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工程口腔微生物在心血管疾病治疗中的应用与前景
iMeta主页：http://www.imeta.science
综 述
● 期刊：iMeta（IF 23.8）
● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.197
● 2024年5月9日，安徽医科大学徐建光和张亨国团队在iMeta在线发表了题为 “Cardiovascular disease therapeutics via engineered oral microbiota: Applications and perspective” 的文章。
● 本文旨在讨论工程微生物在心血管疾病治疗中的应用，并在研究口腔微生物在心血管疾病中的作用和机制的基础上，探讨工程口腔微生物的潜力。
● 第一作者：甄文瑜、汪自飞、王卿
● 通讯作者：徐建光（xujianguang@ahmu.edu.cn）、张亨国（zhanghengguo@ahmu.edu.cn）、黄源（clevelandhuangyuan@163.com）
● 合作作者：孙皖苏、王锐、张文昊、张玉龙、秦文刚、李邦、王晴晴、洪彪、杨逸成、许靖、马思雨、笪敏、凤麟飞、臧小栋、莫绪明、孙晓瑜、吴明月、徐骏疾
● 主要单位：安徽医科大学附属口腔医院，口腔疾病研究安徽省重点实验室；安徽医科大学第一附属医院口腔科；中国科学技术大学第一附属医院，中国科学技术大学生命科学与医学部；中国医学科学院阜外医院，国家心血管疾病中心；南京医科大学附属儿童医院心胸外科；首都医科大学口腔医学院，全牙再生与口腔组织功能重建北京市重点实验室
亮 点
● 工程微生物被认为是心血管疾病及其相关危险因素的潜在治疗方法；
● 口腔微生物与心血管疾病的发生发展密切相关，其工程化在心血管疾病的治疗中具有广阔的前景和潜力；
● 口腔致病菌经过蛋白质和基因工程，包括外源质粒的掺入以产生治疗效果；基因工程口腔益生菌可以分泌细胞因子和活性氧（ROS），为心血管疾病的治疗提供了新的途径。
视频解读
Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV1Ub421b76p/
Youtube：https://youtu.be/Ejwwa4U-lhw
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全文解读
引 言
心血管疾病（CVDs）是全球主要的致死原因，与全身代谢相关的肥胖、糖尿病、高脂血症和炎症性肠病（IBD）密切相关。其中，微生物在CVDs的发生和发展中发挥着至关重要的作用。因此，基于微生物的疗法广泛应用于CVDs中，包括抗生素、益生菌和粪菌移植。然而上述疗法的耐药性、精确性和安全性等仍是需要解决的问题。随着生物合成学技术的不断进步以及人们对微生物与宿主关系的认知的深入，为跨越眼前障碍，人们将目光聚焦于工程菌。口腔微生物群落构成了人体内第二大微生物群落栖息地。到目前为止，已经被鉴定出大约700种口腔细菌，在一个典型个体的口腔中可以分类出296个种水平的菌群，这些菌群统称为人类口腔微生物群。口腔菌群与宿主之间的动态平衡失调与全身多种系统性疾病的发生或进展密切相关。近年来，越来越多的流行病学研究和临床调查表明，口腔微生物失调可以促进心血管疾病的发展。而口腔微生物群落的庞大与多样性，让我们看到其工程化在心血管相关治疗中的潜能。鉴于此，我们旨在讨论工程微生物在心血管疾病治疗中的应用，并在研究口腔微生物在心血管疾病中的作用和机制的基础上，探讨工程口腔微生物的潜力。
口腔微生物与心血管疾病的联系
口腔微生物在维持口腔微生物环境稳态发挥至关重要的作用。这种稳态平衡的破坏，即口腔微生物失调，可导致全身性疾病的发生。牙周炎是由局部因素引起的牙周支持组织的慢性炎症，其主要病因是牙菌斑中的细菌。牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎的主要致病菌，可以刺激泡沫细胞的形成、血管平滑肌细胞的增殖和钙化，以及主动脉内皮细胞氧化应激和炎症反应的增加。它随血液和淋巴液一起循环，逃避宿主的免疫清除，引起血管局部炎症，诱导自身免疫抗体和全身炎症介质的产生，加速动脉粥样硬化的发展。在心肌梗死患者的动脉粥样硬化斑块中，可以检测到引起牙周炎的伴放线聚集杆菌。此外，其他口腔病原体也与心血管疾病相关，如具核梭杆菌，可通过促进肝糖酵解和脂肪生成介导牙周炎加重动脉粥样硬化。变形链球菌除了引起菌血症和感染性心内膜炎外，也可在动脉粥样硬化斑块中发现。研究表明，高血压和牙周炎之间存在联系，口腔微生物群通过与牙周炎微生物稳态相关的炎症反应影响血压。此外，牙周炎表面积与心房纤维化之间存在正相关关系，表明前者可作为后者的风险因素。
