吴崇明：如何定向调控菌群森林

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大家好，非常感谢节目组的邀请，使我有机会在这里介绍我们关于肠道菌群的精准调控和疾病治疗的尝试和努力。

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每个人的肠道都定植一个由成百上千种肠道细菌构成的茂密森林，这个森林与我们的健康息息相关。当其中一种或多种细菌发生异常的时候，菌群结构发生了破坏，疾病伴随发生。

如何能够定向地将变异的菌群恢复到正常状态，使我们的健康得到改善，这是一个重要的问题。

肠道菌群研究是近20年来最热的研究领域之一。

大量的研究表明，肠道菌群与人体的多个系统功能密切相关。临床调查发现，几乎所有的慢性疾病都伴随着菌群的异常。

人们尝试将正常人的菌群移植到患者体内，使他们的菌群接近正常人的水平，惊讶地发现患者的疾病症状得到了明显的改善。这些工作给人们看到了一种希望，通过调节肠道菌群有助于促进健康和治疗疾病。

虽然菌群移植的效果显著，但是它的操作过程非常复杂、价格昂贵，而且健康供体提供的样品是有限的。这种方法作为严重疾病的治疗手段没有问题，但是对于日常的健康维护而言则不现实。

人们需要有更加方便而便捷的菌群调节方法。

益生菌、益生元是调节和改善肠道菌群的最常用的手段。目前我们已经批准了大约近40种益生菌可以用于食品，虽然它们的效果很好，但是相比于人体上千种肠道菌而言，显得有些杯水车薪。

益生元是另一种调节肠道菌群的方式，它们可以通过促进有益菌的生长，达到改善菌群和维护健康的目的。目前常用的益生元主要是低聚糖、多糖、蛋白水解物以及一些藻类。这些种类目前而言还是非常有限的，远远不能满足人们对健康的需求。

新近研究表明，中药也是一种新型的益生元。

我国蕴含着大量的中药资源，而且有着悠久的中药养生历史。千百年来人们通过使用上百种可食用中药的组合，实现强身健体、治疗疾病的目的。虽然关于中药的疗效得到了临床的大量支持，但是它们在体内的作用机制目前还不完全清楚。

随着肠道菌群研究的深入，人们逐渐发现中药的功能与它调节和维持肠道菌群的稳态有着密不可分的关系。我国的《中国药典》收录了大约616种常用的中药，如此丰富的资源为益生元提供了多种选择，可以实现肠道菌群的精准调控。

虽然前景非常的诱人，但是要想真正实现肠道菌群的精准调控，我们还有很长的一段路要走。

首先至少搞清楚以下3个主要的问题。

第一，我们要知道每种细菌与疾病的内在关系是什么。这个关系到对于一个特定的患者，我们需要调节的都是哪些细菌。

第二，我们要知道对于特定的异常菌而言，都有哪些药物可以对它进行调节。

第三，由于菌群的紊乱不是由一种菌导致的，而是多种菌变化的结果，因此需要一个药物的组合。但是药物对菌群的调节是不是1+1=2的效果，这需要我们去研究和优化。

关于这些问题，我们进行了一些尝试和努力，很多工作还在进行之中。我们将目前阶段性的结果跟大家做一个展示。

关于第一个问题，其实要从两个方面进行解答。

首先，我们通过临床研究发现，每一种细菌与特定疾病之间是否存在着关联。

再有，我们要通过细胞、动物，甚至是临床试验，证明这个菌可以诱发或者是阻止疾病的发生，建立起菌与疾病之间的因果关系。

通过临床调查研究发现疾病与菌群的关联，这是一个非常常用的手段。

大量的研究已经证明了特定的细菌与特定疾病之间的关系，我们也通过队列研究方式发现了肠道菌群与心脏病、抑郁症以及衰老之间的关联。

我们发现促炎菌的增加是心肌梗死发生的先兆。另外，我们的体内许多益生菌与血清多巴胺的含量成正相关，对于阻止抑郁症的发生具有很好的疗效。

同时随着年龄的增加，我们发现一些丁酸盐产生菌的丰度逐渐降低，而机会致病菌的丰度逐渐增加，这可能与许多老年疾病的发生具有一定的内在关系。

虽然队列研究是发现菌与疾病关联的利器，但是它需要大量的人力和物力投入。对于单个课题组而言，想通过队列方式发现所有疾病与菌群的关系，这是一个不现实的事情。

好在肠道菌群论文发表的时候要求上传所有的原始测序数据，这就为基于个体的Meta分析提供了一个非常好的方便之门。目前已经有大量的报道，通过Meta分析研究了不同的菌与各种疾病的具体关联。

我们也下载和获得了大约25万例的个体肠道菌群数据，其中涵盖了大约50种常见的疾病。

通过我们的多队列研究发现，肠炎患者体内多形拟杆菌的丰度是显著降低的。也有研究报道，多形拟杆菌对于肠炎具有非常好的治疗效果。因此，我们进一步通过体外实验去发现能够调节、促进多形拟杆菌生长的中药材。

