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2020年10月8日,中国科学院广州生物医药与健康研究院/生物岛实验室秦宝明教授团队和Miguel A. Esteban课题组在Nature Communications杂志发表了题为"JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency"的研究论文,该成果揭示了H3K27me3去甲基化酶JMJD3与KLF4在体细胞重编程中协同调控转录新机制,深圳易基因提供本研究中的部分测序分析服务。
标题:JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency
发表时间:2020年10月8日
期刊:Nature Communications
影响因子:14.919
技术方法:ChIP-seq、RNA-seq等
1、研究背景
作为个体发育和干细胞分化中最重要的组蛋白修饰之一,H3K27me3标记发育分化基因并抑制其表达,在基因组水平H3K27me3的动态变化是发育和分化得以有序进行的重要基础。体细胞重编程是发育和分化的逆向过程,H3K27me3势必经历逆向的时空变化。此外,相当一部分多能性以及上皮相关基因在初始成纤维细胞中都被H3K27me3修饰,这些基因的激活伴随H3K27me3去甲基化。因此作者推断,H3K27me3的去甲基化可能是重编程必需的限速环节。
在哺乳动物中,负责H3K27me3的去甲基化酶主要有UTX(即KDM6A)和JMJD3(即KDM6B),除了非常相似的去甲基化酶活性结构域,两者在结构和功能都存在显著差异。以往研究报道,UTX是重编程中众多多能性相关基因激活所必需的,而JMJD3则通过2种途径抑制重编程,即激活细胞衰老以及降解多能性相关因子PHF20。这2项研究都是在没有维生素C(Vc)的条件下开展的,作者于是提出问题:在Vc条件下,JMJD3和UTX对重编程发挥怎样的作用?
2、材料与方法
将小鼠饲养在病原体的环境中,12小时光照/黑暗循环,温度保持22-24°C,相对湿度40–70%,吸入二氧化碳进行安乐死,提取样本对体细胞重编程,进行RNA-seq、ATAC-seq和ChIP-seq等测序分析。
3、实验结果
JMJD3对体细胞重编程的双重作用
本研究中,作者通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)和RNA-seq测定分析并多方验证,证实了组蛋白H3K27me3去甲基化酶JMJD3在小鼠重编程中起着2方面相反的作用。一方面,在传代后期出现衰老特征的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,与以往报道一致,JMJD3通过激活Ink4a/Arf抑制重编程,而且这一效应与重编程无关;另一方面,在传代早期年轻的MEF中,JMJD3提高重编程效率并且Vc能大大加强这一作用。
图1:JMJD3和KLF4在重编程中的工作模型
② ChIP-seq证实KLF4和JMJD3的协同作用
作者通过ChIP-seq等组学测序分析,表明在机制上,JMJD3被KLF4特异性地招募至上皮和多能性基因位点,并辅助KLF4激活这些基因。
进一步,作者在多种其他KLF4介导的细胞命运转变中验证了JMJD3的这一作用模式。
图2:重编程过程中JMJD3与KLF4协同作用
易基因小结
作者通过对小鼠体细胞重编程过程中进行转录组和ChIP-seq等测序分析,揭示了H3K27me3去甲基化酶JMJD3与KLF4在体细胞重编程中协同调控转录新机制。首先,JMJD3对重编程有2方面相反的作用;在机制上,JMJD3被KLF4特异性地招募至上皮和多能性基因位点,并辅助KLF4激活这些基因。进一步,作者还在多种其他KLF4介导的细胞命运转变中验证了JMJD3的这一作用模式。因此,本研究对深入理解KLF4和JMJD3在相关发育、干细胞分化、生理和疾病条件下的复杂作用具有提示意义。
参考资料:
- doi.org/10.1038/s41467-020-18900-z
- 生物岛实验室官网:https://www.grmh-gdl.cn/index.php/index/show/index?id=1032
原文解读:
项目文章|ChIP-seq揭示H3K27me3去甲基化酶在体细胞重编程调控转录机制
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNTY3NDIxMw==&mid=2650649395&idx=1&sn=96362dcd23c7e70bc14bd4bfa66fb00d&chksm=831016b9b4679fafb6f6041b6d567efdf3ad44475576a216018999e8b1722076043118c229a5&token=1495645344&lang=zh_CN#rd
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