有效载荷偶联ADC抗体偶联物的特征及应用探讨-瑞禧

ADC 最关键的组件之一是有效载荷。有效载荷应在最低浓度下发挥最大的细胞毒性作用。此外，包括依托泊苷、米托蒽醌和多柔比星 (DOX) 在内的一些抗癌药物的局限性在于它们在缺氧条件下（厌氧条件）会受损。肿瘤细胞会快速生长新血管，并倾向于适应低氧环境。缺氧是治疗低下的众多原因之一，这可能会限制这些有效载荷在 ADC 设计中的使用。

细胞毒性有效载荷具有以下特征：高细胞毒性、低免疫原性作用、在制备和循环中储存期间的稳定性，渗透性、溶解性可修饰。在疏水性方面，细胞间裂解后疏水代谢物的形成具有更好的血液清除和安全性 。细胞毒剂的极端疏水性会改变抗体的生物学特性，会在储存或偶联过程中引起聚集 。

另一方面，ADC 的亲水有效载荷会导致旁观者效应。旁观者效应对靶抗原表达低且异质性的癌症尤其有益。疏水有效载荷偶联疏水连接子可能会导致ADC 的聚集，聚集的ADC在血液循环中会引起不良的免疫原性，应该避免这种情况的产生。

 

采用亲水性连接子（焦磷酸二酯基团、聚乙烯 (PEG) 或带负电荷的磺酸盐基团）可以克服这个聚集问题。反过来，有效载荷亲水性的增加有助于 ADC 整体安全性、稳定性和亲水性，通过增加 DAR 和增强旁观者效应来实现有效性。

在制备、储存和体循环过程中对 ADC 的稳定性起着关键作用。稳定的 ADC 药物可确保在到达肿瘤细胞之前减少较少的细胞毒性有效载荷，从而提高安全性并限制剂量。目前ADC药物中的ADC接头主要有两大类，可切割接头和不可切割接头。可切割接头设计