图1. 工程菌在心血管疾病相关危险因素中的应用
（A, B）肥胖:工程细菌调节食物摄入和葡萄糖代谢来对抗肥胖。（C-E）高脂血症：通过工程化细菌生产胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和抗氧化剂，可以增强脂质代谢，减轻肝脏氧化应激，降低高脂血症。（F-H）糖尿病：基因工程细菌可调节血糖水平、逆转自身免疫性糖尿病并增强胰岛素敏感性。(I, J) 炎症性肠病（IBD）：具有增强抗氧化或抗炎特性的工程细菌可用于治疗IBD。BSH：胆盐水解酶；EcN：大肠杆菌Nissle 1917；Glu：葡萄糖；NAPEs：N-酰基磷脂酰乙醇胺；PQQ：吡咯喹啉醌；SCFAs：短链脂肪酸；TG：甘油三酯。
工程微生物在心血管疾病中的应用
心血管疾病的发生往往归因于多种危险因素，如肥胖、高脂血症、糖尿病和IBD。工程菌可以有效延缓或预防心血管事件的发生（图1）。对于肥胖，表达N-酰基磷脂酰乙醇胺的基因工程菌对高脂饮食引起的肥胖具有抵抗作用（图1A）。而改造细菌使其分泌抗氧化剂可以预防肝脏氧化损伤，减轻高脂血症（图1D，E）。此外，利用具有抗氧化酶或抗炎细胞因子的基因工程菌治疗IBD是可行的（图I，J）。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有影响和控制葡萄糖代谢和体重的作用，减少肝脏脂肪沉积。可以通过构建分泌GLP-1的工程菌，如大肠杆菌和乳酸乳球菌，以发挥上述作用（图1B，C和F）。GLP-1还具有降血压的功能。例如，使用hGLP基因编码的重组质粒转化产生丁酸的丁酸梭菌。在自发性高血压大鼠中被证明可以显著改善心肌肥厚，降低血压，调节微生物群失衡，促进心脏指标，并激活AMPK/mTOR/p70S6K/4EBP1信号通路。其中，合成生物学为精确控制细菌与宿主细胞之间的相互作用提供了工具，提高了细菌疗法的有效性和安全性。而细菌适合进行基因改造，可以让其具有我们所需要的特性，比如特定的代谢活性或代谢终产物，为心血管疾病的治疗提供了一种新的方法。
图2. 工程口腔微生物在心血管健康中的应用示意图
口腔致病细菌可通过蛋白质和基因工程改造，包括引入外源质粒以产生治疗效果；基因工程改造的口腔益生菌可分泌细胞因子和活性氧，为心血管疾病提供新的治疗途径。
口腔工程菌在心血管疾病中的应用
肠道微生物的工程化可以有效预防和治疗心血管疾病，因此，与心血管疾病密切相关的口腔微生物的工程化与应用可能被视为心血管疾病治疗的曙光。重要的是，口腔益生菌和致病菌的不同工程化为特异和精确的心血管疾病治疗提供了多重支持（图2）。口腔微生物群可以通过将功能基因插入质粒载体，转移至细菌底盘中或将功能基因直接插入细菌的染色体，从而进行工程化。工程化改造后的细菌可以传递相关的酶、抗炎细胞因子和其他生物活性分子，以缓解或治疗相关疾病，精确有效地提高宿主微生物群中靶向干预的准确性和有效性。
随着微生物基因组编辑技术快速进展，通过基因编辑工具对原有的益生菌进行工程化改造，使其具有我们想要的有益特性，从而可以治疗特定的疾病。部分乳杆菌，如发酵乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌等，是口腔益生菌的潜在候选者。这些菌株表现出非致病性，具有一定的益生菌潜力。基因工程植物乳杆菌在心血管相关治疗中有所应用。例如，重组的植物乳杆菌可以通过分泌血管紧张素（1-7）调节糖尿病和高血压。氧化应激，以氧化与抗氧化作用失衡的一种状态为特征，活性氧的过度积累可导致其产生，在心血管疾病的发生和发展中发挥重要作用。值得注意的是，重组植物乳杆菌NC8-pSIP409-alr-ACEIP菌株已被证明可以保护人脐静脉内皮细胞免受过氧化氢诱导的氧化应激，降低高血压相关的血管紧张素II蛋白水平，同时增强这些细胞中的血管紧张素转化酶2蛋白表达。此外，工程口腔益生菌也可以表现出抗炎特性。表达LZ8蛋白的工程化乳酸乳球菌已显示出改善早期动脉粥样硬化的希望。这种创新方法已被证明可以降低主动脉IL-1β的基因表达，减少内膜中层厚度和亚内皮间隙的泡沫细胞，具有抗炎作用。这些进展将这种工程菌定位为改善动脉粥样硬化早期阶段的潜在治疗剂。
