均来自欧洲血统个体的大规模、不重叠的 GWAS。进行双向分析：一项以宏量营养素为暴露，另一项以 MDD/皮质醇为暴露。

研究结果：随机效应逆方差加权回归被用作至少两个单核苷酸多态性 （SNP） 可用的遗传工具的主要分析方法（当只有一个 SNP 可用时，使用单个 Wald 比率）。对于全基因组显着 p 值阈值 p < 1 × 10，较高水平的遗传预测相对糖摄入量与较低的 MDD 风险呈因果关系-8，（OR = 0.553,95% CI：0.395-0.775）和放宽的 p 值阈值 p < 1 × 10-6（OR = 0.786,95% CI：0.630-0.981）。在相反方向上未检测到反向因果关系，因为 MDD 与糖消费无关。观察到的所有其他变量对的关联都是微弱且不精确的。该研究中存在许多局限性，例如某些暴露的基于 SNP 的低遗传力、无法证明变异是否与未测量的混杂因素相关以及 MDD 数据的自我报告。针对糖相关生理机制的生活方式和/或药物干预可能有助于减轻抑郁症状。

研究结论：然而，需要对糖对 MDD 风险的短期和长期影响进行更多研究。此外，未来的研究应调查糖的摄入量和类型是否可能是糖对情绪和压力水平影响的基础。

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