知识扩展---遗传病基因检测与ACMG分级

最新推荐文章于 2025-05-01 23:24:04 发布

追风少年ii

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文章标签：数据库突变遗传

本文链接：https://blog.csdn.net/weixin_53637133/article/details/143592854

版权

作者，Evil Genius

这一篇来点不一样的。

ACMG，全称为American College of Medical Genetics and Genomics美国医学遗传学与基因组学学会。 ACMG制定关于孟德尔遗传病变异解读标准与指南（什么发生了变异，变异到什么程度 → 可能导致疾病的发生），提出了28条独立的诊断证据和最终判定的5条诊断结论，辅助医生的临床实践。

ACMG发展历程

ACMG指南评估变异证据的方法仅适用于在临床诊断实验室中具有疑似遗传(主要指孟德尔遗传)疾病患者的变异,并不适用于解读体细胞变异、药物基因组(PGx)变异、或者是多基因非孟德尔复杂疾病相关的基因变异。

数据库的使用

目前人类基因组中大量变异不断被发现, 且已被许多数据库广泛收录. 当临床实验室需要对某一变异进行分类并出具报告时, 可在已有的数据库及发表的文献中寻找到有价值的参考信息。

ACMG指南评估位点致病性的证据来源共有8类：

人群数据（Population data）
预测结果（Computational and predictive data）
基因功能（Functional data）
连锁分析（Segregation data）
新发变异（De novo data）
等位基因（Allelic data）
其他数据库收录（Other database）
其他来源（Other data）

每一类证据又按照致病标准和良性标准进行不同等级的划分。其中数据库的证据强度对应关系表如下：

单一变异位点的致病等级，统计方法如下：

参考文献

突变被定义为核苷酸序列的永久性变化，而多态性被定义为频率超过1%的变异。然而，被广泛使用的术语“突变”和“多态性”，由于分别对致病作用和良性作用的假设不正确，常常导致混淆。因此，建议将这两个术语替换为带有以下修饰语的术语“变体”：(i)致病性的，（ii）可能致病性的，（iii）不确定的重要性，（iv）可能良性的，或(v)良性的。

Population databases

当使用数据库时，临床实验室应该(i)确定数据库更新的频率，是否支持数据管理，以及使用什么方法进行管理；（ii）确认HGVS命名法的使用，并确定用于命名变异的基因组构建和转录物参考；（iii）确定对数据进行分析准确性验证的程度，并评估为评估数据准确性而提供的任何质量指标，这可能需要阅读相关资料；（iv）确定所列观测值的来源和独立性。

计算机（计算机）预测程序

错义改变的影响取决于诸如氨基酸或核苷酸的进化保守性、蛋白质序列中的位置和背景以及氨基酸取代的生化后果等标准。这些标准的一个或组合的测量用于评估错义变化的预测影响的各种计算机算法中。一些研究已经评估了现有预测软件的性能，将它们相互比较，并评估它们预测“已知”致病变异的能力。

序列变异的标准

评分规则

PVS1 null variants（"Null variants"指的是那些可能导致基因功能完全丧失的变异类型）。

某些类型的变异（例如，无义、移码、典型±1或2剪接位点、起始密码子、单外显子或多外显子缺失）通常可以被认为通过缺乏转录或无义介导的改变转录物的衰变导致基因产物完全缺失而破坏基因功能。
在遗传学中，如果一个变异被预测或证实会导致基因编码的蛋白质完全失去功能，那么这个变异就被认为是一个null variant。例如，无义突变（nonsense mutation）会导致蛋白质合成提前终止，产生一个截短的、通常没有功能的蛋白质；移码突变（frameshift mutation）会改变蛋白质的阅读框架，导致其后所有的氨基酸序列发生改变，通常也会导致蛋白质失去功能；剪接位点的变异可能会影响RNA的正确剪接，进而影响蛋白质的功能；起始密码子变异可能会阻止蛋白质的合成；而大片段的缺失则可能会导致整个基因或其重要部分丢失，从而失去功能。
然而，在将这些变异归类为致病性时，必须谨慎考虑以下原则：
（1）当将这些变异归类为致病性时，必须确保Null variants是一种已知的致病机制，与疾病的既定遗传模式相一致。
（2）最具致病性的3 '截断变异体下游的截断变异体时也必须谨慎。
（3）对于剪接位点变异，该变异可能导致外显子跳跃、缩短或内含子物质，这是由于使用替代供体/受体位点或创建新位点的结果。虽然预计剪接位点变异会导致null variants，但确认影响需要通过RNA或蛋白质分析进行功能分析。
（4）考虑到替代基因转录本的存在，了解哪些是生物学相关的，以及产物在哪些组织中表达，是很重要的。如果截断变异仅限于一个或不是所有的转录本，那么考虑到其他蛋白质同种异构体的存在，必须谨慎过度解释变异的影响.