除了口腔益生菌外，与心血管疾病相关的口腔致病菌可以通过蛋白质工程和基因工程，包括外源质粒等其他方法进行修饰。例如，研究人员设计了一种自靶向CRISPR阵列，当引入变形链球菌UA159中时，可以有效编辑gtfB或gtfB/gtfC基因，导致胞外多糖合成大量减少，抑制生物膜的形成。变形链球菌强的致龋性主要取决于其产酸性和耐酸性。由于这些细菌通常通过口服给药的途径直接传递，因此需要保护它们免受口腔和胃肠道的恶劣环境的影响。由于变形链球菌的高耐酸性，其可以在pH4.5的环境下生存，甚至制造酸。这种特性有利于变形链球菌到达目标位置后保持活力和增值能力。
展 望
基于肠道微生物工程化在心血管疾病治疗中的应用以及口腔微生物在心血管发生或进展中的参与，口腔微生物工程化具有广泛的挑战与前景。首先，作为人体第二大微生物群落，口腔微生物在不同部位具有不同的形态、底物和稳定性。这种多样性提供了丰富的微生境，可使得口腔微生物成为工程微生物多功能靶点。其次，口腔是消化道的起始部分，与外界相通，提供进入消化系统和呼吸系统的通道。更重要的是，口腔微生物样本的采集方法更加便利和多样化，更容易被患者接受。此外，可以根据研究目的选择合适的采样方法，有利于微生物工程化。此外，口腔来源的局灶感染可能来源于开放的部位，如牙周袋、拔牙窝等，为微生物入侵深层组织和导致全身炎症提供了途径。这些微生物可以通过各种途径传播，包括结缔组织、肌肉和筋膜平面、骨腔、血液或淋巴管、神经，或通过唾液腺黏膜表面传播。这种传播与全身炎症反应密切相关，从而扩大了工程口腔微生物定植的潜在靶点。对口腔微生物与心血管疾病相互作用的复杂关系和机制的研究，为口腔微生物的精准工程化作为心血管疾病治疗的靶向干预策略奠定了坚实的理论基础。因此，我们可以通过分析患者遗传背景等特异性因素，如牙龈卟啉单胞菌，来针对性地工程化口腔微生物，实现个性化治疗。值得注意的是，一些工程益生菌已经进入临床试验阶段，如用于治疗I型糖尿病的基因工程乳酸乳球菌AG019，这让我们看到了口腔微生物工程化在临床应用中的可能性。
虽然利用工程菌在疾病管理中具有不可否认的优势，但仍存在一些挑战和限制。经过改造的细菌仍然属于活菌，其细菌毒性和遗传不稳定性可能会引起宿主的不良反应甚至产生有害影响。这种风险可以通过敲除或突变相关毒力基因、调节细菌数量和筛选非致病菌来减轻。然而，工程口腔微生物仍处于早期阶段，依然需要开发更加稳定的生物合成工具来解决安全问题。此外，与细菌相关的微生物的治疗与使用需要遵循监管机构的规定和指南，以确保其疗效和安全性。而工程菌的利用、定植和转化效率需要进一步提高。为了环境健康，节约成本、提高生产效率以及开发更加环保和可持续的生物活性材料是我们需要关注的。除此之外，心血管疾病表型的临床多样性使这些疾病的准确描述和理解变得复杂，使临床医生和研究人员之间的有效沟通带来了障碍。解决这些挑战不仅需要提高我们的科学认知和技术能力，还需要完善心血管疾病的临床分类和特征，以促进更有效的干预。
尽管存在这些障碍，工程口腔微生物在减轻心血管疾病风险方面突显出了有前途的潜力。持续探索和创新可能会使通过靶向工程微生物预防和治疗心血管疾病的方法取得突破。
引文格式：
Wenyu Zhen, Zifei Wang, Qing Wang, Wansu Sun, Rui Wang, Wenhao Zhang, Yulong Zhang, et al. 2024. Cardiovascular disease therapeutics via engineered oral microbiota: applications and perspective. iMeta 3, e197. https://doi.org/10.1002/imt2.197
作者简介
甄文瑜（第一作者）
● 安徽医科大学口腔医学专业2023级硕士研究生。
● 目前研究方向为口腔微生物与上皮屏障，以第一作者发表SCI论文1篇。
汪自飞（第一作者）
● 安徽医科大学口腔临床医学2023级硕士研究生。
● 以第一（共同第一）作者发表SCI论文4篇。目前研究方向为干细胞衰老和肿瘤微环境。
王卿（第一作者）
● 安徽医科大学口腔医学院2022级本科生。
● 目前研究方向为干细胞谱系分化的表观遗传调控，以共同第一作者发表SCI论文1篇。
徐建光（通讯作者）
● 硕士研究生导师，香港大学牙学院博士，现任安徽医科大学口腔医学院/安徽医科大学附属口腔医院副院长，副教授/副主任医师，香港大学牙学院荣誉副教授。
