ClinGen对使用ACMG指南中PVS1证据的建议

该指南对变异位点进行了5个等级的分类，分别为致病、疑似致病、临床意义未明、疑似良性、良性，并提供了28个标准，每个标准对应了一个代码（如 PVS1 , BA1)代表不同类型的证据，每个标准的代码由两部分组成，致病性和强度，致病性又分为良性（B)及致病（P)，证据强度由强到弱依次分为单独证据（A),非常强（VS),强（S),中等（M), 支持（P) ，除此之外指南提供了相应的组合规则对突变位点进行判定。

指南中仅有的一个极强的致病证据（PVS1)，具体解释为“当一个疾病的致病机制为功能丧失（LOF ,包括无义突变，移码突变，经典±1或2的剪接突变，起始密码子变异，单个或多个外显子缺失），若变异位点为功能丧失突变，则适用PVS1”, PVS1与一个中等致病证据（PM)组合即可判定为疑似致病突变，可见此种证据的重量，然而该指南没有对不同的功能缺失类型进行详细说明，实际执行过程存在种种的困难，造成不同的人员对相同的位点给出不一致的解释。

ClinGen序列变体解释（SVI）工作组提出了新的补充，有助于对预测功能变异丧失的致病标准（PVS1)进行一致和准确的解释。

总结成以下两个方面：

1、证据等级的重新划分

ACMG指南对PVS1证据定义的同时提到并非所有LoF变异强度都相同，并列举了一些需要注意的特殊情况，这些情况下不能认定为PVS1，但并未对这些情况的证据等级情况进一步说明；SVI根据LOF变异影响程度的不同将极强的致病证据（PVS1)重新划分为4个