【化学信息学】药物的分子结构

1. 药物的分子结构简介

药物设计的物质基础是药物和靶标。在体内，药物小分子通过与特定生物大分子靶标产生相互作用，达到预期的药效。

药物的分子结构决定了它的物理化学性质，以及与生物大分子相互作用时表现出来的生物学效应。通过对上市药物和候选药物的结构进行分析、归纳，可以获得药物分子结构的一些共同特征，在设计药物分子时参考这些特征，可以有效提高药物研发的成功率。下文介绍药物分子结构的共同特征。

1. 手性

目前，临床使用的药物中50%是手性药物，归因于构成药物靶标的基本单元（氨基酸和核苷酸等 ）都是手性分子。手性药物含有手性中心 ，它是一对互为实体与镜像的对映异构体（Enantiomer）。对映异构体的理化性质基本相似，但旋光性上的差异会导致生物活性、代谢途 径、代谢产物毒副作用上有时存在很大的差别。因此，药物化学家在制备手性分子的过程中需要考虑旋光性导致的差别。在药物研发领域，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内 容为主的研究是一个重要组成部分。

手性分子，是化学中结构上镜像对称又不能完全重合的分子。碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维空间结构。当相连的原子或基团都不同时，就会形成两种对称的分子结构。这两种分子物理性质相同，化学性质却可能有很大差异，两者在药力、毒性等 方面往往存在差别，有的甚至作用相反。这种情形就像镜子内外的物体那样，看上去互为对应。 由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会完全重合，就像左手和右手那样，这两种分子因此具有手性，称为手性分子。它们互为同分异构体，这种异构形式称为手性异构，分为R型和S型。

生物分子都有手性，即分子形式的左撇子（左旋）和右撇子(右旋)。法国生物学家巴斯德发现酒石酸晶体的镜像后，手性分子引起了科学家的极大兴趣。然而，手性分子的形成原因却一直让人迷惑不解。2006年6月16日，英国《自然》杂志的一篇文章称，美国研究人员发现，物质的固 (体)-液(体)相平衡可能参与了生物分子手性的形成。比如，氨基酸固(体)-液(体)相的平衡，可以由刚开始的小小的不平衡导致严重偏向一种手性形式，即左旋或右旋。而这种现象出现在水溶液中，因而也可以解释生命起源以前的左手性和右手性，即为何左右手性数量相当的分子为何会转变成生物分子偏爱一种手性。而物质世界中有活性作用的分子常常是左旋，如左旋糖苷。

手性是生命过程的基本特征，构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝大多数具有手性，被称为手性药物。手性药物和它的对映异构体（简称“对映体”）在药力、毒性等方面往往存在差别，甚至作用相反。20世纪60年代一种称为反应停的药物（一种孕妇使用的镇定剂，已被禁用）上市后导致1.2万名婴儿生理缺陷。后经医学研究发现，反应停药物实际上是两种对映体的混合物，右旋体（R构型）具有镇静作用，而左旋体（S构型）对胚胎具有强烈的致畸作用。该事件引起了人们对手性药物的极大关注。此后数十年，各国对手性药物的上市都提出了严格的要求。手性药物及其对映体的区分，在药物研发中十分重要。

2. 类药性

在药物研发早期，药物化学家通过对已知药物的结构和性质特征进行统计分析，归纳总结出一些 共性规则用来预判一个化合物能否成为药物。这方面最著名的成果当属1997年辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基（Christopher Lipinski）提出的筛选类药分子的成药五规则 （Lipinski’s Rule-of-Five）：

1. 氢键供体数不超过5个；
2. 氢键受体数不超过10个；
3. 亲脂性clogP值不超过5；
4. 分子量在500以下；
5. 可旋转键数不超过10个。

符合五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中也会有更高的生物利用 度。在药物研发领域，里宾斯基五规则常被用于对化合物库的初筛，以期摒除不适合成为药物的 分子，从而缩小筛选的范围并降低药物研发成本。但值得注意的是，该规则是针对口服药物提出来的，并不适用所有药物。因而，一些药物化学家仿照里宾斯基五规则提出了用于筛选类先导化合物的五规则。