● 安徽省口腔正畸专委会主任委员，安徽省第一届卫生健康骨干人才（2022 年），安徽医科大学口腔医学院新锐人才（2022 年），安徽省教坛新秀（2021 年），获香港大学 Research Output Prize（2020 年），获香港李嘉诚奖提名（2019 年），首届全国口腔青年教师授课比赛三等奖（2011 年）。主要的研究方向为口腔相关组织再生，口腔正畸三维头影测量，正畸牙移动组织工程等。担任Stem Cell Research & Therapy 杂志(IF:8.079)审稿专家，参与国家级课题 2项，香港地区级课题1项，主持在研省级科研课题4项，国际科研课题1项，以第一/通讯作者在Journal of Dental Research、Bioactive Materials、Nano Research、Stem Cell Research & Therapy等国际权威期刊发表学术论文12篇。
张亨国（通讯作者）
● 2021 年至今,于安徽医科大学先后任讲师、副教授。
● 口腔疾病防治全国重点实验室访问学者（导师：袁泉教授），合肥市 D 类高层次人才（市级领军人才），口腔医学博士（导师：江宏兵教授），主治医师，硕士研究生导师，安徽省口腔医学会口腔种植专委会委员，安徽省医师协会口腔医师分会青年委员。主要研究方向：1）干细胞谱系命运与骨衰老及再生修复；2）口腔微生物与全身系统性疾病。近两年以第一/通讯作者在Cell Death & Differentiation、International Journal of Oral Science、iMeta、Clinical Oral Investigation等国际期刊发表学术论文10篇。主持国家自然科学基金、江苏省教育厅基金、安徽医科大学高层次人才引进基金等四项。获安徽医科大学復元科技新星（2024）、南京医科大学优秀博士学位论文（2022）、中华口腔医学会青年科学家报告会三等奖（2023）、iMeta 期刊杰出执行副主编（2023）。担任 iMeta 执行副主编，iLiver科学编辑，以及 hLife、VIEW、Journal of Biomedical Research等期刊青年编委/客座编辑，担任 Theranostics、Medcomm、iMeta、The Innovation Medicine、FASEB J等期刊特约审稿人/审稿专家。
黄源（通讯作者）
● 现任职于中国医学科学院阜外医院（国家心血管疾病中心）心脏外科。
● 主要研究方向为心血管疾病相关的肠道菌群研究，柔性电子材料研究、人工智能与大数据研究、心衰的发病机制研究，心血管疾病负担研究等。以通讯/第一作者在The innovation (2篇, IF:33.1)、Microbiome (IF:16.8)、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (IF:10.5，Cover Story)、World Journal of Pediatrics(IF:8.7)，iScience（IF 6.1，Cover Story），iMeta（即时IF：21.7, Cover Story）等国际知名杂志发表多篇高水平SCI论文，其中封面文章3篇，单篇最高IF 33.1，累计影响因子IF ＞120+。同时担任The innovation（IF: 33.1）杂志青年编委，National Science Review 杂志（IF: 20.6 ）科学编辑及编委，iMeta杂志（即时IF: 21.7）执行副主编、Research（IF: 11.0）杂志青年编委，The innovation medicine筹委会成员等，担任Nature Medicine(IF: 87.2)、Nature Electronics(IF: 33.255)、The Innovation(IF: 33.1)、Advanced Materials(IF: 32.086) 、National Science Review （IF: 20.6 ）、Advanced Functional Materials（IF：19.9）、Med（IF：17）等杂志特邀审稿人，北京科技人才研究会会员，主持国家自然科学基金1项，主持中央高水平医院临床科研业务费基金1项
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