我们发现，鱼腥草是一种在体外可以大幅提高多形拟杆菌生长的可食用药物。体内实验结果发现，鱼腥草具有非常良好的抗肠炎功效，而且多形拟杆菌是在体内唯一能够显著上调的菌种。

这个工作不仅证明通过多队列发现相关的功能菌的可靠性，也为新药的发现提供了一个新的研究途径。

想建立起菌群与疾病的内在关联，我们不仅要证明它们具有相关性，还要证明这个菌自身具有诱发或者治疗疾病的功能。

虽然先前大量的研究证明特定细菌促进疾病发生或者恢复的功效，但是大部分都是个例性研究，很少对肠道菌进行全面扫描研究。为了弥补这个不足，我们开展了一系列菌株水平的肠道菌群药理学实验，包括抑制糖苷酶、促进糖消耗、降脂、降尿酸以及产生一些特定代谢物的研究。

我们的研究发现，对于具体的菌种而言，不同的菌株在功能上是多态性的。换言之，每一种菌都含有好的菌株和坏的菌株。因此我们不能绝对地说一种菌，它是绝对的好还是坏。

但是当我们去探究每种菌的绝大部分菌株的功能的时候，能看到一些功能上的差异。以降糖菌的降糖功效为例，大部分的厚壁菌是具有降糖功效的，而大部分的变形菌反而提高了血糖。

同时我们通过菌种扫描发现了一些新的有药理功效的功能菌。我们通过对2250株肠道菌进行降脂功效的扫描，发现一种独特的功能菌——Blautia producta，它具有非常好的降脂功效。作用机制与产生一种具有GPCR激动功效的特殊脂肪酸有关，可以通过促进脂肪组织的褐化来实现降脂的功效。

发现与疾病有密切关系的肠道菌群以后，我们期待使用特定的食物或者药物对肠道菌进行精准的调控。

而且这些食药的种类越丰富，我们的选择就越多样。这种筛选可以从体外和体内两个方面进行。

通过仔细分析前人的报道，我们可以看出药物对肠道菌群的调节并不稳定。

比如经典的降糖药物——二甲双胍与Akkermansia（AKK）菌之间的关系研究为例。2014年，一篇经典的论文报道发现，二甲双胍可以大幅地提高Akk菌的生长，从而介导降糖功效。这个工作也得了很多研究组的证实。然而也有一些研究得到了与之相反的结果，它们发现二甲双胍可能并没有调节Akk菌。

造成这个现象的原因是肠道菌非常容易受到各种外界环境的影响。不同的课题组、不同的实验条件、不同的实验习惯，都可能会对造成研究结果的差异。而当对不同课题组、不同药物调节菌群进行横向比较的时候，这个差异就会导致出现混乱。

对于单个课题组而言，我们发现同一组在不同的时间对同一药物进行菌群调节研究的时候，菌群的调节效果是基本保持一致的。这样的结果证明，横向比较不同的药物对菌群的调节情况，完全由一个实验团队进行可能是更好的选择。

药物对菌群的调节，也可以通过体外实验进行。它的好处是不受宿主的影响，数据相对稳定，而且用时短、成本低。但是它的不足之处在于，毕竟不同于体内环境，其结果与体内研究是略有不同的。尽管如此，它依然不失为一个良好的选择。

人们已经建立了能够良好模拟人体肠道环境的菌群体外培养体系，我们也进行了一些优化，并在体外对大约166种药物与肠道菌群的关系进行了研究。根据它们对特定细菌的生理功能的调节，我们发现了一些药物的独特药理功效。

比如我们发现一种食物如葫芦巴，能够大幅提高具有产GABA能力的鼠乳杆菌的生长。药理实验也证明，这个食物能够显著改善小鼠的抑郁症状，而且提高海马组织GABA的含量。这个结果证明了我们体外研究数据的可靠性。

为了系统地比较和研究不同中药对肠道菌群的调节，我们针对《中国药典》收录的616种中药材逐一进行了体内菌群调节谱研究。

我们已经完成了大约90种中药的体内调节研究工作，目前对药物与菌群相互作用后的成分变化情况进行了分析，发现了经过菌群代谢产生的新物质。

我们在掌握了药物对肠道菌的特异调节效果之后，开始尝试对患者的菌群进行精准的调控。

一方面，我们可以对疾病进行诊断，通过中医药的理论发现能够改善患者症状的潜在的中药组合。

另一方面，对患者的肠道菌群分析发现异常的菌种是什么，然后基于菌和药的相互调节谱，找到一个能够恢复菌群结构的药物和食物组合。

最终我们可以得到一个既能够改善患者的症状，同时能够恢复患者肠道菌群结构的新处方，对患者疾病和肠道菌群进行治疗，使患者恢复健康。

当然要想实现个性化的、精准的肠道菌群调控目的，还有很长的路要走，我们还在不断的努力之中。

本工作得到了天津中医药大学等多个单位的大力支持，在这里我向参与此工作的学者和学生进行感谢。

以上就是我的报告，谢谢大家聆听！