3. 药物分子的共同结构特征

1996年，美国Vertex制药公司的研究人员把药物分子结构类比成“骨架”和“侧链”，他们将一个分子分割为四个单元，即环体系、连接子、侧链和骨架。依据这样的划分，药物化学家就可以在每个单元库之下获得涵盖设计所需的各种化学类型的分子结构库。骨架跃迁方法便是在各种化学类型的分子结构库中，尝试发现具有不同骨架但显示相同或相近药理活性的分子，由此扩大候选活性化合物的数量和多样性。

从生物活性化合物中提取的分子骨架在药物化学中备受关注。骨架跃迁（Scaffold Hopping）策略通过替换分子骨架（核心结构）但保持原有活性的方式有效扩大先导化合物的化学空间。

“骨架跃迁”概念源于计算机技术在新药研究中的应用。它旨在寻找与苗头化合物完全不同的核心结构但仍然保持相同或相似生物活性。通常从已知活性的化合物或天然产物出发，通过计算化学方法改变其核心结构，获得活性相似的新颖结构。该策略被广泛用于创新药物设计。制药行业试图通过骨架跃迁策略发现新颖结构化合物，从而跳出保护，并建立有竞争性的专利。

如今，骨架跃迁的理念已不限于计算方法，药物化学家在使用传统的类似物设计方法的同时，也会会对先导化合物做骨架设计。此外，除了生物活性，也可以考虑其他分子性质。

骨架跃迁的实现方式是在化学知识的基础上修饰或替换核心结构，但是骨架跃迁需要计算框架。 从活性化合物提取的骨架可能有着出广泛的结构关系——从化学上非常相似的骨架到与结构无关的骨架。在药物设计中，骨架跃迁的目的在于找到能够具有线性构效关系的替代物。

计算骨架跃迁的最新趋势聚焦于以天然产物和活性化合物为起点的片段替代方法。虽然传统的骨架跃迁计算是在完整的化合物结构上进行的，但是目前已经引入了新的搜索工具和描述符，可用于直接比较骨架和识别有潜力的替代物。在这种情况下，使用骨架相似性评估替代分子或药效团相似性比较，是另一种发现先导化合物的有效方法。

骨架跃迁的发展目前是停滞不前的。迄今为止，骨架跃迁计算和其他计算方法都没有将药物设计提升到一个新的水平。其中一个重要的原因是，当前使用的计算方法的效能不高，对骨架跃迁的本质的了解比较有限，在实际应用中成功率不高。然而，骨架跃迁属于药物设计的核心方法之 一，该领域的任何实质性的发展都将引起高度的兴趣。近年来发展迅猛的深度学习技术，有望促使该领域做出突破性进展。

4. 配体效率

配体效率（Ligand Efficiency，LE）是指化合物分子中每个重原子对结合能的贡献，它是优化先导化合物或苗头化合物的一个重要指标，影响化合物的物理化学性质和药代动力学性质。 就普通的药物小分子而言，化合物的分子量增加往往能带来生物活性的增加。然而，化合物分子量的超量增加会致使水溶性和渗透性等性质变差，从而导致体内吸收不好。因此，研究者提出了 配体效率的概念，旨在量化配体中每个重原子对结合能的贡献，从而表征化合物活性的有效性， 减少多余原子的存在必要性（奥卡姆剃刀原理）。现在，这一概念已被扩展为包括亲脂性、分子 量、极性表面积、理化性质的组合和官能团等其他特性的贡献。

参考资料

1. Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J.Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 23, 3. [doi:10.1016/S0169-409X(96)00423-1]
2. Lipinski, C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 337. [doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007]
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