ClinGen对使用ACMG指南中PVS1证据的建议
2015年美国分子遗传协会(ACMG)协同美国分子病理学会(AMP)共同发布了临床数据解读与报告的标准指南,为序列变异解释提供了框架。
该指南对变异位点进行了5个等级的分类,分别为致病、疑似致病、临床意义未明、疑似良性、良性,并提供了28个标准,每个标准对应了一个代码(如 PVS1 , BA1)代表不同类型的证据,每个标准的代码由两部分组成,致病性和强度,致病性又分为良性(B)及致病(P),证据强度由强到弱依次分为单独证据(A),非常强(VS),强(S),中等(M), 支持(P) ,除此之外指南提供了相应的组合规则对突变位点进行判定。
指南中仅有的一个极强的致病证据(PVS1),具体解释为“当一个疾病的致病机制为功能丧失(LOF ,包括无义突变,移码突变,经典±1或2的剪接突变,起始密码子变异,单个或多个外显子缺失),若变异位点为功能丧失突变,则适用PVS1”, PVS1与一个中等致病证据(PM)组合即可判定为疑似致病突变,可见此种证据的重量,然而该指南没有对不同的功能缺失类型进行详细说明,实际执行过程存在种种的困难,造成不同的人员对相同的位点给出不一致的解释。
ClinGen序列变体解释(SVI)工作组提出了新的补充,有助于对预测功能变异丧失的致病标准(PVS1)进行一致和准确的解释。
总结成以下两个方面:
1、证据等级的重新划分
ACMG指南对PVS1证据定义的同时提到并非所有LoF变异强度都相同,并列举了一些需要注意的特殊情况,这些情况下不能认定为PVS1,但并未对这些情况的证据等级情况进一步说明;SVI根据LOF变异影响程度的不同将极强的致病证据(PVS1)重新划分为4个